Neuropatia – zmiany o charakterze odwracalnym i strukturalnym

nerwowym mają charakter odwracalny, a po wielu latach trwania cukrzycy dochodzi do zmian strukturalnych ³ .

Typowymi objawami polineuropatii czuciowo-ruchowej są najczęściej symetryczne dolegliwości bólowe samoistne i napadowe o charakterze:

• pieczenia

• palenia

• mrowienia

• drętwienia

• uczucia zimna lub gorąca

• przeczulicy lub niedoczulicy

• uczucia chodzenia po nierównym terenie – początkowo w okolicy stóp, następnie obejmujące także dłonie (w postaci „skarpetek i rękawiczek”), czyli tam, gdzie występują najbardziej narażone na uszkodzenia zakończenia najdłuższych aksonów ⁴ . Dolegliwości nasilają się bądź pojawiają się w nocy i pod wpływem stresu. Objawy zależą od tego, jaki typ włókien został objęty uszkodzeniem.

Najczęściej zgłaszane objawy (ból, pieczenie, mrowienie) są wywołane przez zajęcie cienkich włókien nerwowych. Uszkodzenie grubych włókien nerwowych może objawiać się jako drętwienie i utrata czucia (LOPS – loss of protective sensation), co wskazuje na obecność obwodowej polineuropatii czuciowo-ruchowej i jest czynnikiem ryzyka rozwoju stopy cukrzycowej.

Neuropatia autonomiczna objawia się zaburzeniami:

• potliwości (wzmożona potliwość górnej połowy ciała lub suchość stóp)

• mikcji

• problemami z potencją

• dysfagią

• biegunkami nocnymi/zaparciami

• uczuciem pełności w żołądku

• tachykardią spoczynkową

• objawami hipotonii ortostatycznej.

Na obecność neuropatii autonomicznej wskazuje także brak odczuwania objawów ostrzegawczych hipoglikemii, co wynika m.in. z osłabionej odpowiedzi układu współczulnego. Klasyfikację kliniczną neuropatii cukrzycowej według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2019 r. przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Klasyfikacja kliniczna neuropatii cukrzycowej

W około 50% przypadków neuropatia cukrzycowa przebiega bezobjawowo lub objawy są niecharakterystyczne, dlatego należy ich poszukiwać aktywnie ⁵ . Zasady wykonywania badań w kierunku neuropatii przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Zasady wykonywania badań w kierunku neuropatii

Neuropatia cukrzycowa jest powikłaniem najtrudniej poddającym się terapii, ponieważ nie dysponujemy na tyle skutecznymi lekami, aby poprawić w sposób znaczący i trwały funkcję uszkodzonych nerwów. Poza tym patogeneza neuropatii jest na tyle złożona, że stosowanie jednej metody leczenia tego powikłania najczęściej nie jest wystarczające.

Leczenie neuropatii cukrzycowej ukierunkowane jest na przyczyny, zmiany metaboliczne i objawy (tabela 3). Terapia przyczynowa we wszystkich rodzajach neuropatii cukrzycowej jest podobna i polega głównie na uzyskaniu wyrównania metabolicznego cukrzycy oraz poprawie odżywienia neuronów. Leczenie objawowe obejmuje terapię bólu neuropatycznego w somatycznej neuropatii cukrzycowej oraz leczenie objawów w autonomicznej neuropatii cukrzycowej.

Tabela 3. Leczenie neuropatii cukrzycowej

Zrozumienie zasad postępowania u chorych z polineuropatią ułatwia znajomość podłoża patogenetycznego powikłań metabolicznych i mikroangiopatycznych w cukrzycy. W tym schorzeniu ma miejsce wiele złożonych przemian metabolizmu komórek nerwowych, takich jak:

• aktywacja szlaku poliowego, heksozaminowego, kinazy białkowej C

• tworzenie późnych produktów glikacji

• zaburzenia potencjału oksydoredukcyjnego komórki.

Podobne mechanizmy uszkadzające biorą udział w zaburzeniach śródbłonka drobnych naczyń, w wyniku czego rozwija się mikroangiopatia, pogłębiająca uszkadzające działanie zaburzeń metabolicznych ⁶ . Nadmiar glukozy ulega redukcji do alkoholu – sorbitolu, co uruchamia kaskadę przemian prowadzących do uszkodzenia neuronów. Sorbitol, jako osmotycznie czynna cząsteczka, wywołuje obrzęk komórek Schwanna i komórek śródbłonka vasa nervorum.

