Wielolekowość w farmakoterapii cukrzycy

uzupełniają ani nie potęgują ich efektu terapeutycznego, natomiast znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia polekowych działań niepożądanych.

Oprócz niezaprzeczalnych korzyści, jakie płyną z racjonalnego kojarzenia leków, a które związane są najczęściej z synergizmem terapeutycznym, nie możemy zapominać także o potencjalnych niebezpieczeństwach wynikających z niekorzystnych interakcji, jakie mogą zachodzić pomiędzy równocześnie stosowanymi lekami.

Specyfika polskiej farmakoterapii jest tutaj szczególna, gdyż, jak wskazują liczne obserwacje, polski pacjent lubi się leczyć, stosując nie tylko leki zaordynowane przez lekarza, ale także te dostępne bez recepty, które w powszechnej opinii uznawane są za bezpieczne. W cukrzycy niejednokrotnie pacjenci przyjmują oprócz leków suplementy diety, które również mogą wchodzić w niekorzystne interakcje z lekami. Co gorsze – efekt tych interakcji nie jest do końca znany.

Specjalną grupą pacjentów narażonych w sposób szczególny na wystąpienie polekowych działań niepożądanych są pacjenci w podeszłym wieku, którzy w związku z wielochorobowością przyjmują niejednokrotnie liczne leki. Co więcej, lekarze przepisujący im te leki często nie są świadomi takiej specyficznie rozumianej terapii skojarzonej.

Niewłaściwe kojarzenie leków

Jak wynika z monitorowania niepożądanych działań leków, powikłania farmakoterapii zdarzają się najczęściej w przypadkach, kiedy dochodzi do wystąpienia działania, którego efekt potęgowany jest przez niekorzystne interakcje, i to nierzadko w grupach pacjentów, u których przed zastosowaniem farmakoterapii istniały przeciwwskazania lub ograniczenia do jej podawania.

Niepokojącym zjawiskiem jest także bagatelizowanie niebezpieczeństw, jakie mogą wynikać z niewłaściwego kojarzenia leków. Jego efektem może być choroba polekowa o groźniejszych dla pacjenta skutkach niż schorzenie, z powodu którego została zastosowana farmakoterapia. Co więcej, niepożądane skutki farmakoterapii mogą również wikłać przebieg cukrzycy. W sytuacji gdy u pacjenta, który przyjmuje politerapię, nie możemy uzyskać wyrównania cukrzycy, warto przeanalizować, czy przyczyną kłopotów nie jest przypadkiem polifarmakoterapia.

Istotnymi z punktu widzenia praktycznego czynnikami, które zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w farmakoterapii w następstwie niewłaściwej politerapii, są:

• brak wiedzy fachowych pracowników ochrony zdrowia na temat interakcji leków,
• leczenie pacjenta przez kilku lekarzy, którzy wzajemnie nie konsultują prowadzonej farmakoterapii,
• zjawisko samoleczenia, najczęściej na podstawie reklam kierowanych do pacjentów, które przemawiają jedynie językiem korzyści, bez informowania o potencjalnych zagrożeniach,
• brak nawyku czytania przez pacjentów ulotek dolekowych, które zawierają informacje na temat potencjalnych interakcji o znaczeniu klinicznym,
• brak koordynacji farmakoterapii w ramach opieki lekarza rodzinnego nad pacjentem lub w ramach sprawowanej opieki farmaceutycznej.
  
  

Zjawisko niekorzystnych interakcji ma szczególne znaczenie w diabetologii, kardiologii oraz medycynie rodzinnej, głównie ze względu na stosowanie leków, które mogą wchodzić pomiędzy sobą w niekorzystne interakcje o różnym obrazie klinicznym.

Mechanizmy interakcji leków dzielimy na:

• farmakokinetyczne,
• farmakodynamiczne,
• związane z sumowaniem działań niepożądanych.
  
  

Ze względu na konieczność zapewnienia pacjentowi racjonalnej farmakoterapii, przed rozpoczęciem stosowania każdego leku należy uwzględnić czynniki, które mogą wpływać na częstość występowania działań niepożądanych. Przedstawiono je w tabeli 1.

