Nietolerancja statyn u pacjentki z cukrzycą typu LADA i chorobą Hashimoto

może przebiegać pod postacią mialgii, czyli przemijających dolegliwości mięśniowych bez wzrostu kinazy fosfokreatynowej (CK). W przypadku podwyższonego poziomu CK często 5-10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) rozpoznaje się miopatię.

Najgroźniejszym powikłaniem ze strony mięśni w trakcie terapii statynami jest rabdomioliza, charakteryzująca się rozpadem mięśni szkieletowych, wzrostem aktywności CK 50 razy powyżej GGN, mioglobinemią, mioglobinurią (ciemnoczerwony mocz typu cola) i ostrą niewydolnością nerek (wzrost stężenia kreatyniny > 0,5mg/dl). ⁴ Rabdomioliza w 10 proc. przypadków prowadzi do zgonu z powodu zaburzeń rytmu na tle hiperkaliemii, bądź wskutek rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). ⁵

Bezpieczeństwo terapii

Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia uszkodzenia mięśni należą: wysokie dawki statyn, podeszły wiek, płeć żeńska, nieleczona niedoczynność tarczycy, niedobór witaminy D, niewydolność nerek, wątroby, nadużywanie alkoholu, rasa azjatycka, urazy, infekcje. ⁶ Prawdopodobieństwo wystąpienia rabdomiolizy rośnie także przy terapii skojarzonej statyną i fibratem, bądź gdy zachodzi konieczność stosowania leków z innych grup będących jednocześnie inhibitorami cytochromu P450, a zwłaszcza izoenzymu 3A4. ⁷

Szacuje się, że ryzyko to przy terapii złożonej zwiększa się o około 2 proc., natomiast w monoterapii częstość występowania ciężkiej miopatii wynosi zaledwie 0,08 proc. ⁸ Należy podkreślić, że działania niepożądane związane ze statynami w 90 proc. przypadków pojawiają się w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia terapii lub zwiększenia dawki leku, w 75 proc. już w pierwszych 10-12 tygodniach. ^{2, 4, 5}

U pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 korzyści kliniczne związane z przyjmowaniem statyn (redukcja zgonu sercowego, śmiertelności ogólnej, incydentów sercowo-naczyniowych) wielokrotnie przekraczają jakiekolwiek ryzyko działań niepożądanych, w tym: pogorszenia kontroli metabolicznej choroby podstawowej, rabdomiolizy oraz toksycznego uszkodzenia watroby.

W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (European Atherosclerosis Society, EAS) pacjenci z cukrzycą typu 1 i 2, w zależności od współwystępowania powikłań lub czynników ryzyka miażdżycy, należą do grupy bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka, a najważniejszym celem leczenia hipolipemizującego jest osiągnięcie u nich docelowego stężenia LDL-C < 70 mg/dl lub < 100 mg/dl. ⁹

Należy jednak pamiętać, że oprócz skuteczności terapii ważną rolę odgrywa jej bezpieczeństwo. Przed rozpoczęciem leczenia statynami nie tylko konieczna jest ocena funkcji nerek (kreatynina, GFR) i wątroby (ALAT, ASAT), ale również bardzo istotne wydaje się wykluczenie niedoczynności tarczycy (TSH, fT4). Współistnienie niedoczynności predysponuje do wystąpienia dolegliwości mięśniowych, a jednocześnie należy ona do częstszych przyczyn wtórnej hiperlipidemii oraz miopatii. Wartym podkreślenia jest fakt, że substytucja hormonów tarczycy zazwyczaj prowadzi do normalizacji stężeń lipidów i CK. ^{10, 11}

Uważa się, że bezpiecznie można włączyć inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo koenzymu A przy TSH < 4 mIU/l. ¹ Zgodnie z zaleceniami ekspertów u pacjentów z kliniczną (TSH >10 mIU/l), subkliniczną (TSH = 4-10 mIU/l) niedoczynnością tarczycy najpierw należy ropocząć i kontynuować substytucję lewotyroksyną przez trzy miesiące do normalizacji poziomu TSH. Następnie wykonać badanie lipidogramu i rozważyć ponownie terapię statyną. ¹

Opis przypadku

W grudniu 2013 roku została przyjęta na oddział chorób wewnętrznych, w trybie nagłym, 65-letnia niepaląca pacjentka z powodu wysokich wartości ciśnienia tętniczego do 190/100 mmHg, obniżonej tolerancji wysiłku od około dwóch mięsięcy, z postępującym osłabieniem mięśni kończyn dolnych, głównie w okolicy bioder, utrudniającym wstawianie. W wywiadzie zwyrodnienie stawu biodrowego lewego z kwalifikacją do zabiegu ortopedycznego wszczepienia endoprotezy.

