Wpływ farmakoterapii cukrzycy na ryzyko nowotworowe

Analiza bazy danych z Tayside w Szkocji wykazała, że w grupie pacjentów, u których w leczeniu cukrzycy zastosowano metforminę, nowotwory zdiagnozowano u 7,3 proc. badanych, natomiast u pacjentów leczonych innymi lekami przeciwcukrzycowymi – u 11,6 proc. ³

Metaanaliza badań randomizowanych, kohortowych i typu case-control obejmująca 23 publikacje również wykazała, że metformina zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów. Uwzględnione w tej analizie dwa badania randomizowane (ADOPT i RECORD) nie wykazały takich różnic. W dyskusji autorzy podkreślają, że słabym punktem tej analizy jest duża heterogenność badań. ⁴ Ocena 18 badań obserwacyjnych i 7 randomizowanych dotyczących występowania nowotworów u pacjentów leczonych metforminą również wskazuje na dużą heterogenność badań i brak istotnych statystycznie różnic w badaniach randomizowanych. Wpływ leczenia metforminą na ryzyko wystąpienia nowotworów zależy też od jego rodzaju.

Metformina w znacznym stopniu zmniejsza ryzyko wystąpienia raka wątroby, w mniejszym stopniu raka jelita grubego, trzustki, żołądka i przełyku, natomiast nie wpływa na ryzyko wystąpienia raka sutka, prostaty, nerki, macicy, jajnika, płuc i pęcherza moczowego. ⁵

Duże badanie kohortowe, którego celem była ocena czasu pojawienia się nowotworu w grupach pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie cukrzycy metforminą lub innym lekiem hipoglikemizującym, nie wykazało zmniejszenia ryzyka wystąpienia nowotworu u osób leczonych metforminą. Obserwacją objęto aż 95 820 osób. ⁶ Analizowano również wpływ leczenia metforminą na okres przeżycia pacjentów z chorobą nowotworową. Badania te, w zdecydowanej większości obserwacyjne, wskazują, że metformina wpływa na wydłużenie życia. ⁶ Obecnie prowadzone są liczne badania randomizowane z zastosowaniem metforminy łącznie z innymi rodzajami terapii onkologicznej. Oczekuje się, że odpowiedzą one na pytanie, czy metformina jest również lekiem onkologicznym. ⁷ Ocenie wpływu metforminy na występowanie nowotworów i na przeżycie chorych z nowotworami opartej głównie na kohortowych badaniach obserwacyjnych zarzuca się występowanie wielu czynników zmniejszających obiektywizm takich badań. ⁸

Jakie są mechanizmy działania przeciwnowotworowego metforminy? Lek ten poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, a tym samym powoduje obniżenie stężenia insuliny, dzięki czemu zmniejsza się działanie mitogenne tego hormonu. Metformina zmienia również metabolizm komórek nowotworowych. Jej działanie metaboliczne polega na aktywowaniu kinazy AMP. Ten mechanizm prowadzi do hamowania szlaku mTOR (mamalian target of rapamycin). Kinaza mTOR reguluje wzrost i proliferację komórek oraz procesy translacji i transkrypcji. W efekcie dochodzi do zmniejszenia translacji mRNA i hamowania wzrostu komórek. Wykazano również, że metformina może hamować mTOR nie tylko przez aktywacje AMPK. Hamuje funkcje mitochondriów i zmniejsza zużycie tlenu przez komórki.

Z innych działań przeciwnowotworowych metforminy należy wymienić ingerencję w cykl komórkowy poprzez zmniejszenie ekspresji cykliny D, zmniejszenie angiogenezy w guzach oraz nasilenie apoptozy komórek nowotworowych. Wykazano również działania immunomodulacyjne metforminy polegające na zmniejszeniu wyczerpania komórek CD8+ i zwiększenie liczby limfocytów T zwalczających komórki nowotworowe. Mechanizmy działania przeciwnowotworowego metforminy wykazano w badaniach in vitro z użyciem hodowli komórek różnych nowotworów oraz w badaniach in vivo na zwierzętach.

Badania te wykazały niejednolite mechanizmy działania w komórkach nowotworowych. ⁹ Wielorakie efekty działania metforminy w różnych nowotworach mogą być zależne od różnej ekspresji transporterów (OCT)1-3 i (MATE) 1-2. Transportery te warunkują wewnątrzkomórkowe stężenie leku i tym samym jego działanie. ¹⁰ Aktualny stan wiedzy wskazuje na korzystny wpływ metforminy zarówno w prewencji, jak i przebiegu chorób nowotworowych. Zastrzeżenia dotyczące obiektywizmu badań obserwacyjnych nie pozwalają na wykluczenie takich działań. Oczekiwane są wyniki dobrze zaplanowanych badań randomizowanych.

