Niedoczynność nadnerczy może mieć charakter pierwotny, najczęściej z powodu destrukcji gruczołów nadnerczowych o podłożu autoimmunizacyjnym, lub wtórny, w większości przypadków wywołany guzami zlokalizowanymi w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, wpływającymi na regulację uwalniania kortyzolu z nadnerczy.
Częste objawy kliniczne niedoczynności nadnerczy (zmęczenie, nudności, spadek masy ciała i bóle mięśni) są nieswoiste i mogą wpływać na znaczne opóźnienie rozpoznania. Ostra
niedoczynność nadnerczy jest stanem zagrożenia życia i może objawiać się gorączką, ciężkim niedociśnieniem lub wstrząsem hipowolemicznym, wzmożonym napięciem powłok brzusznych, a w niektórych przypadkach nawet śpiączką.
W przypadku podejrzenia ostrej niedoczynności nadnerczy badania diagnostyczne nie powinny opóźniać leczenia. W rozpoznawaniu ostrej niedoczynności nadnerczy najlepszym narzędziem diagnostycznym jest krótki test stymulacji tetrakozatydem. Pojedynczy pomiar stężenia kortyzolu ma ograniczoną wartość diagnostyczną.
Leczenie niedoczynności nadnerczy zawsze wymaga substytucji kortyzolu. Monitorowanie terapii opiera się na ocenie klinicznej. Substytucję mineralokortykosteroidów można kontrolować za pomocą pomiaru ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej i stojącej, oznaczania stężenia mocznika i elektrolitów oraz aktywności reninowej osocza. Substytucja dehydroepiandrosteronu (DHEA) może być korzystną opcją terapeutyczną szczególnie u kobiet z objawami niedoboru androgenów wywołanymi brakiem nadnerczowej produkcji DHEA.
Ostatnie dane wskazują na istotne pogorszenie stanu pacjentów, zwiększony odsetek inwalidztwa i niezdolności do pracy oraz wzrost umieralności. Optymalizacja metod leczenia niedoczynności nadnerczy stanowi ważny cel przyszłych badań.
Niedoczynność nadnerczy może mieć charakter:
pierwotny; przyczyną jest utrata lub zniszczenie gruczołów nadnerczowych albo blok szlaku syntezy steroidów (jak we wrodzonym przeroście nadnerczy)
wtórny (tj. upośledzenie podwzgórzowo-przysadkowej osi kortykotropowej).
Na niedoczynność nadnerczy choruje 5 na 10 tys. osób, w tym trzy z powodu choroby podwzgórza lub przysadki, jedna z powodu pierwotnej niedoczynności nadnerczy i jedna z powodu wrodzonego przerostu nadnerczy. 1 Zahamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej wywołane leczeniem egzogennymi glikokortykosteroidami (np. z powodu astmy lub reumatoidalnego zapalenia stawów) może dotyczyć do 1% populacji brytyjskiej i do 3% osób w podeszłym wieku. Częściej chorują kobiety niż mężczyźni. Niedoczynność nadnerczy ujawnia się w różnym wieku: w przypadku autoimmunologicznego zapalenia nadnerczy zazwyczaj między 20 a 40 r.ż., a w przypadku wtórnej niedoczynności nadnerczy między 30 a 60 r.ż. 1 U większości pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy choroba ujawnia się w okresie noworodkowym. Niedoczynność nadnerczy o innym podłożu rzadko występuje w dzieciństwie.
Objawy kliniczne
Większość objawów podmiotowych i przedmiotowych niedoczynności nadnerczy ma nieswoisty charakter i może być mylnie interpretowana, co prowadzi do opóźnionego ustalenia rozpoznania. U połowy pacjentów chorobę rozpoznaje się dopiero po wystąpieniu przełomu nadnerczowego, przy czym większość osób odwiedza wcześniej przynajmniej trzech lekarzy.
Ostra niedoczynność nadnerczy (tj. zagrażający życiu przełom nadnerczowy) – typowe objawy to ciężkie niedociśnienie lub wstrząs hipowolemiczny, z towarzyszącymi wymiotami, nudnościami, wzmożonym napięciem powłok brzusznych, a w niektórych przypadkach nawet ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi, łącznie ze śpiączką. U dzieci często skutkuje to hipoglikemią mogącą wywoływać drgawki i trwałe uszkodzenie mózgu.
