Pacjentka z DMT1 i niewydolnością kory nadnerczy

autoimmunizacyjnego zapalenia błony śluzowej żołądka, a u kilku procent dla celiakii. W konsekwencji 25-30% pacjentów z DMT1 pozostających pod opieką diabetologia prezentuje zespół poliautoimmunologiczny wielogruczołowy (APS – autoimmune polyglandular syndrome) ² .

DMT1 z chorobą Addisona współistnieje dość rzadko – w 0,5-1% przypadków, częściej u pacjentów z już stwierdzonymi innymi chorobami autoimmunologicznymi. Należy jednak podkreślić, że ryzyko rozwoju niedoczynności kory nadnerczy jest 10-krotnie większe w cukrzycy w porównaniu z populacją ogólną ³ .

Również choroba Addisona nie jest pojedynczą endokrynopatią, gdyż często współwystępuje z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym, najczęściej z autoimmunizacyjnym zapaleniem tarczycy, a w 10% przebiega z DMT1. Poszczególne choroby z autoagresji pojawiają się na przestrzeni kilku, kilkunastu lat. W zdecydowanej większości przypadków zespół Carpentera (współistnienie choroby Addisona, cukrzycy typu 1 oraz autoimmunizacyjnej choroby tarczycy – Hashimoto lub choroby Gravesa-Basedowa) dotyczy osób dorosłych, a cukrzyca rozpoznawana jest w 4-6 dekadzie życia. U 18% pacjentów z chorobą Addisona bez zdiagnozowanej cukrzycy stwierdzana jest obecność przynajmniej jednego przeciwciała charakterystycznego dla DMT1 (przeciw: dekarboksylazie kwasu glutaminowego [GADA], białkowej fosfatazie tyrozynowej [anty-IA2], transporterowi cynku 8 [anty ZnT8], insulinowe [IAA]) i te osoby wymagają baczniejszej obserwacji w kierunku zaburzeń gospodarki węglowodanowej ⁴ .

W pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy o podłożu autoimmunologicznym (autoantygenami są enzymy uczestniczące w steroidogenezie: najczęściej 21-hydroksylaza, rzadziej 17-hydroksylaza i 20-22-liaza) pojawiają się objawy charakterystyczne dla niedoboru kortyzolu, aldosteronu lub androgenów u kobiet. Większość pacjentów zgłasza:

• narastające osłabienie i zmęczenie

• brak apetytu

• utratę masy ciała

• objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka)

• rzadziej łaknienie soli

• bóle mięśniowo-stawowe.

Objawy często pojawiają się lub nasilają w sytuacjach stresowych dla organizmu, takich jak zakażenie, uraz, duży wysiłek fizyczny, letnie upały. W objawach przedmiotowych charakterystyczne są:

• niskie ciśnienie tętnicze

• hipotonia ortostatyczna

• ciemne (cisawe) zabarwienie skóry, szczególnie w okolicach eksponowanych na światło słoneczne

• brunatne przebarwienie łokci, linii zgięć na dłoniach i grzbietach rąk, otoczek brodawek sutkowych oraz blizn, brązowe plamy na błonie śluzowej jamy ustnej (ryc. 1).

Spowodowane jest to niedostatecznym hamowaniem zwrotnym hormonu adrenokortykotropowego (ACTH – adrenocorticotropic hormone) i melanotropiny (MSH – melanocyte-stimulating hormone). Obecność wyżej wymienionych objawów klinicznych współistniejących z hiponatremią i hiperkaliemią, rzadziej hiperkalcemią oraz skłonnością do hipoglikemii, powinna skierować klinicystę na prawdopodobieństwo rozpoznania niedoczynności kory nadnerczy.