Od dwóch lat nadciśnienie tętnicze leczone peryndoprylem – 5 mg/d. i bisoprololem – 5 mg. W związku z rozpoznaną w 2012 roku cukrzycą chora leczona metforminą 2000 mg/d. oraz gliklazydem o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 90 mg/d. Dodatkowo od początku roku otrzymywała symwastatynę 20 mg/d. i kwas acetylosalicylowy 75 mg/d.

Mimo braku zmian w dotychczasowej diecie, chora zaobserwowała spadek masy ciała w ciągu pół roku o około 4 kg. Niespecyficzne dolegliwości ze strony kończyn dolnych początkowo lekarz podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) wiązał ze diagnozowaną chorobą zwyrodnienową stawu biodrowego. Przez ostatni miesiąc przed przyjęciem do szpitala pacjentka regularnie przyjmowała diklofenak w dawce 100 mg/d. z mierną poprawą stanu klinicznego.

Badanie przedmiotowe

Masa ciała 62,0 kg, wzrost 162 cm, wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) 23,6 kg/m ² , ciśnienie tętnicze 107/70 mmHg. Przedmiotowo: pacjentka przytomna, w stanie ogólnym średnio ciężkim, w pełnym kontakcie słowno-logicznym, zorientowana co do miejsca, czasu i własnej osoby, stan odżywienia prawidłowy, czynność serca miarowa, 65/min, tony czyste, głośne, o prawidłowej akcentacji; nad polami płucnymi wypuk jawny, szmer oddechowy pęcherzykowy, fizjologiczny. Brzuch wysklepiony w poziomie klatki piersiowej, miękki, bez oporów patologicznych, wątroba niepowiększona, śledziona niebadalna. Obrzęki obwodowe – obecne wokół kostek; tętno na tętnicach piszczelowych tylnych i tętnicach grzbietowych obu stóp obecne, dobrze napięte. Zmiany żylakowe podudzi. Czucie dotyku, wibracji i temperatury w normie.

Badania dodatkowe:

EKG – normogram. Rytm zatokowy, miarowy o częstości 65/min. Zespół QS w III.

USG serca – wnioski: przerost mięśnia lewej komory z upośledzoną funkcją rozkurczową. Poza tym wymiary jam serca w granicach normy, frakcja wyrzutowa EF – 65 proc.

USG jamy brzusznej: pęcherzyk żółciowy prawidłowej wielkości, grubość ścian pęcherzyka żółciowego prawidłowa. W jego świetle obecny jest pojedynczy złóg średnicy ok. 10 mm. Poza tym narządy jamy brzusznej: wątroba, śledziona, trzustka, nerki – prawidłowej wielkości, echogeniczności.

Wnioski: kamica pęcherzyka żółciowego.

Badania laboratoryjne:

Sód – 140 mmol/l ^{136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147} , potas – 3,53 ^{3, 50-5, 10} , chlorki – 102 mmol/l ^{98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107} , kreatynina w surowicy – 0,91 mg/dl ^{0, 5-0, 9} , eGFR (wg MDRD) – 64,05 ml/min/1,73 m ² , mocznik – 61 mg/dl ^{16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49} , ALT – 38 U/l ^{0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31} , AST – 50 U/L ^{0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32} , bilirubina całkowita – 0,61 mg/dl ^{0, 2-1, 00} , białko C-reaktywne [CRP] – 0,55 mg/dl, morfologia, badanie ogólne moczu – bez odchyleń, lipidogram – cholesterol całkowity (TC) – 207 mg/dl, LDL-C – 103 mg/dl, HDL-C – 55,4 mg/dl, trójglicerydy (TG) – 248 mg/dl.