Przewlekła niedoczynność nadnerczy przebiega ze zmęczeniem, bólem mięśni, osłabieniem i spadkiem masy ciała, które są wynikiem niedoboru glikokortykosteroidów. Niedobór mineralokortykosteroidów objawia się hipotonią ortostatyczną, zmniejszonym stężeniem sodu i często także zwiększonym stężeniem potasu w surowicy. Nudności i ból brzucha w przebiegu przełomu nadnerczowego związane są głównie z niedoborem mineralokortykosteroidów, dlatego rzadko obserwowane są we wtórnej niedoczynności nadnerczy. U kobiet brak dehydroepiandrosteronu (DHEA), nadnerczowego prekursora steroidów płciowych, może powodować suchość skóry, brak popędu płciowego i utratę owłosienia łonowego.
Rozpoznanie
W przypadku podejrzenia ostrej niedoczynności nadnerczy nie należy opóźniać wdrożenia leczenia w oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych. Wstępna ocena stanu pacjenta powinna ograniczać się do podstawowych badań krwi (stężenie kortyzolu w surowicy i hormonu adrenokortykotropowego [ACTH] w osoczu), opcjonalnie można także zlecić oznaczenie stężenia aldosteronu w surowicy, stężenia siarczanu DHEA (DHEAS) i aktywności reninowej osocza. Należy pamiętać, że podstawowe stężenie kortyzolu ma wartość diagnostyczną tylko przy wartościach <50 nmol/l. Niedobór mineralokortykosteroidów w pierwotnej niedoczynności nadnerczy objawia się niskimi lub subnormalnymi stężeniami aldosteronu i zwiększoną aktywnością reninową osocza. Stężenie DHEAS w surowicy jest zwykle bardzo niskie, ale ma wartość diagnostyczną tylko u młodych pacjentów, ponieważ fizjologicznie zmniejsza się z wiekiem.
Krótki test stymulacji tetrakozatydem
Podstawowym narzędziem diagnostycznym w niedoczynności nadnerczy jest krótki test stymulacji tetrakozatydem (Synacthen), w którym próbki krwi do oceny stężenia kortyzolu w surowicy pobiera się przed podaniem 250 μg (1-24) ACTH (tetrakozatyd, Synacthen) i po nim. 2, 3 W Wielkiej Brytanii test przeprowadza się na próbkach krwi pobieranych wyjściowo i 30 min po domięśniowym podaniu tetrakozatydu, ale dożylne podanie ACTH i pobranie krwi 60 min później ma podobną wartość diagnostyczną. Za punkt odcięcia prawidłowej reakcji nadnerczy uznano stężenie kortyzolu równe 550 nmol/l. W zależności od stosowanego badania oceniającego stężenie kortyzolu obserwuje się znaczne zróżnicowanie pod względem prawidłowych wartości, 4 dlatego powinno się je ustalać lokalnie.
Krótki test stymulacji tetrakozatydem wyraźnie koreluje z testem hipoglikemii poinsulinowej, 2 który nadal uznawany jest za złoty standard diagnostyczny. Test hipoglikemii poinsulinowej jest jednak trudny do wykonania, droższy niż krótki test stymulacji tetrakozatydem i istnieją przeciwwskazania do jego przeprowadzenia (choroba układu krążenia, choroby naczyń mózgowych, cukrzyca). By go przeprowadzić, należy wstrzyknąć insulinę w celu wywołania hipoglikemii <2,2 mmol/l oraz pobrać próbki krwi do oceny stężenia kortyzolu w surowicy i ACTH w osoczu w 0, 20, 30, 45, 60 i 90 min (prawidłowe szczytowe stężenie kortyzolu w surowicy >550 nmol/l).
W większości przypadków krótki test stymulacji tetrakozatydem wystarczy do rozpoznania niedoczynności nadnerczy. Wyjątkiem są pierwsze cztery tygodnie od podejrzenia lub wystąpienia objawów udaru przysadki mózgowej. Podczas tego okresu egzogenna stymulacja ACTH wciąż będzie wywoływać wydzielanie kortyzolu w nadnerczach mimo braku endogennego ACTH.