Typowe zaburzenie hormonalne w chorobie Addisona to obniżone stężenie kortyzolu (<138 nmol/l [5 μg/dl]) i wysokie stężenie ACTH w osoczu (najczęściej ≥2 ponad górną granicę normy) w równocześnie pobranych próbkach krwi rano. Jednak należy pamiętać, że jeszcze prawidłowa (najczęściej w dolnej granicy normy) kortyzolemia nie wyklucza niewydolności kory nadnerczy. To zwiększenie stężenia ACTH jest pierwszym objawem hormonalnym w przypadku postaci subklinicznej. W takiej sytuacji w dalszych etapach diagnostyki powinno się rozważyć wykonanie testu stymulacyjnego z syntetyczną kortykotropiną ⁵ .

W przebiegu cukrzycy objawy wskazujące na możliwość pojawienia się pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy to:

• zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę

• nawracające hipoglikemie.

Objawy typowe dla rozwijającej się kwasicy ketonowej lub gastroparezy, takie jak wymioty i nudności, należy różnicować z pierwotną niewydolnością kory nadnerczy. Zwraca też uwagę, iż u pacjenta zachodzi potrzeba częstszego wystawiania recept na glukagon i pojawiają się częściej ciężkie infekcje wymagające hospitalizacji ^{6, 7} .

Pacjenci z DMT1 w połączeniu z pierwotną niewydolnością kory nadnerczy stanowią wyjątkową grupę chorych ze względu na równoczesny niedobór wielu hormonów, przede wszystkim insuliny i glikokortykosteroidów. W zakresie wpływu na gospodarkę węglowodanową oba hormony mają w dużej mierze działanie przeciwstawne. W przypadku powyższej kombinacji chorób zarówno insulina, jak i glikokortykosteroid muszą być regularnie dostarczane do organizmu pacjenta z zewnątrz, w postaci iniekcji insuliny oraz preparatów doustnych (glikortykosteroidy, mineralokortykosteroidy). Obie z tych terapii, choć ratują życie pacjenta, nie są idealne, ponieważ niedoskonale odzwierciedlają naturalne wydzielanie hormonów, zarówno w warunkach podstawowych, jak i po stymulacji w postaci posiłku, stresu, wysiłku fizycznego lub infekcji ⁸ .

Przypadek 1

Pacjentka, lat 45, zgłosiła się do szpitala wojewódzkiego z powodu znacznego osłabienia, nudności i wymiotów; do tej pory nie chorowała.

W wywiadzie zgłaszała utratę masy ciała, poliurię, polidypsję od kilku tygodni.

W badaniu przedmiotowym stwierdzono cechy odwodnienia, hiperpigmentację skóry i błon śluzowych, ciśnienie tętnicze (RR – pomiar ciśnienia tętniczego wykonany metodą Riva-Rocciego) wynosiło 90/60 mmHg.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono nieprawidłowości:

• stężenie w surowicy (wartość referencyjna): Na 92 mmol/l (135-145), K 6,28 mmol/l (3,8-5,0), glukoza 364 mg/dl (20,2 mmol/l), C-peptyd 0,73 ng/ml (0,9-7,1), GADA (glutamic acid decarboxylase antibodies) 685,1 j./ml

• AlAT (alanine transaminase) 119 m.j./l (5-34), ASP 99,4 m.j./l (5-34)

• kortyzol 6,68 µg/dl (5-25) ACTH 590 pg/ml (<46)

• TSH (thyroid hormone) 18,57 µm.j./ml (0,4-4,2), Ft3 3,3 pmol/l (2,76-6,45), Ft4 15,9 pmol/l (11,5-22,7) ATPO (przeciwciała przeciw tyreoperoskydazie) 200,3 m.j./ml (<35)

• badanie ogólne moczu: glukoza 354,3 mg/dl, ciała ketonowe 50 mg/dl

• wartość HbA_1c 7,2%

• nie stwierdzono odchyleń w badaniu gazometrycznym krwi włośniczkowej

• w badaniu ultrasonograficznym gruczołu tarczowego zaobserwowano tarczycę położoną w miejscu typowym, o prawidłowej objętości dla kobiet wynoszącej 7,97 ml; zwracała uwagę obniżona echogeniczność oraz obecność obszarów hipoechogennych w obrębie miąższu tarczycy

• w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej ujawniono echo złogu 19-mm w pęcherzyku żółciowym.