Wiele dowodów wskazuje na rolę stresu oksydacyjnego ⁷ . Wobec tego wszystkie działania zmierzające do ograniczenia nieprawidłowych przemian glukozy są leczeniem przyczynowym. Pomimo potencjalnie wielu szlaków przemian metabolicznych, nie dysponujemy lekami, które zahamowałyby cykle nieprawidłowych przemian w odpowiedzi na hiperglikemię. Jedynym leczeniem przyczynowym jest niedoprowadzanie do hiperglikemii, poza tym wykorzystuje się antyoksydacyjne działanie leków – kwasu α-liponowego i witaminy B₁.

Leczenie przyczynowe – kontrola glikemii

Optymalizacja glikemii ma znaczenie zarówno w rozwoju, jak i nasileniu objawów neuropatii. W cukrzycy typu 1 (DMT1) może zapobiec rozwojowi neuropatii obwodowej i autonomicznej, zaś w cukrzycy typu 2 (DMT2) może spowolnić rozwój neuropatii, ale nie przywraca funkcji puli nerwów już utraconych ^{8, 9} .

W badaniu DPP (Diabetes Prevention Program) wykazano korzystny wpływ modyfikacji stylu życia (dieta i regularna umiarkowana aktywność fizyczna) na wyniki badań oceniających funkcję autonomicznego układu nerwowego. Zdolności adaptacyjne układu krążenia do wysiłku fizycznego w neuropatii układu sercowo-naczyniowego są zmniejszone, jednak nawet u tych chorych odpowiednio dozowany program ćwiczeń zwiększa parametry zmienności akcji serca w początkowych stadiach choroby. U pacjentów z zaawansowaną neuropatią sercowo-naczyniową takie postępowanie nie przynosi efektu.

PTD w ramach leczenia przyczynowego zaleca także kontrolę ciśnienia tętniczego krwi, gospodarki lipidowej, zaprzestanie palenia tytoniu i picia alkoholu.

Leczenie przyczynowe zaburzeń metabolicznych

Spośród leków ukierunkowanych na patomechanizm powstawania uszkodzeń generowanych hiperglikemią w zastosowaniu klinicznym mamy obecnie dwa: kwas α-liponowy (ALA), szeroko stosowany na świecie, oraz bloker reduktazy aldozowej – epalrestat – zarejestrowany wyłącznie w Japonii i Indiach. ALA jest koenzymem dehydrogenazy pirogronianowej, odgrywa rolę w odtwarzaniu puli tioli w organizmie oraz wpływa na stan równowagi oksydacyjno-redukcyjnej.

Przeprowadzone badania randomizowane i metaanalizy potwierdziły skuteczność dużych dawek (>600 mg) ALA podawanego dożylnie w zmniejszaniu dolegliwości neuropatycznych i czynności układu autonomicznego, przy dobrym profilu bezpieczeństwa i dobrej tolerancji leku (badania ALADIN, SYDNEY, SYDNEY2, DEKAN). Lek ma korzystny wpływ na objawy polineuropatii czuciowej, poprawę parametrów autonomicznego układu nerwowego, a także zmniejsza dolegliwości bólowe w polineuropatii bólowej. Podczas stosowania mogą wystąpić dolegliwości gastryczne, rzadko hipoglikemie, a miejscowo świąd lub zaczerwienienie skóry. Wybór drogi podania leku (doustna lub dożylna) jest uzależniony od zaawansowania dolegliwości.

Zwykle leczenie rozpoczyna się od wlewu dożylnego w dawce 600 mg raz dziennie przez około 10 dni, kontynuując je doustnie. Leczenie dożylne z reguły szybciej przynosi efekt przeciwbólowy; czasami już po 3-5 wlewach pacjenci zgłaszają poprawę lub ustąpienie dolegliwości. W badaniach własnych potwierdziliśmy skuteczność takiego leczenia już po 5 dniach terapii ¹⁰ . Po 3 miesiącach doustnej terapii można ją przerwać na kolejne 3 miesiące i powrócić do niej profilaktycznie lub w razie nawrotu dolegliwości. Warto zaznaczyć, że aktualnie dostępne na rynku są zestawy infuzyjne do zastosowania w warunkach ambulatoryjnych w gabinecie zabiegowym.