Tabela 1. Co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Jednymi z najczęstszych interakcji, jakie występują w farmakoterapii, są interakcje wynikające z metabolizmu leków krążeniowych. Dokonują się one przy udziale izoenzymów cytochromu P450 oraz z farmakodynamicznego mechanizmu ich działania. Ten ostatni, wykazując efekt plejotropowy, nierzadko angażuje mechanizmy, które mogą być zaburzane przez równoczesne podawanie innych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Klasycznym przykładem takiej interakcji jest nasilenie działania pochodnych sulfonylomocznika oraz metforminy u pacjentów przyjmujących leki z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI), sartanów oraz diuretyków pętlowych.

Leki modyfikujące układ RAA w połączeniu z diuretykami pętlowymi mogą zmniejszać wydalanie nerkowe pochodnych sulfonylomocznika oraz metforminy i w tym mechanizmie nasilać ich działanie. Sytuacja jeszcze bardziej skomplikuje się, jeżeli równocześnie będą jeszcze stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), które hamują w nerkach syntezę prostaglandyn.

Znaczna populacja pacjentów z cukrzycą z powodu współistnienia zaburzeń lipidowych oprócz leków przeciwcukrzycowych przyjmuje statyny. Z punktu widzenia praktycznego istotne są także interakcje, szczególnie farmakokinetyczne, statyn, a szczególnie symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.

Statyny te metabolizowane są aktywnie przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a leki, które są inhibitorami tego izoenzymu, mogą podnosić poziom statyn w surowicy krwi i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, a nawet rabdomiolizy.

W farmakoterapii mamy nierzadko do czynienia ze zjawiskiem polipragmazji, związanym z równoczesnym stosowaniem kilku leków, które nie uzupełniają efektu terapeutycznego, natomiast ich łączne stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Przykłady polipragmazji przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Przykłady polipragmazji.

Korzyści kontra ryzyko

Ważne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii jest unikanie kojarzenia leków o podobnym profilu działań niepożądanych.

Jak widać z przedstawionych informacji, politerapia zwiększa ryzyko wystąpienia niekorzystnych interakcji pomiędzy równocześnie stosowanymi lekami. Polifarmakoterapia w każdym przypadku musi być dobierana indywidualnie, tak aby korzyści z niej płynące przekraczały ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych związanych z interakcjami leków.

W przypadku pacjentów z cukrzycą warto przyjrzeć się szczegółowo poszczególnym lekom stosowanym w farmakologicznym leczeniu cukrzycy.

Należy pamiętać, że leki przeciwcukrzycowe są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, jednak kliniczne znaczenie interakcji związanych z tym faktem musi być rozpatrywane indywidualnie. W tabeli 3 zebrano informacje dotyczące metabolizmu leków przeciwcukrzycowych.

Tabela 3. Metabolizm wątrobowy leków przeciwcukrzycowych.

INTERAKCJE POCHODNYCH SULFONYLOMOCZNIKA (GLIKLAZYD, GLIPYZYD, GLIMEPIRYD)

Do najbardziej istotnych w praktyce interakcji pochodnych sufonylomocznika należą interakcje z lekami nasilającymi efekt hipoglikemizujący. U pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika przeciwwskazane jest równoległe stosowanie mikonazolu w postaci preparatów działających miejscowo na błony śluzowe jamy ustnej. Spośród NLPZ nie zaleca się równoległego stosowania fenylobutazonu.

Skojarzone leczenie z innymi lekami, które mogą nasilać efekt hipoglikemiuzujący, powinno odbywać się pod kontrolą. Dotyczy to w szczególności:

• równoczesnego stosowania innych leków przeciwcukrzycowych (insulina, akarboza, biguanidy),
• leków β-adrenolitycznych, flukonazolu, inhibitorów ACE, antagonistów receptorów H₂, inhibitorów MAO, sulfonamidów i NLPZ.
  
  

Należy unikać spożywania alkoholu podczas przyjmowania pochodnych sulfonylomocznika.

Efekt pochodnych sulfonylomocznika może być osłabiany poprzez jednoczasowe przyjmowanie leków, które mogą indukować hiperglikemię, a w szczególności: danazol, pochodne fenotiazyny, glikokortykosteroidy, furosemid, torasemid, doustne środki antykoncepcyjne, diazoksyd, glukagon, hormon wzrostu, izoniazyd, pochodne kwasu nikotynowego, hormony tarczycy, analgetyki opioidowe, w szczególności morfina oraz sympatykomimetyki. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy regularnie kontrolować glikemię i w razie potrzeby modyfikować dawkowanie pochodnych sulfonylomocznika.