Tiazolidynendiony

Druga grupa leków poprawiających wrażliwość tkanek na insulinę to aktywatory PPAR-γ, tiazolidynendiony. Działanie tej grupy leków prowadzące między innymi do zmniejszenia endo- i egzogennej insulinemii powinno wpływać na zmniejszenie występowania nowotworów u osób leczonych tymi lekami. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem tiazolidynendionów rzeczywiście wykazała istotnie rzadsze występowanie nowotworów u osób leczonych tymi lekami. Dalsze analizy tego materiału wykazały, że ta znamienna redukcja dotyczy tylko pacjentów leczonych rosiglitazonem, a nie pioglitazonem.

Ocena występowania różnych nowotworów wykazała, że w grupie osób leczonych pioglitazonem istotnie częściej występuje rak pęcherza moczowego, a z kolei istotnie zmniejsza się ryzyko wystąpienia raka sutka. Natomiast w grupie osób leczonych rosiglitazonem wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka jelita. ¹¹ Badania obserwacyjnie nie dają jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy leczenie pioglitazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania raka pęcherza moczowego. Analiza oparta na danych z Kaiser Permanente Nothern California Diabetes Registry nie wykazała związku leczenia pioglitazonem z występowaniem tego nowotworu. ¹²

Podobne wyniki uzyskano, analizując retrospektywnie dane z rejestru Finlandii, Holandii, Szwecji i Wielkiej Brytanii. Dotyczyły one ponad 50 tysięcy pacjentów leczonych pioglitazonem. ¹³ Natomiast duże badanie kohortowe przeprowadzone w Kanadzie wykazało wzrost ryzyka występowania raka pęcherza moczowego w grupie pacjentów leczonych pioglitazonem i nie stwierdzono takiego ryzyka w grupie osób leczonych rosiglitazonem. ¹⁴ Metaanaliza badań oceniających związek leczenia pioglitazonem z rakiem pęcherza moczowego wykazała, że ryzyko to wzrasta w znamienny sposób przy skumulowanej dawce leku powyżej 28000 mg. ¹⁵

Sulfonylomocznik ma znaczenie

Pochodne sulfonylomocznika to najdłużej stosowana grupa doustnych leków przeciwcukrzycowych. Analiza badań randomizowanych wykazała tendencję do częstszego występowania nowotworów w grupie pacjentów leczonych tymi lekami, ale bez znamienności statystycznej.

Podobne wnioski wyciągnięto z badań typu case-control. Jedynie badania kohortowe wskazują, że leczenie pochodnymi sulfonylomocznika wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów. ^{4, 16} Retrospektywne badania oparte na bazie danych z Niemiec nie wykazało w grupie osób, u których w monoterapii stosowano pochodne sulfonylomocznika, wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworów. Średni czas obserwacji w tej analizie wynosił 4,8 roku. ¹⁷

Metaanaliza 265 badań dotyczących związku leków przeciwcukrzycowych z występowaniem nowotworów zawiera również wyniki 72 badań dotyczących pochodnych sulfonylomocznika. Wykazują one wzrost ryzyka występowania nowotworów związany z tą grupą leków. Nie wykazano natomiast zwiększenia ryzyka zgonu chorych z nowotworami leczonych pochodnymi sulfonylomocznika. ¹⁸

Inne analizy pokazują różnice pomiędzy wpływem różnych pochodnych sulfonylomocznika na występowanie nowotworów. Zwiększone ryzyko nowotworów jest związane przede wszystkim ze stosowaniem glibenclamidu. ¹⁹ Potwierdza to inna analiza typu case-control. Należy podkreślić, że u pacjentów leczonych ponad 3 lata gliklazydem zmniejsza się ryzyko wystąpienia nowotworów. Jest to bardzo ważna obserwacja, która pokazuje różnice wpływu poszczególnych leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika na ryzyko rozwoju nowotworów. ²⁰