Skuteczność leczenia antyoksydacyjnego jest większa, jeśli dodatkowo dołączy się tiaminę. W praktyce, zgodnie z zaleceniami PTD, zastosowanie mają preparaty benfotiaminy, pochodnej witaminy B₁. Stosuje się ją doustnie w dawce dobowej 150 mg, a profilaktycznie 1 × 50 mg. U pacjentów z cukrzycą obserwuje się niedobór tiaminy na skutek zmniejszonego transportu aktywnego tej witaminy przez ścianę jelita cienkiego i zwiększonego klirensu nerkowego. Tiamina zwiększa aktywność transketolazy, blokując 3 szlaki nieprawidłowych przemian glukozy oraz zmniejsza m.in. ekspresję mRNA reduktazy aldozowej, a szlak poliolowy ma szczególne znaczenie w uszkadzaniu neuronów ¹¹ .

Trzecią grupą leków o udokumentowanym znaczeniu w neuropatii cukrzycowej są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI). Ich znaczenie w leczeniu wiąże się z faktem, że u podstaw patogenezy neuropatii mogą leżeć też zaburzenia mikrokrążenia. Zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia odżywiające nerwy skutkuje niedostatecznym dowozem tlenu i substancji odżywczych, a w rezultacie prowadzi do dysfunkcji neuronów. W cukrzycy zaburzona jest też synteza czynników rozszerzających naczynia. ACEI dają efekt wazodylatacyjny, poprawiają perfuzję poprzez ograniczanie syntezy wazokonstrykcyjnej angiotensyny II, hamowanie rozkładu bradykininy, zwiększanie syntezy prostacykliny i tlenku azotu.

Leczenie objawowe

Leczenie bólu neuropatycznego

Aktualnie dysponujemy lekami o udowodnionej skuteczności w leczeniu objawów bólowej postaci neuropatii obwodowej.

Najszerzej zbadanym lekiem w leczeniu neuropatii cukrzycowej, aktualnie na pierwszym miejscu w zaleceniach PTD, jest pregabalina – pochodna kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Znacząco zmniejsza nasilenie bólu, ułatwia zasypianie, poprawia jakość życia ¹² . Najczęstsze działania niepożądane leku to senność i zawroty głowy. Typowo pregabalinę stosuje się 2 razy dziennie, rozpoczynając od dawki 2 × 150 mg. Z uwagi na większe nasilenie działań niepożądanych u osób starszych, zaleca się u nich mniejsze dawki, rozpoczynając np. od 2 × 75 mg. Druga pochodna GABA wykorzystywana w leczeniu przeciwbólowym neuropatii to gabapentyna, generalnie o niższej pozycji w leczeniu. Lek wprowadza się stopniowo, zwiększając ilość tabletek oraz dawkę (od 1 × 300 mg do najmniejszej skutecznej, docelowo w 3 dawkach podzielonych). Odstawianie także wymaga stopniowej redukcji dawki.

Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny wykorzystywane w terapii przeciwbólowej neuropatii to duloksetyna i wenlafaksyna. Skuteczność przeciwbólową w neuropatii wykazano z użyciem dawek duloksetyny 60-120 mg/d. (stosowanie raz na dobę) ¹³ . Okazało się, że duloksetyna istotnie zwiększa jakość życia u chorych z neuropatią, a dodatkowo wykazuje niewielki efekt obniżający procent hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) ¹⁴ . Dawkowanie u osób starszych wymaga ostrożności.

W łagodzeniu przewlekłego bólu o charakterze pieczenia, drętwienia, tępego ucisku zastosowanie znajdują trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLDP). Największą skutecznością charakteryzuje się amitryptylina, której mechanizm przeciwbólowy opiera się na hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Do zmniejszenia bólu dochodzi przed wystąpieniem efektu przeciwdepresyjnego.

W zaleceniach widnieją, ale zdecydowanie nie są lekami pierwszego rzutu, tramadol i tapentadol. Ten ostatni jest przedstawicielem leków narkotycznych, refundowanym w przewlekłych, silnych bólach nowotworowych.

Miejscowo można stosować preparaty z kapsaicyną (krem 0,075%) lub lidokainą. W zaleceniach PTD znajdują także miejsce metody niefarmakologiczne: fizykoterapia i akupunktura. W naszych badaniach łączne stosowanie elektrostymulacji TENS i kwasu α-liponowego wykazało nieznacznie lepszą skuteczność niż terapia samym kwasem α-liponowym ¹⁵ .

Leczenie objawowe neuropatii autonomicznej układu sercowo-naczyniowego

W zakresie uszkodzenia autonomicznego układu sercowo-naczyniowego leczenia niewątpliwie wymaga objawowa hipotonia ortostatyczna oraz zaburzenia rytmu. Terapia ma na celu nie tyle wyrównanie wartości ciśnienia tętniczego krwi (CTK), ile łagodzenie objawów klinicznych. W praktyce polega głównie na postępowaniu niefarmakologicznym.