W kolejnych dniach hospitalizacji obserwowano normalizację stężenia enzymów wątrobowych.

Jakie postawiono rozpoznanie?

Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy, DMT1, pierwotna niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunizacyjnym. Współistnienie tych trzech chorób autoimmunizacyjnych daje rozpoznanie zespołu poliautoimmunologicznego typu 2 zwanego zespołem Carpentera.

Komentarz

Obecność typowych objawów klinicznych, takich jak poliuria, polidypsja, utrata masy ciała, osłabienie, nasuwało podejrzenie kliniczne cukrzycy, co zostało potwierdzone w badaniach laboratoryjnych. Obecność dodatkowo nudności i wymiotów, znacznego osłabienia bez współistniejącej kwasicy ketonowej w skojarzeniu z hiperpigmentacją skóry i błon śluzowych słusznie nasunęło podejrzenie pierwotnej niewydolności kory nadnerczy. Zostało to następnie potwierdzone w badaniach laboratoryjnych (hiponatremia, hiperkaliemia, niskie stężenie kortyzolu skorelowane z wysokim stężeniem ACTH) (ryc.1).

Rycina 1. Ciemne zabarwienie i przebarwienia skórne u pacjenta z chorobą Addisona

Podwyższone stężenie TSH może być spowodowane brakiem hamującego wpływu kortyzolu. Wówczas powinno się ocenić funkcję tarczycy po wyrównaniu kortyzolemii i stanu klinicznego ⁵ . Jednak w wyżej omówionym przypadku wykazano również obecność przeciwciał ATPO (thyroid peroxidase antibody) i typowego obrazu w ultrasonografii gruczołu tarczowego charakterystycznych dla autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy. Ponadto niedoczynność tarczycy potwierdzono w trakcie dalszej obserwacji. W początkowym okresie stwierdzono również cechy uszkodzenia wątroby, co mogłoby dodatkowo nasunąć podejrzenie autoimmunizacyjnego zapalenia wątroby, jednak normalizacja enzymów wątrobowych po wyrównaniu stanu klinicznego może nasuwać podejrzenie, że był to proces wtórny.

U pacjentki w leczeniu zastosowano początkowo hydrokortyzon dożylnie, wlew 0,9% NaCl oraz ludzką insulinę krótkodziałającą w dożylnym wlewie. W początkowych dniach hospitalizacji nie stosowano L-tyroksyny, którą można w takiej sytuacji włączyć po wyrównaniu kortyzolemii.

Ostatecznie pacjentce zalecono przyjmowanie hydokortyzonu doustnie 20 mg rano po przebudzeniu oraz 10 mg o godz. 16.00, fludrokortyzonu 0,1 mg rano, insulinoterapię podskórną metodą wielokrotnych wstrzyknięć: przed posiłkami szybkodziałający analog insuliny glulizyna 4 j. przed głównymi posiłkami oraz długodziałający analog insuliny glargina U-100 6 j. (dawki następnie modyfikowano ambulatoryjnie), L-tyroksyna 25 µg/dobę, którą stopniowo zwiększano do 75 µg/dobę.

Leczenie w stanach ostrych i w przełomie nadnerczowym polega na niezwłocznym podaniu 100 mg hydrokortyzonu dożylnie, a następnie 200-400 mg/dobę w 4 dawkach podzielonych lub we wlewie kroplowym, stopniowo zmniejszając dawkę po unormowaniu stanu klinicznego. Należy rozpocząć intensywną płynoterapię 0,9% NaCl, przy hipoglikemii wlew 5% glukozy lub podawanie kilku ampułek 20% lub 40% glukozy do wlewu soli fizjologicznej, u osób z cukrzycą najlepiej prowadzić dożylną insulinoterapię.