Glinidy

Drugą grupą leków stymulujących sekrecję insulin są glinidy. Leki z tej grupy nie są powszechnie stosowane w praktyce lekarskiej. Niewiele jest też badań oceniających ich wpływ na ryzyko wystąpienia nowotworów. W 8 badaniach: 2 randomizowanych, 3 kohortowych i 3 typu case-control nie wykazano związku tej grupy leków z częstszym występowaniem chorób nowotworowych. ^{18, 21}

Akarboza

Kolejną grupę doustnych leków hipoglikemizujących stanowią inhibitory α-glukozydazy. Przedstawicielem tej grupy jest akarboza. Lek ten hamuje trawienie wielocukrów i obniża w ten sposób poposiłkowe stężenie glukozy. Działa stosunkowo słabo i nie jest powszechnie stosowany w leczeniu cukrzycy w Polsce. Niewiele jest również doniesień na temat jego związku z występowaniem nowotworów. W badaniu Barcelona nie wykazano związku tej grupy leków z ryzykiem wystąpienia nowotworów. ²¹

Badania przeprowadzone na Tajwanie, gdzie leki tej grupy są popularne, wskazują na wzrost ryzyka występowania raka nerki. ²² Ta sama grupa badaczy wykazała w dużych badaniach populacyjnych zmniejszenie częstości występowania raka płuc i żołądka u osób leczonych inhibitorami α-glukozydaz. ^{23, 24}

Inkretyny do dalszej obserwacji

W ostatnich latach pojawiły się nowe grupy leków przeciwcukrzycowych, które coraz częściej stosujemy u naszych pacjentów. Należą do nich leki inkretynowe. Do tej grupy leków zaliczamy analogi GLP-1 oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Zwiększona stymulacja receptorów GLP-1 może prowadzić do częstszych zapaleń trzustki i ewentualnie poprzez przewlekłe zapalenie trzustki do rozwoju raka tego narządu. Na modelu zwierzęcym wykazano również rozrost komórek C tarczycy i rozwój raka rdzeniastego tarczycy u zwierząt otrzymujących GLP-1.

Analiza zdarzeń niepożądanych z bazy danych FDA z lat 2004-2009 wykazała znamiennie częstsze występowanie zapalenia trzustki u osób leczonych exenatydem i sitagliptyną w porównaniu z innymi grupami leków. W grupach otrzymujących leki inkretynowe częściej odnotowywano również występowanie raka trzustki, a u pacjentów otrzymujących exenatyd również częściej występował rak tarczycy. Nie stwierdzono różnic w występowaniu innych nowotworów. Autorzy tego doniesienia podkreślają słabe strony analizy i wyciągają bardzo ostrożne wnioski. ²⁵ Retrospektywne badanie kohortowe obejmujące dane 182 428 pacjentów leczonych z powodu cukrzycy doustnymi lekami, z których 28 370 osób otrzymywało leki inkretynowe, nie potwierdziło wzrostu ryzyka występowania raka trzustki w tej grupie. Natomiast porównanie częstości występowania tego nowotworu u pacjentów z cukrzycą i w porównywalnej grupie bez cukrzycy wykazało czterokrotny wzrost ryzyka u osób z cukrzycą. ²⁶

Duże badanie kohortowe obejmujące 972 384 pacjentów z Kanady, USA i Wielkiej Brytanii nie wykazało częstszego występowania raka trzustki u pacjentów leczonych lekami inkretynowymi w porównaniu z chorymi leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika. ²⁷ Metaanaliza randomizowanych badań, w których porównywano leki inkretynowe z placebo lub z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi, nie wykazała zwiększonego ryzyka występowania raka trzustki u pacjentów leczonych lekami inkretynowymi. Co więcej, w badaniach trwających dłużej, powyżej 104 tygodni, ryzyko to było niższe w grupach chorych otrzymujących inkretyny. Metaanaliza obejmowała badania leków inkretynowych stosowanych zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, najczęściej z metforminą. ²⁸

Podobne tendencje zaobserwowano w badaniu kohortowym Azoulay i wsp. ²⁷ Przytoczone analizy nie pozwalają na jednoznaczne stwierdzenie, że leczenie lekami inkretynowymi zwiększa ryzyko wystąpienia raka trzustki. Stosunkowo krótkie doświadczenia kliniczne z tą grupą leków wskazują na konieczność dalszej obserwacji i ostrożność w stosowaniu tych leków zwłaszcza u pacjentów z chorobami trzustki.

Nowa grupa leków bez zarzutu?