Należy wdrożyć edukację dotyczącą świadomości oraz – w miarę możliwości – unikania czynników i sytuacji nasilających spadki ciśnienia (wystrzeganie się odwodnienia lub przebywania w gorących, zatłoczonych miejscach, powolna, etapowa pionizacja). Zaleca się także spanie z lekko uniesioną głową, dosalanie potraw, stosowanie manewrów fizycznych przeciwdziałających obniżeniu ciśnienia tętniczego, takich jak izometryczne skurcze mięśni. Unikanie leków obniżających CTK, tj. wszystkich leków hipotensyjnych, azotanów, diuretyków, neuroleptyków o działaniu przeciwdepresyjnym oraz leków dopaminergicznych, odgrywa zasadniczą rolę w zapobieganiu nawrotom omdleń w hipotonii. Lekami przeciwdziałającymi hipotonii są z kolei α-sympatykomimetyki i mineralokortykoidy. Midodrynę, α-sympatykomimetyczny lek naczynioskurczowy, stosuje się w ciągu aktywności dziennej w dawce 1,25-2,5 mg co 4 godziny, pamiętając o jej możliwych działaniach niepożądanych głównie pod postacią tachykardii i wzrostów CTK w pozycji leżącej (przy dużych dawkach przekraczających 30 mg/d.) oraz indukowania problemów z oddawaniem moczu (niepełne opróżnianie pęcherza moczowego, trudność z rozpoczęciem mikcji lub parcie naglące). Konieczność częstego dawkowania tego leku zmniejsza przestrzeganie zaleceń terapeutycznych w obserwacji długoterminowej. W związku z tym przewlekła farmakoterapia α-adrenomimetykami może mieć niewielką przydatność w omdleniu odruchowym i nie można zalecać długotrwałego leczenia w przypadku sporadycznie występujących objawów.

Terapię fludrokortyzonem, którego działanie powoduje zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu w nerkach i wzrost objętości osocza, rozpoczynamy od 0,05 mg, powoli zwiększając do minimalnej skutecznej dawki, zwykle 0,1-0,3 mg/d. Fludrokortyzonu nie powinno się stosować u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca. Może być skuteczny jako lek ograniczający występowanie nawrotów omdleń w hipotonii u młodych pacjentów z niskim prawidłowym CTK bez chorób współistniejących. Szczegółowe zalecenia co do leczenia zostały sformułowane i znajdują się w wytycznych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2018 r. ¹⁶

Leczenie objawowe neuropatii przewodu pokarmowego

Zaburzenia unerwienia autonomicznego przewodu pokarmowego skutkują zaburzeniami funkcji przełyku, żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Głównym celem leczenia jest poprawa opróżniania żołądkowego poprzez dietę, farmakoterapię i interwencje chirurgiczne. Modyfikacje podaży płynów i składników odżywczych uzależnia się od nasilenia objawów. Przy łagodnie nasilonych objawach modyfikacja diety może nie być konieczna. Z drugiej strony przy objawach bardzo nasilonych może okazać się niezbędne wprowadzenie posiłków wyłącznie płynnych. Zwykle najlepiej tolerowane są małe i częste posiłki (6 do 8 na dobę), rozdrobnione, z niską zawartością tłuszczu oraz błonnika, opóźniających opróżnianie żołądkowe. Lekiem pierwszego wyboru w poprawianiu perystaltyki żołądka i dwunastnicy jest metoklopramid – antagonista receptorów dopaminowych D2 oraz częściowy agonista receptorów serotoninergicznych 5-HT₃ i 5-HT₄. Zmniejsza on nasilenie objawów gastroparezy. Należy pamiętać, że jego długotrwałe stosowanie zmniejsza efektywność leczenia przy zwiększeniu nasilenia objawów ubocznych, które występują u połowy pacjentów (głównie zaburzenia psychiczne i objawy pozapiramidowe).

Nowszym antagonistą receptorów D2, niemającym działań ubocznych ośrodkowych z uwagi na to, że nie oddziałuje na receptory ośrodkowe, jest domperydon (w Polsce niedostępny). Główne działania niepożądane to hiperprolaktynemia i wydłużenie odcinka QT.