W leczeniu przewlekłym stosuje się glikokortykosteroidy doustnie, by odwzorować fizjologiczny rytm wydzielania kortyzolu. Endogenna produkcja kortyzolu wynosi około 8-15 mg. W leczeniu przewlekłym niewydolności kory nadnerczy zaleca się hydrokortyzon w dawce 10-25 mg/dobę w 2-3 dawkach. Chcąc odwzorować fizjologiczny rytm wydzielania hydrokortyzonu, 2/3-1/2 dobowej dawki stosuje się rano, drugą dawkę 6-8 godz. po pierwszej dawce, nie później niż w godz. 16.00-18.00. Wyjątek stanowi cukrzyca ze skłonnością do hipoglikemii w nocy i wykonywanie pracy w nocy, gdzie dopuszcza się stosowanie małej dawki hydrokortyzonu późnym wieczorem: 2,5-5 mg. Należy zwrócić uwagę na krótki okres półtrwania hydrokortyzonu, który wynosi 1-1,5 godz. Dodatkowo w sytuacjach stresowych lub przed aktywnością fizyczną zaleca się przyjęcie 2,5-10 mg hydrokortyzonu.

Należy szczególnie podkreślić, że powinno się unikać stosowania hydrokortyzonu w dawce ponad 30 mg/dl. W takich sytuacjach istnieje ryzyko rozwoju objawów hiperkortyzolemii, takich jak: przyrost masy ciała, wzrost ciśnienia tętniczego, hiperlipidemia, nasilenie oporności na insulinę, pogorszenie wyrównania metabolicznego cukrzycy. Ponadto w pierwotnej niewydolności kory nadnerczy zaleca się stosowanie mineralokortykoidów, np. fludrokortyzonu, w dawce 0,05-0,25 mg/dobę pod kontrolą wyrównania elektrolitowego i ciśnienia tętniczego. Niekiedy u kobiet z objawami ich niedoboru zaleca się stosowanie niewielkiej dawki androgenów ⁵ .

W omawianym przypadku pacjentce zalecono standardową, stosowaną w wielu ośrodkach dawkę hydrokortyzonu 30 mg/dl jako leczenie wstępne.

Wyrównanie metaboliczne cukrzycy w chorobie Addisona

Pacjentka następnie trafiła do Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych w Poznaniu z powodu wahań wartości glikemii, wyższych glikemii w ciągu dnia, hipoglikemii w nocy. Stosowała wówczas glarginę U-100 w dawce 8 j. rano oraz glulizynę 4 j. przed śniadaniem, 6 j. przed obiadem i 4 j. przed kolacją.

W badaniu klinicznym stwierdzono wówczas RR 130/90 mmHg, BMI 23,4 kg/m ² .

W badaniach laboratoryjnych: Na 139 mmol/l, potas 4,23 mmol/l, HbA_1c 6,6%, TSH 1,91 µm.j./ml.

Rozpoczęto edukację i leczenie metodą intensywnej czynnościowej insulinoterapii. Zalecono do posiłków glulizynę w dawce 1,5 j./WW (wymiennik węglowodanowy) do śniadania oraz 1 j./WW do obiadu i kolacji, a także glarginę U-100 9 j. rano.

W pierwszych dniach hospitalizacji stosowano standardową dawkę hydrokortyzonu 20 mg rano i 10 mg o 16.00. Wykonano profil glikemii (tab. 1).

Tabela 1. Przypadek 1. Profil glikemii przy stosowaniu hyrtokortyzonu 20 mg rano, 10 mg o godz. 16.00, glarginy U-100 9 j., glulizyny przed śniadaniem, obiadem, kolacją odpowiednio: 1,5 j./1 j./1 j./WW

Następnie utrzymano dawkę insuliny, ale zastosowano hydrokortyzon w schemacie: 15 mg rano, 5 mg o godz. 15.00 i 5 mg o 22.00 (tab. 2).