CK-MB mass – 24,74 ng/ml ^{0, 0, 1, 2, 3, 77} , 20,64 ng/ml

Troponina T (hs) – 0,010 ng/ml [< 0,10], 0,015ng/ml

HbA _1c – 9,8 proc.

Profil glikemii: 8.00 – 165 mg proc., 12.00 – 145 mg proc., 17.00 – 200 mg proc., 22.00 – 178 mg proc.

Z wyników badań laboratoryjnych największy niepokój wzbudził dwukrotnie oznaczony wynik CK-MB mass około 6 x podwyższony powyżej GGN, przy prawidłowym poziomie troponiny T, wysoka wartość HbA_1c oraz istotne wahania glikemii w profilu dobowym.

Dodatkowo oznaczono stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) – 7,71μIU/ml (0,27-4,2), wolnej tyroksyny (fT4) = 12,05 pmol/l (12.00-22.00), CK – 823 U/l (< 142). Po odstawieniu symwastatyny już po czterech dniach obserwowano zmniejszenie CK do wartości 405 U/l. Stwierdzono przeciwciała przeciwko peroksydazie tarczycowej w ilości 124 IU/ml (≤ 12), tyreoglobuliny < 0,2 ng/ml (norma ≤ 55). W USG tarczycy – zmniejszenie wymiaru obu płatów, bez ewidentnych zmian ogniskowych.

W badaniu Doppler zarejestrowano wzmożone przepływy naczyniowe zwłaszcza w płacie lewym. W oparciu o powyższe wyniki u pacjentki rozpoznano autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto. Z powodu niewyrównania metabolicznego cukrzycy i jej nietypowego przebiegu (utrata masy ciała, prawidłowy BMI, obecność choroby o podłożu autoimmunologicznym) zlecono przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD), których wynik trzy razy przewyższył GGN.

U pacjentki ostatecznie postawiono poniższe rozpoznanie:

Subkliniczna niedoczynność tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy (choroba Hashimoto). Cukrzyca typu LADA. Nadciśnienie tętnicze z przerostem i upośledzoną funkcją rozkurczową lewej komory mięśnia sercowego. Miopatia.

Zaproponowano poniższe leczenie :

• lewotyroksyna 25 mg/d., rano na czczo (przynajmniej na 30 min przed posiłkiem),
• intensywna insulinoterapia,
• insulina krótkodziałająca do posiłków – 8 j.,
• insulina długodziałająca wieczorem – 14 j.,
• peryndopryl 10 mg wieczorem,
• amlodypina 10 mg rano,
• bisoprolol 5 mg rano,
• indapamid SR 1,5 mg 1 tabl. rano,
• kwas acetylosalicylowy 75 mg wieczorem.

Ze względu na bardzo wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe (cukrzyca LADA, niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze) zalecono kontrolę lipidogramu, CK, TSH za cztery tygodnie i rozważenie ponownego włączenia statyny, przy LDL-C >70 mg/dl i normalizacji CK oraz TSH. Pacjentka zgłosiła się do lekarza POZ po dwóch miesiącach. Zaobserwowano istotną poprawę klinicznego stanu ogólnego, normalizację glikemii, TSH (otrzymywała lewotyroksynę w dawce 50 mg/d.) i CK – 88 U/L. W lipidogramie: TC 230 mg/dl, LDL 160 mg/dl, HDL-C 45 mg/dl, TG 125 mg/dl. Z powodu podwyższonego stężenia LDL-C i bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego chorej włączono atorwastatynę w początkowej dawce 10 mg/d.

Po dwóch tygodniach pacjentka zgłosiła się ponownie z silnymi bólami mięśniowymi obręczy barkowej i biodrowej oraz wzrostem CK do 1000 U/L przy prawidłowych wartościach parametrów zapalnych (CRP, OB). W związku z powyższym odstawiono natychmiast atorwastatynę. Dolegliwości ustąpiły całkowicie po trzech tygodniach, z normalizacją CK. Na tej podstawie rozponano nietolerancję statyn i zaproponowano chorej po upływie czterech tygodni terapię skojarzoną niską dawką statyny: rozuwastatyną 5 mg 2 razy w tygodniu oraz ezetymibem 10 mg/d. codziennie. Pacjentka terapię skojarzoną hipolipemizującą tolerowała dobrze, nie zgłaszała dolegliwości mięśniowych, CK utrzymywało się w granicach normy, a stężenie LDL-C po miesiącu leczenia wyniosło 93 mg/dl.