Najmłodsza grupa leków przeciwcukrzycowych to inhibitory transporterów sodowo-glukozowych SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2), odpowiedzialnych za wchłanianie zwrotne glukozy w kanalikach nerkowych. Leki tej grupy nie wpływają na sekrecję insuliny ani na wrażliwość tkanek na ten hormon. Powodują natomiast zwiększone wydalanie glukozy przez nerki. Leki te skutecznie obniżają glikemię i dodatkowo wpływają na obniżenie ciśnienia tętniczego i redukcję masy ciała. Badanie z przedstawicielem tej grupy empagliflozyną wykazało działanie kardioprotekcyjne (EMPA-REG).

Wszystkie te cechy nowej grupy leków zachęcają do ich stosowania. Badania doświadczalne z hodowlą komórek oraz badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu tej grupy leków na rozwój nowotworów. W trakcie badań klinicznych II i III fazy z dapagliflozyną stwierdzono częstsze występowanie przypadków raka pęcherza moczowego i raka sutka w grupie pacjentów leczonych tym lekiem niż w grupie kontrolnej. Analiza danych pacjentów nie pozwala na wykazanie jednoznacznego związku występowania nowotworów z przyjmowaniem dapagliflozyny. Wydaje się raczej, że choroba nowotworowa w tych przypadkach rozwinęła się wcześniej, a ujawniła się w trakcie leczenia tym lekiem. W przypadku badań z zastosowaniem kanagliflozyny nie wykazano częstszego występowania wyżej wymienionych nowotworów. Nie obserwowano ani jednego przypadku wystąpienia guza chromochłonnego wśród badanych. Możliwość wystąpienia tego nowotworu sugerowały badania na zwierzętach. ²⁹

Z drugiej strony pojawiły się interesujące wyniki badań doświadczalnych dotyczących transportu glukozy do guzów nowotworowych. Odbywa się on m.in. z udziałem transporterów glukozowo-sodowych SGLT-2, których ekspresję wykazano w gruczolakorakach trzustki i prostaty. Inhibitory tych transporterów utrudniają przechodzenie glukozy do komórek guza i w ten sposób mogą wpływać na zahamowanie ich rozwoju. Nie można więc wykluczyć działania przeciwnowotworowego nowej grupy leków. ³⁰ Wiążące wnioski będzie można wyciągnąć na podstawie długoterminowych obserwacji i badań klinicznych.

Insulina insulinie nierówna

Insulina jest najstarszym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy. Wiadomo, że ten hormon, zwłaszcza w dużych stężeniach, wywiera efekt mitogenny. Wiele guzów nowotworowych wykazuje ekspresję receptorów insulinowych. Tak więc hiperinsulinemia sprzyja zarówno powstawaniu nowotworów, jak i może wpływać na przebieg choroby nowotworowej. ^{31, 32}

W 2009 roku w czasopiśmie „Diabetologia” ukazał się artykuł Hemkensa i wsp., przedstawiający wyniki badania kohortowego obejmującego 127 031 pacjentów. Oceniano w nim związek leczenia różnymi rodzajami insulin: ludzkimi i analogami insulin krótko- i długodziałającej z występowaniem raka. Wykazano pozytywną zależność między dawkami wszystkich typów insulin a występowaniem raka. Porównanie insulin analogowych z ludzkimi wykazało zwiększone ryzyko występowania raka w przypadku stosowania analogu insuliny długodziałającej – glarginy. ³³ W tym samym numerze ukazały się jeszcze trzy publikacje dotyczące tego problemu. W 4-letnim badaniu obserwacyjnym opartym na szkockiej bazie danych, obejmującej 36 254 pacjentów z cukrzycą oceniano związek leczenia różnymi preparatami insulin z występowaniem nowotworów i nie wykazano wzrostu występowania zarówno wszystkich nowotworów, jak i raka sutka u pacjentów leczonych glarginą. ³⁴

Kolejne badanie obserwacyjne oparte na szwedzkich bazach danych objęło 114 841 pacjentów. Analiza wykazała wzrost ryzyka występowania raka sutka u kobiet leczonych tylko glarginą w porównaniu z pacjentkami leczonymi innymi rodzajami insulin. Nie wykazano różnic w występowaniu tego nowotworu w grupach pacjentek leczonych glarginą w połączeniu z inną insuliną i leczonych innymi niż glargina insulinami. Nie wykazano też różnicy w występowaniu innych nowotworów między grupami pacjentów leczonych tylko glarginą w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi niż glargina insulinami. Obserwacja dotycząca raka sutka może wynikać z przypadkowych wahań występowania tego nowotworu i nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. ³⁵