Inne ważne informacje:

• Barbiturany przedłużają działanie leku.
• Leki indukujące enzymy wątrobowe (np. ryfabutyna, ryfampicyna) nasilają metabolizm pochodnych sulfonylomocznika i osłabiają ich działanie.
• Leki o działaniu zmniejszającym glikemię (np. insulina, glikokortykosteroidy anaboliczne, bromokryptyna, pirydoksyna, tetracykliny, teofilina) nasilają działanie sulfonylomoczników.
• Pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryny, acenokumarolu). Mogą także nasilać efekt działania leków przeciwpłytkowych.
• Worykonazol może zwiększać stężenie pochodnych sulfonylomocznika w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi podczas równoległego stosowania tych leków.
• Diuretyki tiazydowe i inne leki moczopędne, glikokortykosteroidy, pochodne fenotiazyny, hormony tarczycy, estrogeny, progestageny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, leki sympatykomimetyczne, antagoniści wapnia i izoniazyd wykazują tendencję do powodowania hiperglikemii; po zaprzestaniu ich podawania należy obserwować chorego ze względu na możliwość wystąpienia hipoglikemii.
• Podczas leczenia nie należy spożywać napojów alkoholowych z uwagi na potencjalną możliwość nasilenia działania hipoglikemizującego.
• Leki β-adrenolityczne mogą maskować hipoglikemię powodowaną przez sulfonylomoczniki.

INTERAKCJE METFORMINY

Leki kationowe, takie jak amiloryd, digoksyna, morfina, ranitydyna, trimetoprim, wankomycyna mogą współzawodniczyć z metforminą o ten sam system transportu w kanalikach nerkowych, upośledzając wzajemnie swoje wydalanie, co może zmieniać końcowy efekt ich działania farmakologicznego.

Cymetydyna zwiększa stężenie metforminy we krwi. Diuretyki, glikokortykosteroidy stosowane zarówno ogólnie, jak i miejscowo, także hormony tarczycy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, sympatykomimetyki, antagoniści wapnia i izoniazyd mogą wykazywać działanie przeciwstawne do metforminy.

Poprzez wywołanie hiperglikemii mogą zmieniać reakcję pacjenta na lek. Nifedypina, nitrendypina, amlodypina, lerkanidypina zwiększają wchłanianie metforminy z przewodu pokarmowego. Jednoczasowe stosowanie z pochodnymi sulfonylomocznika nasila działanie hipoglikemizujące.

Inhibitory ACE oraz antagoniści receptora AT1 mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi; w razie konieczności należy dostosować dawkę metforminy w przypadku równoległego leczenia tymi preparatami i po ich odstawieniu. Podczas leczenia metforminą należy unikać spożywania alkoholu z uwagi na wzrost ryzyka wystąpienia kwasicy mleczajowej.

INTERAKCJE AKARBOZY

Spożywanie sacharozy i produktów zawierających sacharozę w trakcie stosowania akarbozy może powodować objawy dyskomfortu ze strony przewodu pokarmowego, a nawet biegunki, będące rezultatem zwiększonej fermentacji węglowodanów w jelicie grubym. Leki podwyższające pH soku żołądkowego, a także antacida oraz enzymy trawienne, mogą osłabiać działanie akarbozy. Neomycyna podawana p.o. może nasilać działanie hipoglikemizujące leku oraz objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.

Akarboza wpływa na biodostępność digoksyny; stad też konieczne jest kliniczne monitorowanie prowadzonego leczenia. W przypadku leczenia skojarzonego z insuliną, metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika należy wzajemnie dostosować dawki stosowanych leków.

INTERAKCJE TIAZOLIDyNODIONÓW

Interakcje pioglitazonu

Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania z ryfampicyną z uwagi na przyspieszenie metabolizmu leku i zmniejszenie jego działania hipoglikemizującego.

INTERAKCJE ANALOGÓW GLP-1

Eksenatyd

Ponieważ eksenatyd hamuje opróżnianie się żołądka, należy zachować ostrożność podczas stosowania leków, które ulegają szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu w żołądku. W przypadku leków, które należy przyjmować z posiłkiem, trzeba poinformować chorych, aby przyjmowali lek podczas posiłku, przed którym nie wstrzyknięto eksenatydu.