Tabela 2. Przypadek 1. Profil glikemii przy stosowaniu hydrokortyzonu: 15 mg rano, 5 mg o godz. 15.00 i 5 mg o 22.00, glarginy U-100 9 j., glulizyny przed posiłkami 1,5 j./1 j./1 j./WW

Komentarz

W leczeniu DMT1 standardem jest stosowanie metody funkcjonalnej (czynnościowej) insulinoterapii, której zalety szczególnie korzystne będą u pacjentów z innymi schorzeniami wpływającymi na wyrównanie metaboliczne cukrzycy, a takim jest z pewnością choroba Addisona ⁹ . W omawianym przypadku zastosowano łączną dawkę hydrokortyzonu 25 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych bez pogorszenia samopoczucia pacjentki. Dodatkowo zastosowanie mniejszej dawki glikokortykosteroidu rano i dołączenie niewielkiej dawki przed snem wpłynęło na poprawę wartości glikemii w ciągu dnia i zmniejszenie ryzyka wystąpienia niedocukrzenia w nocy.

Należy pamiętać, że stosowanie wyższych dawek glikokortykosteroidów rano może prowadzić do zbyt wysokich szczytowych stężeń kortyzolu, wpływając niekorzystnie na glikemię. Dawki hydrokortyzonu 20 mg rano prowadzą często do kortyzolemii rzędu 700-1000 nmol/l, co zdecydowanie przewyższa normę u osób zdrowych. Z drugiej strony, próby ścisłego odtworzenia rytmu dobowego kortyzolemii, z podaniem ostatniej dawki glikokortykosteroidów najpóźniej po południu, u osób z towarzyszącą cukrzycą powodują wzrost ryzyka nocnych hipoglikemii, którym szczególnie sprzyja brak endogennej produkcji kortyzolu ⁸ .

Przypadek 2

Na SOR trafiła 41-letnia pacjentka z powodu wymiotów, znacznego osłabienia, bólów brzucha, od doby oddawała małą ilość moczu. Pojawienie się wyżej wymienionych objawów kojarzyła z infekcją wirusową przewodu pokarmowego w rodzinie. Wcześniej przeszła długotrwałą infekcję górnych dróg oddechowych i silne sytuacje stresowe.

Pacjentka od 10 lat choruje na chorobę Addisona, niedoczynność tarczycy, a od 8 lat ma DMT1, rozpoznaną w ciąży. Ponadto w wywiadzie ma wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zespół policystycznych jajników. Od czasu włączenia insuliny przytyła około 15 kg. Ze względu na współistniejącą insulinooporność, otyłość, duże dobowe zapotrzebowanie na insulinę przed posiłkami wdrożono również terapię metforminą, a od roku inhibitor SGLT-2 (empagliflozynę – leczenie poza wskazaniami za zgodą pacjentki). Kobieta stosowała leczenie metodą intensywnej insulinoterapii przy użyciu analogu długodziałającego glarginy U-300 i szybkodziałajacej glulizyny.

Przy przyjęciu pacjentka była w stanie ogólnym ciężkim, stwierdzono cechy silnego odwodnienia, RR 80/50 mmHg, duszność.

W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu do szpitala stwierdzono: stężenie w surowicy glukozy 285 mg/dl (15,83 mmol/l), sodu 129 mmol/l, potasu 6,13 mmol/l; w badaniu ogólnym moczu: glukozuria, acetonuria, wykładniki infekcji dróg moczowych w gazometrii: pH 7,02 (7,23-7,45), pCO₂ 14 mmHg (32-45), pO₂ 82,4 mmHg (83-108), HCO₃ (wodorowęglany) 3,5 mmol/l (22-26), BE (niedobór zasad) -29,5 mmol/l (-2, 3), stężenie w surowicy kreatyniny 1,58 mg/dl (0,51-0,95) 139,7 µmol/l (45,1-84,0), eGFR CKD-EPI (szacowany współczynnik przesączania kłębkowego): 40,63 ml/min/1,73 m ² , stężenie w surowicy: białka C-reaktywnego (CRP – C Reactive Protein) 23,57 mg/l (0,00-5,00), prokalcytoniny0,21 ng/ml (0,00-0,09); w morfologii krwi obwodowej: leukocytoza 25,04 10 ³ /ml, wartość HbA_1c 7,6%, stężenie w surowicy TSH 0,4 µm.j./ml.

Jakie postawiono rozpoznanie?

• cukrzycowa kwasica ketonowa

• przełom nadnerczowy

• ostra niewydolność nerek

• zakażenie dróg moczowych.