Omówienie

Nietolerancja statyn oznacza brak możliwości stosowania leku z  powodu pojawienia się istotnych klinicznie działań niepożądanych lub znacznego podwyższenia biomarkerów (prób wątrobowych > 3 x GGN lub CK > 5 × GGN) bez współistniejących czynników zwiększających ryzyko działań ubocznych, takich jak: niedoczynność tarczycy, interakcje lekowe, wysiłek fizyczny, choroby mięśni. ^{1, 12} Nietolerancja ta powinna odnosić się do co najmniej dwóch różnych statyn, w tym jednej niezależnie od stosowanej dawki i drugiej w najniższej dawce (rozuwastatyna 5 mg/d., atorwastatyna 10 mg, symwastatyna 10 mg, lowastatyna 20 mg, prawastatyna 40 mg, fluwastatyna 40 mg, pitawastatyna 2 mg). ^{1, 13}

Po przerwaniu leczenia zgłaszane dolegliwości i podwyższone biomarkery ulegają normalizacji, a nawrót objawów następuje po ponownym włączeniu tej samej lub innej statyny. Szacuje się, że nietolerancja statyn nie jest zjawiskiem rzadkim, dotyczy 10-15 proc. pacjentów. ¹³

W przedstawianym przypadku zdiagnozowanie na Oddziale Chorób Wewnętrznych niedoczynności tarczycy mogło tłumaczyć wystąpienie dolegliwości mięśniowych. Pozostało jedynie wyjaśnić, czy miopatia była objawem choroby tarczycy, a zastosowanie symwastatyny spowodowało jej zaostrzenie, czy też działaniem niepożądanym statyny. Szybki i wyraźny spadek aktywności CK obserwowany już w czwartej dobie po odstawieniu statyny mógł wstępnie sugerować jej nietolerancję.

Pacjentka z powodu chorób współistniejących: cukrzycy i źle kontrolowanego naciśnienia tętniczego została zaliczona do grupy chorych o bardzo wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym i ponowne wdrożenie leczenia statyną powinno stanowić jeden z najważniejszych celów dalszej opieki lekarskiej. Ponadto utrzymujące się podwyższone stężenia lipidów po wyrównaniu hormonalnym przemawiały za pierwotną przyczyną dyslipidemii, a nie wtórną. Niestety druga próba leczenia inną statyną – atorwastatyną w minimalnej dawce (10 mg/d.) – zakończyła się niepowodzeniem.

Dolegliwości mięśniowe miały typowy charakter dla miopatii postatynowej: objawy pojawiły się w ciągu dwóch pierwszych tygodni od rozpoczęcia terapii, ustąpiły całkowicie po jej odstawieniu, dotyczyły symetrycznie mięśni proksymalnych.

Niektórzy eksperci sugerują, iż leczenie symwastatyną i lowastatyną częściej wiąże się z wystąpieniem objawów mięśniowych w porównaniu z prawastatyną, rozuwastatyną i fluwastatyną. ⁵

Zgodnie z sugestią ekspertów można zastosować statyny długo działające (rozuwastatynę, atorwastatynę) raz lub dwa razy w  tygodniu w  małej dawce. ¹⁴ Takie postępowanie pozwala na ponowne wprowadzenie leczenia statynami u 70 proc. pacjentów z nietolerancją i na uzyskanie obniżenia stężenia LDL-C o 12-38 proc. ¹⁴

Celem terapeutycznym u naszej pacjentki było uzyskanie LDL-C przynajmniej poniżej 100 mg/dl, dlatego od samego początku zdecydowano się na dołączenie ezetymibu w dawce 10 mg/d. Należy jednak pamiętać, że jeżeli dolegliwości po odstawieniu statyn nie ustąpią, wówczas przy wzroście CK > 10 x GGN powinno się podejrzewać pierwotne choroby mięśni i skonsultować pacjenta u reumatologa oraz wykonać biopsję mięśni szkieletowych. Statyn nie należy ponownie włączyć, jeżeli u pacjenta zdiagnozowano rabdomiolizę.