W pierwotnej niedoczynności nadnerczy osoczowe stężenie ACTH jest znacznie zwiększone. Jeśli wyniki badań w kierunku autoprzeciwciał nadnerczowych są ujemne, należy wykonać zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej w celu wykluczenia gruźlicy (największe ryzyko w przypadku mieszkańców Azji Południowej i Europy Wschodniej), a u młodych mężczyzn zmierzyć stężenie kwasów tłuszczowych o bardzo długich łańcuchach w surowicy, by wykluczyć adrenomielodystrofię. Aby wykluczyć naciek nowotworowy lub obustronny krwotok do nadnerczy, należy wykonać tomografię komputerową. Gruźlica nadnerczy powoduje ich obustronne powiększenie, a po dłuższym czasie trwania choroby również zwapnienie. Jeśli niskie stężenie ACTH w osoczu wskazuje na wtórną postać choroby, należy wykonać rezonans magnetyczny okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.
Substytucja glikokortykosteroidów polega zwykle na podawaniu ich 2-3 razy dziennie, z dawką poranną stanowiącą 1/2-2/3 dobowej dawki. Fizjologiczna dobowa produkcja kortyzolu wynosi 5-10 mg/m 2 , co odpowiada doustnemu podaniu 15-25 mg hydrokortyzonu (=kortyzol) lub 25-37,5 mg kortyzonu. Ten ostatni wymaga aktywacji do kortyzolu przez wątrobową dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 1. Podanie tych leków powoduje bardzo zmienne szczytowe stężenia kortyzolu w przedziale suprafizjologicznym, a następnie po 5-7 h od podania szybki spadek do stężenia <100 nmol/l.
Dotychczas nie wykazano, że schemat leczenia polegający na przyjmowaniu glikokortykosteroidów trzy razy dziennie jest skuteczniejszy niż stosowanie ich dwa razy dziennie, brakuje bowiem dobrze zaprojektowanych badań o odpowiedniej mocy statystycznej. Według niektórych badaczy dawkowanie powinno zależeć od masy ciała. 5 Ustalono ponadto, że jeśli lek podaje się dwa razy dziennie, odstęp pomiędzy pierwszą i drugą dawką powinien wynosić 6-8 h.
W leczeniu substytucyjnym zastosowanie znajdują także glikokortykosteroidy długodziałające (dawki ekwiwalentne wynoszą 1 mg hydrokortyzonu = 1,6 mg kortyzonu = 0,2 mg prednizolonu = 0,025-0,05 mg deksametazonu). Prednizolon i deksametazon mają znacznie dłuższy biologiczny okres półtrwania, co może wiązać się z niekorzystnie dużą aktywnością glikokortykosteroidową w nocy. Dawkę glikokortykosteroidów należy zwiększyć w przypadku współwystępowania nadczynności tarczycy lub podczas stosowania leków zwiększających klirens kortyzolu (np. ryfampicyna lub mitotan).
Dotychczas nie przeprowadzono obiektywnej oceny, która wskazałaby metodę monitorowania jakości substytucji glikokortykosteroidów. Monitorowanie opiera się zatem głównie na ocenie klinicznej. 1 Stężenie ACTH nie może stanowić kryterium, według którego ustala się dawki glikokortykosteroidów. W pierwotnej niedoczynności nadnerczy stężenie ACTH przed podaniem porannej dawki hydrokortyzonu jest niezmiennie zwiększone, a następnie szybko zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia kortyzolu po przyjęciu glikokortykosteroidu. Strategia ukierunkowana na utrzymanie ACTH w normie prowadziłaby więc do przewlekłego podawania zbyt dużych dawek glikokortykosteroidów. W monitorowaniu jakości substytucji glikokortykosteroidów zalecano ocenę 24-godzinnego wydalania wolnego kortyzolu z moczem, 6 ale zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą pod względem wydalania kortyzolu z moczem po podaniu egzogennych glikokortykosteroidów. Po wchłonięciu glikokortykosteroidu globulina wiążąca kortyzol ulega ponadto szybkiemu wysyceniu, co skutkuje przejściowym, lecz silnie wyrażonym zwiększeniem wydalania kortyzolu z moczem. Oceniając wydalanie kortyzolu z moczem podczas leczenia substytucyjnego pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, nie należy odnosić go do prawidłowych wartości. Jeśli oceny przygodnego stężenia kortyzolu w surowicy dokonuje się, nie biorąc pod uwagę czasu wcześniejszego podania glikokortykosteroidu, nie jest ona przydatna w monitorowaniu terapii substytucyjnej.