Komentarz

Pacjenci z chorobą Addisona i DMT1 są wyjątkowo narażeni na ostre powikłania obu schorzeń ^{10, 11} . Dane epidemiologiczne wskazują również na zwiększoną śmiertelność osób w przypadku współistnienia tych dwóch chorób ¹² .

W wyżej opisanym przypadku prawdopodobnie przyczyną przełomu nadnerczowego i cukrzycowej kwasicy ketonowej była poprzedzająca incydent infekcja. U pacjentki z powodu hiperglikemii zastosowano ponadto leczenie empagliflozyną. Leczenie inhibitorami SGLT-2 w cukrzycy typu 1, choć poprawia wyrównanie metaboliczne cukrzycy, może zwiększać ryzyko kwasicy ketonowej, o nietypowym obrazie, przebiegającej z umiarkowanym podwyższeniem stężenia glukozy we krwi (euglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa) ¹³ . W DMT1 rejestrację do stosowania ma tylko dawka 5 mg dapagliflozyny.

W leczeniu zastosowano początkowo duże dawki hydrokortyzonu podawane dożylnie, rozpoczęto leczenie kwasicy ketonowej według zaleceń PTD (pacjentka wymagała 4-dniowego wlewu insuliny), stosowano antybiotykoterapię. Uzyskano znaczną poprawę stanu klinicznego oraz normalizację parametrów nerkowych.

Po wypisie ze szpitala chora kontynuowała leczenie hydrokortyzonem w jednej dawce 20 mg rano, fludrokortyzonem 0,1 mg, L-tyroksyną 88 µg, insulinoterapię w schemacie: glargina U-300 20 j. sc. wieczorem, glulizyna 2 j./WW przed głównymi posiłkami oraz metformina 3 x 1000 mg.

W kolejnych miesiącach pacjentka doświadczała znacznych wahań wartości glikemii, pogorszenia wyrównania metabolicznego cukrzycy (HbA_1c 7,9%). Przyznała, że utrzymanie wartości glikemii <200 mg/dl, wymagało systematycznego zwiększania dawek insulin do 30 j. glarginy U-300, glulizyny do 2,5 j./WW. Zwracała uwagę na przyrost masy ciała (BMI 31,3 kg/m ² ). W ocenie glikemii zastosowano dodatkowo system ciągłego monitorowania glikemii (CGM – continuous glucose monitoring). Z wyboru chorej był to system podskórny (Eversense). Ustalono jej indywidulany zakres docelowy wartości glikemii między 80 a 190 mg/d. (ryc. 2).

Rycina 2. Raport CGM. Terapia: 30 j. glarginy U-300, przed posiłkami glulizyna do 2,5 j./WW, hydrokortyzon 20 mg rano

Zaobserwowano epizody hipoglikemii w nocy i rano oraz między posiłkami, po posiłkach dominowała hiperglikemia. Pacjentce zalecono zmniejszenie dawki długodziałajacego analogu insuliny do 24 j., zwrócono uwagę na indeks glikemiczny potraw, wydłużenie czasu między spożyciem posiłku a podaniem szybkodziałającego analogu insuliny.

Ze względu na narastające osłabienie i skłonność do hipoglikemii, po konsultacji endokrynologicznej zwiększono okresowo dawkę hydrokortyzonu do 35 mg/dobę w schemacie: 20 mg (godz. 8.00), 10 mg (godz. 13.00), 5 mg (godz.18.00).

Po zwiększeniu dawki hydrokortyzonu pacjentka obserwowała dalszy przyrost masy ciała (BMI 34 kg/m ² ) i pogorszenie wartości glikemii. W tym czasie zwiększono też dawkę glarginy U-300 do 40 j., ze względu na hiperglikemię poposiłkową zastosowano ultraszybkodziałający analog insuliny aspart w nietypowo wysokich przelicznikach 4 j./WW, uzyskując poprawę kontroli metabolicznej cukrzycy (HbA_1c 7,1%). Ze względu na efekty uboczne zbyt dużych dawek hydrokortyzonu pacjentka powróciła do terapii jedną dawką hydrokortyzonu 20 mg rano, co wiązało się z poprawą samopoczucia, jednak dochodziło do zwiększenia częstości hipoglikemii nocnych i porannych.