Kolejnym antagonistą receptorów D2, hamującym także aktywność acetylocholinesterazy w przewodzie pokarmowym, jest itopryd. Pobudza perystaltykę przewodu pokarmowego i przyspiesza opróżnianie żołądka. Ma też działanie przeciwwymiotne. W badaniu IPOD stwierdzono, że stosowanie itoprydu w skojarzeniu z pantoprazolem wiązało się z istotną poprawą z zakresie objawów klinicznych gastroparezy ¹⁷ .

Skuteczna w krótkoterminowym leczeniu dożylnym jest erytromycyna – makrolid o właściwościach agonisty receptora motylinowego, poprawiający opróżnianie żołądkowe. Zastosowanie znajduje głównie w krótkotrwałym leczeniu zaostrzeń, ponieważ przy długotrwałym stosowaniu obserwuje się zjawisko tachyfilaksji. Należy pamiętać, że stosowanie makrolidów razem z innymi lekami propulsywnymi zwiększa ryzyko groźnych arytmii z powodu wydłużania odstępu QT.

W ramach leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego, którego ryzyko w gastroparezie jest zwiększone, stosuje się leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, np. inhibitory pompy protonowej (IPP).

W leczeniu opornych przypadków gastroparezy (2-5% pacjentów) pozostają metody chirurgiczne lub implantacja stymulatorów kurczliwości mięśniówki żołądka.

Leczenie zaburzeń jelitowych (biegunki, zaparcia) jest objawowe. W biegunce zaleca się szczególnie zmiękczacze i osmotyczne środki przeczyszczające. Odpowiednia dieta ma podstawowe znaczenie.

Leczenie objawowe neuropatii układu moczowo-płciowego

Zaburzenia czynności pęcherza dotyczą około połowy pacjentów z cukrzycą. Prowadzą głównie do zalegania moczu, czego skutkiem są: infekcje dróg moczowych, refluks pęcherzowo-moczowodowy, kamica nerkowa, urosepsa. U kobiet częstą konsekwencją cukrzycy jest nietrzymanie moczu. Głównym celem postępowania w cystopatii jest unikanie zalegania moczu. Leczenie niefarmakologiczne polega na systematycznym oddawaniu moczu, w farmakoterapii zalecany jest betanechol (agonista receptorów cholinergicznych, niedostępny w Polsce). Pomocne może okazać się stosowanie manewru Credégo (zewnętrznego masażu pęcherza moczowego przed mikcją) oraz w ciężkich przypadkach cewnikowanie pęcherza (doraźne lub stałe).

W leczeniu zaburzeń funkcji seksualnych u mężczyzn stosuje się przede wszystkim inhibitory fosfodiesterazy 5 (syldenafil, wardenafil, tadalafil). Potencjalnie można też wykorzystać stymulatory ośrodka erekcji (apomorfina), ssące aparaty próżniowe, iniekcje prostaglandyn do ciał jamistych i protezy prącia. U kobiet zaleca się przede wszystkim miejscowe środki nawilżające.

Leczenie zaburzeń potliwości

Wyrównanie zaburzeń metabolicznych nie przekłada się na mniejsze nasilenie zaburzeń potliwości w cukrzycy. Suchość skóry, szczególnie stóp, wymaga systematycznego stosowania kremów nawilżających i natłuszczających, regularnych zabiegów niwelujących hiperkeratozę. Nadpotliwość natomiast jest trudna do leczenia, w terapii wykorzystuje się śródskórne iniekcje toksyny botulinowej typu A.

Podsumowanie

Główną możliwą metodą leczenia przyczynowego neuropatii jest ścisła kontrola glikemii. Należy dążyć do poprawy wyrównania metabolicznego poprzez edukację w zakresie diety cukrzycowej oraz intensyfikację leczenia hipoglikemizującego, tak aby stopniowo obniżyć glikemię i osiągnąć cel terapeutyczny. W przypadku niewyrównanej cukrzycy o długim okresie trwania, ścisła kontrola glikemii może być elementem niewystarczającym w terapii neuropatii. Trzeba także pamiętać, że zbyt agresywne, szybkie zmniejszenie glikemii może wywołać ból neuropatyczny.

Dodatkowym aspektem utrudniającym leczenie jest współwystępowanie depresji, która utrudnia, a czasem nawet uniemożliwia, skuteczne leczenie neuropatii cukrzycowej ¹⁸ .

Opracowanie innych metod terapeutycznych opartych na patofizjologii uszkodzenia neuronów obwodowych, pomimo wielu hipotez i prób, dotychczas nie daje rezultatów w postaci nowych możliwości terapii. Terapia obwodowej neuropatii cukrzycowej aktualnie polega głównie na leczeniu objawów tego powikłania.