W przypadku leków, których działanie zależy od stężeń w kompartmentach centralnym i obwodowym (np. leki przeciwbakteryjne), należy zalecić przyjmowanie ich co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu.

Preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, należy przyjmować co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu lub cztery godziny po jego podaniu.

W przypadku paracetamolu podawanego godzinę przed eksenatydem, nie ma konieczności modyfikacji dawki. Po podaniu warfaryny zaobserwowano zwiększenie INR, dlatego należy kontrolować INR na początku leczenia i po zmianie dawki eksenatydu także u chorych leczonych acenokumarolem. Doustne środki antykoncepcyjne należy podawać godzinę przed wstrzyknięciem eksenatydu lub 30 min po nim.

Liraglutyd

U pacjentów otrzymujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii, które można zmniejszyć, ograniczając dawkę pochodnej sulfonylomocznika. Liraglutyd nie wchodzi w interakcje farmakokinetyczne na poziomie cytochromu P450. Powoduje niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka, co może mieć wpływ na wchłanianie równocześnie podawanych leków. Należy monitorować stan pacjentów podczas stosowania politerapii.

U pacjentów przyjmujących równocześnie liraglutyd oraz antywitaminy K należy częściej monitorować INR.

INHIBITORY DIPEPTYDYLOPEPTYDAZY 4

Wildagliptyna

Wildagliptyna nie jest substratem cytochromu P450, nie hamuje ani nie indukuje enzymów cytochromu P450, stąd też nie wchodzi w interakcje na tym poziomie z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Leki stosowane w leczeniu chorób gruczołu tarczowego, sympatykomimetyki, diuretyki tiazydowe oraz glikokortykosteroidy mogą osłabiać działanie hipoglikemizujące wildagliptyny.

Saksagliptyna

Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych na poziomie cytochromu P450 jest znikome. Należy ostrożnie stosować saksagliptynę z lekami, które są induktorami CYP3A4/5 (ryfampicyna, deksametazon) z uwagi na możliwość osłabienia działania hipoglikemizującego leku.

Sitagliptyna

Ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych na poziomie cytochromu P450 jest znikome. Metformina nie zmienia farmakokinetyki sitagliptyny. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek silne inhibitory CYP3A4 – itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna – mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny i w tej grupie pacjentów należy prowadzić bardziej intensywą kontrolę glikemii. Lek jest słabym inhibitorem glikoproteiny P, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących równocześnie leki będące substratami dla P- glikoproteiny.

Linagliptyna

Badania kliniczne wskazują na małe ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania linagliptyny z innymi lekami. Równoległe stosowanie metforminy, pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę linagliptyny. Jednoczasowe stosowanie rytonawiru i klarytromycyny (silne inhibitory glikoproteiny P i CYP3A4) mogą nasilać działanie linagliptyny. Z kolei ryfampicyna zmniejsza stężenie linagliptyny i zmniejsza jej skuteczność terapeutyczną.

INTERAKCJE INHIBITORÓW SGLT 2

Dapagliflozyna

Dapagliflozyna może zwiększać działanie moczopędne diuretyków tiazydowych, tiazydopodobnych oraz diuretyków pętlowych, zwiększając równocześnie ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami hipoglikemizującymi, może być konieczne zmniejszenie ich dawki.

Kanagliflozyna

Podobnie jak dapagliflozyna, może zwiększać działanie diuretyków i tym samym zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami hipoglikemizującymi może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego, ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) zmniejszają ekspozycję na kanagliflozynę i zmniejszają jej działanie.

Wskazane jest monitorowanie glikemii. Należy odpowiednio monitorować pacjentów otrzymujących kanagliflozynę z digoksyną. Z uwagi na wpływ na aktywność P-glikoproteiny należy obserwować pacjentów podczas jednoczesnego stosowania kanagliflozyny z dabigatranem, gdyż stężenie dabigatranu może się zwiększać w obecności kanagliflozyny, a to z kolei może zwiększać ryzyko krwawień. Podczas jednoczesnego stosowania z simwastatyną dochodzi do zwiększenia ekspozycji na tę statynę, w pojedynczych przypadkach opisywano występowanie mialgii.

Jak widać z zebranych informacji, interakcje leków u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy muszą być brane pod uwagę w przypadku stosowania politerapii. Mogą one w istotny sposób wpływać zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo leczenia pacjentów.