Jak można pomóc w wyrównaniu metabolicznym cukrzycy?

Pacjentka z powodu wahań wartości glikemii, trudności w uzyskaniu wyrównania metabolicznego cukrzycy została przekazana pod opiekę Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych w Poznaniu.

Z powodu dużego dobowego zapotrzebowania na insulinę >100 j./dobę (ok. 1 j./kg masy ciała) próbowano zmniejszyć dobową dawkę insuliny oraz zaproponowano zmianę schematu terapii hydrokortyzonem.

Zaproponowano też następujący schemat leczenia: insulinoterapia (detemir 16 j. o godz. 7.00 i 24 j. o godz. 22.00, ultraszybkodziałający analog insuliny aspart przed posiłkami – 2 j./WW), metformina 3 x 1,0 g, hydokortyzon w schemacie: 12,5 mg po przebudzeniu, 5 mg o godz. 15.00 i 2,5 mg o godz. 22.00 (sumarycznie 20 mg/dobę). Uzyskano częściową poprawę wartości glikemii w warunkach szpitalnych (tab. 3).

Tabela 3. Przypadek 2. Profil glikemii przy stosowaniu hydrokortyzonu: 12,5 mg o godz. 8.00, 5 mg o godz. 15.00 i 2,5 mg o godz. 22.00, detemiru 16 j. o godz. 7.00 i 24 j. o godz. 22.00, przed posiłkami ultraszybkodziałający analog insuliny aspart 2 j./WW

Ambulatoryjnie doszło jednak do pogorszenia kontroli metabolicznej cukrzycy, choć z raportu ciągłego monitorowania glikemii (CGM) wynikało, że pacjentka nie doświadczała już epizodów hipoglikemii w nocy i nad ranem. Pojawiła się natomiast tendencja do hiperglikemii w godzinach nocnych, co wiązano z przyjmowaniem dawki 5 mg hydrokortyzonu przed snem (ryc. 3). Zmieniono schemat dawkowania hydrokortyzonu na: 15 mg rano o godz. 8.00 i 5 mg o godz. 16.00. Pacjentka sukcesywnie zwiększała dawki insuliny bazowej i okołoposiłkowej.

Rycina 3. Raport z systemu CGM. Stosowana terapia: hydrokortyzon: 12,5 mg rano, 5 mg o godz. 15.00 i 2,5 mg o godz. 22.00, detemir 20 j. o godz. 7.00 i 24 j. o godz. 22.00, przed posiłkami ultraszybkodziałający analog insuliny aspart 3 j./WW

Na dalszym etapie zaproponowano leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej z akceptacją przez pacjentkę metody terapii.

Zastosowanie ciągłego podskórnego wlewu insuliny pozwoliło na zmniejszenie dobowego zapotrzebowania na insulinę, dało możliwość dobrania bardziej elastycznego wlewu podstawowego insuliny, który pokrywa się z indywidulanym zapotrzebowaniem na insulinę w ciągu dnia. Ustalając wlew podstawowy założono, że pacjentka będzie potrzebowała mniejszych dawek insuliny w godzinach wieczornych i nocnych, a większych szczególnie w godzinach porannych, po przyjęciu największej dawki hydrokortyzonu. Obecnie po wykonaniu analizy testów wlewu podstawowego i obserwacji glikemii w warunkach ambulatoryjnych ustalono wlew podstawowy insuliny na 32,8 j. (tab. 4).

Tabela 4. Ustawienie godzinowej dawki wlewu podstawowego insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej.

W analizie zapisów CGM uzyskano poprawę wyrównania i mniejszą zmienność glikemii. Pacjentka rzadko doświadczała epizodów hipoglikemii. Wydłużeniu uległ również czas przebywania w docelowych wartościach glikemii, uzyskano wartość HbA_1c 7,4%. Leczenie za pomocą osobistej pompy insulinowej umożliwiło bardziej elastyczną formę terapii trudnej do wyrównania cukrzycy współistniejącej z chorobą Addisona i znaczną otyłością (ryc. 4).