Trzecia z tej serii publikacja przedstawia dane brytyjskie 62 809 chorych z cukrzycą. Oceniano występowanie nowotworów zależnie od sposobu leczenia. Nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów u chorych leczonych analogami insuliny w porównaniu z chorymi leczonymi insulinami ludzkimi. ³⁶

Duże, trwające 6,5 roku randomizowane badanie ORIGN (the outcome reduction with an initial glargine intervention), obejmujące 12 537 pacjentów, nie wykazało wzrostu ryzyka występowania nowotworów u pacjentów leczonych glarginą w porównaniu z innymi metodami leczenia. ³⁷ Należy zaznaczyć, że celem tego badania była ocena występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, a nie nowotworów. Stosowane w tym badaniu dawki glarginy były stosunkowo niskie. Inne badanie randomizowane, obejmujące ponad tysiąc pacjentów, porównujące efekty leczenia insuliną NPH (neutral protamine Hagedorn) i glarginą nie wykazało różnic w częstości występowania nowotworów w obu grupach. ³⁸ Metaanaliza badań obserwacyjnych, w których uwzględniono dane 1 332 120 pacjentów, nie pozwoliła na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Porównano leczenie insuliną z innymi lekami oraz leczenie glarginą z innymi rodzajami insulin. Wykazano związek leczenia insuliną i insuliną glarginą z występowaniem raka trzustki. Leczenie glarginą wiązało się również ze zmniejszeniem ryzyka raka jelita grubego i ze wzrostem ryzyka raka prostaty. ³⁹ Analizując dane z piśmiennictwa, można powiedzieć, że większość z nich przemawia za tym, że glargina jest lekiem bezpiecznym.

Podsumowanie

Cukrzyca wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania chorób nowotworowych. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy mogą modyfikować to ryzyko. Duża metaanaliza 265 badań dotyczących związku wielu grup leków stosowanych w leczeniu cukrzycy z występowaniem nowotworów zawarła dane 7,6 mln pacjentów objętych badaniami obserwacyjnymi i 137 540 osób objętych badaniami randomizowanymi. Wyniki tych analiz wykazały, że leczenie metforminą zmniejsza ryzyko występowania nowotworów o 14 proc. i aż o 30 proc. ryzyko zgonu z powodu nowotworów. Tiazolidendiony również zmniejszają to ryzyko o 7 proc., nie wpływają zaś na ryzyko zgonu z powodu nowotworów. Leczenie insuliną zwiększa ryzyko zachorowania na nowotwory o 21 proc., pochodnymi sulfonylomocznika o 20 proc., leczenie inhibitorem α-glukozydaz zaś o 10 proc. Te trzy grupy leków nie wpływają natomiast na częstość występowania zgonów z powodu nowotworów. Pozostałe grupy leków nie wykazały wpływu na ryzyko wystąpienia nowotworów. ¹⁸ Większość pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymuje kilka leków z różnych grup. Może to wpływać na ryzyko występowania nowotworów. Brytyjskie badanie kohortowe wykazało, że połączenie metforminy z pochodnymi sulfonylomocznika i z insuliną łagodzi wpływ tych dwóch grup leków na zwiększenie ryzyka chorób nowotworowych. ³⁶

Mimo dość licznych badań oceniających zależność występowania nowotworów od sposobów leczenia cukrzycy trudno jest wyciągnąć pewne, jednoznaczne wnioski. Autorzy większości badań zaznaczają ich słabe strony i związane z nimi wątpliwości. W badaniach obserwacyjnych jest to stosunkowo krótki czas obserwacji, brakuje wielu danych, takich jak czas trwania cukrzycy, współistniejące schorzenia czy też wywiad rodzinny dotyczący chorób nowotworowych. Badania randomizowane, w których oceniano występowanie nowotworów, często były zaplanowane dla innych celów. Wszyscy podkreślają konieczność przeprowadzenia dobrze zaplanowanych, długoterminowych badań. Dotychczasowe dane najlepiej dokumentują działanie metforminy zmniejszające ryzyko występowania nowotworów. W przypadku pozostałych grup leków wzrost lub zmniejszenie takiego ryzyka nie jest obecnie dobrze, jednoznacznie udokumentowane. Wskazana jest jednak ostrożność i przy wyborze leku również powinno być brane pod uwagę ryzyko onkologiczne.