Rycina 4. Raport z systemu ciągłego monitoringu glikemii z użyciem systemu podskórnego. Stosowana terapia: hydrokortyzon: 15 mg rano, 5 mg o godz 16.00. Wlew podstawowy ultraszybkodziałającego analogu insuliny aspart 32,8 j./dobę, insulina podawana w bolusach około 45 j./dobę

Zastosowano wlew podstawowy ultraszybkodziałającego analogu insuliny aspart 32,8 j./dobę, insulina podawana w bolusach łącznie dawka posiłkowa i korekcyjna około 45 j./dobę.

Komentarz

Trudna i skomplikowana historia leczenia pacjentki z DMT1, chorobą Addisona i ze współistniejącą insulinoopornością wskazuje, jak ważna jest skojarzona i powiązana ze sobą terapia tych dwóch wymagających pełnej substytucji hormonalnej jednostek chorobowych.

Zmiana dawkowania hydrokortyzonu pociąga za sobą konieczność dostosowania insulinoterapii. Z drugiej strony skłonność do hiperglikemii w porze największego zapotrzebowania na glikokortykosteroidy wymusza często zmianę dawkowania hydrokortyzonu. Przy skłonności do hipoglikemii w godzinach poźnowieczornych i nocnych uzasadniona jest próba stosowania niewielkiej dawki hydrokortyzonu przed snem. Z drugiej strony ponadfizjologiczna kortyzolemia w nocy może się przyczyniać do hiperglikemii utrzymującej się w godzinach nocnych i zmuszać do wycofania się z takiego postępowania.

Kolejnym do rozważenia rozwiązaniem jest zastosowanie jeszcze w Polsce niedostępnych preparatów hydrokortyzonu o zmodyfikowanym uwalnianiu, co może zapewniać bardziej stabilne stężenie kortyzolu we krwi podczas przyjmowania raz dziennie na czczo. 

Zastosowanie nowych technologii w leczeniu cukrzycy, zarówno ciągłego monitorowania glikemii, jak i ciągłego podskórnego wlewu insuliny przy użyciu osobistej pompy insulinowej, daje możliwość skuteczniejszej kontroli metabolicznej cukrzycy i powinno być metodą zalecaną u pacjentów potrafiących opanować ten schemat terapii ¹⁴ .

Dalszym skutecznym krokiem może się okazać zastosowanie połączonego systemu ciągłego monitorowania glikemii z ciągłym podskórnym wlewem insuliny za pomocą osobistej pompy insulinowej z funkcją ochrony przed hipoglikemią, a w przyszłości z funkcją automatycznego doboru wlewu insuliny w zależności od poziomu glikemii ¹⁵ .

Podsumowanie

DMT1 może współistnieć z chorobą Addisona w przebiegu zespołu poliautoimmunologicznego wielogruczołowego.

Niezwykle ważne jest wyczulenie na objawy pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy przy rozpoznaniu i w trakcie trwania cukrzycy typu 1.

Pacjenci z chorobą Addisona i cukrzycą typu 1 są narażeni na częstsze występowanie ostrych powikłań obu schorzeń.

Uzyskanie dobrego i stabilnego wyrównania glikemii w grupie pacjentów z cukrzycą typu 1 i chorobą Addisona jest szczególnie trudne z powodu przeciwstawnego działania suplementowanych hormonów: hydrokortyzonu i insuliny. Ponadto niedobór kortyzolu w godzinach wieczornych i nocnych może zwiększać ryzyko hipoglikemii.

Współwystępowanie z cukrzycą typu 1 niedoczynności kory nadnerczy wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy pod postacią zastosowania intensywnej czynnościowej insulinoterapii i wykorzystywania nowoczesnych metod leczenia cukrzycy za pomocą osobistej pompy insulinowej i ciągłego monitoringu glikemii.