Pojawiły się sugestie, by w celu monitorowania terapii substytucyjnej dokonywać systematycznej oceny krzywych dziennego stężenia kortyzolu w surowicy. 6, 7 Nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, które oceniałyby skuteczność takiego podejścia, a ostatnie dane wskazują na słabą korelację między oceną kliniczną i pomiarami stężenia kortyzolu w surowicy. 8 Co ważne, z powodu właściwości farmakokinetycznych żaden z dostępnych glikokortykosteroidów nie jest w stanie naśladować fizjologicznego dobowego rytmu wydzielania kortyzolu u zdrowych osób.
Wobec braku obiektywnych parametrów wskazujących na jakość stosowanej substytucji, lekarz musi opierać się głównie na ocenie klinicznej, zwracając szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe, które mogą sygnalizować, że stosowane są nieodpowiednie dawki leku. Przyjmowanie zbyt małych dawek wiąże się z ryzykiem wystąpienia przełomu i znacznego pogorszenia stanu pacjenta. Przewlekłe stosowanie zbyt dużych dawek glikokortykosteroidów może z kolei prowadzić do zwiększenia liczby powikłań, w tym otyłości, osteoporozy i upośledzenia tolerancji glukozy. Zwiększoną częstość występowania osteoporozy zanotowano tylko u pacjentów z niedoczynnością nadnerczy otrzymujących hydrokortyzon w dawce ≥30 mg/24h, tak więc regularne pomiary gęstości mineralnej kości nie są wymagane u pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, otrzymujących zalecane dawki glikokortykosteroidów.
Konieczne jest opracowanie preparatów hydrokortyzonu o opóźnionym lub powolnym uwalnianiu, naśladujących fizjologiczny rytm dobowego wydzielania kortyzolu. 9
Substytucja mineralokortykosteroidów (tab. 3)
W niedoczynności przysadki mózgowej regulacja uwalniania mineralokortykosteroidów przez układ renina-angiotensyna-aldosteron nie jest zaburzona, ale w pierwotnej niedoczynności nadnerczy substytucja fludrokortyzonu zwykle jest konieczna. Najczęściej stosuje się dawki 0,05-0,2 mg, z dawką początkową 0,1 mg. Monitorowanie leczenia mineralokortykosteroidami (tab. 3) obejmuje pomiary ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej i stojącej wykonywane w celu wykluczenia hipotonii ortostatycznej oraz ocenę stężenia sodu i potasu w surowicy. Należy oceniać aktywność reninową osocza, która powinna być utrzymywana w górnym przedziale wartości prawidłowych. Jeśli rozwinie się nadciśnienie samoistne, dawki mineralokortykosteroidów można nieznacznie zmniejszyć (ale nie należy całkowicie odstawiać leków) i jednocześnie monitorować stężenie sodu i potasu w surowicy.
Glikokortykosteroidy naturalne wiążą się z receptorami mineralokortykosteroidowymi z podobnym powinowactwem jak aldosteron, składają się więc na pulę mineralokortykosteroidów. Nasilonemu wiązaniu kortyzolu z receptorami mineralokortykosteroidowymi w nerce zapobiega dehydrogenaza 11β-hydroksysteroidowa typu 2, która inaktywuje kortyzol do kortyzonu. Jeśli chodzi o aktywność mineralokortykosteroidową, dawka 20 mg hydrokortyzonu odpowiada dawce 0,05 mg fludrokortyzonu. Syntetyczne glikokortykosteroidy mają mniejszy wpływ na receptory mineralokortykoidowe, a deksametazon w ogóle nie wykazuje aktywności mineralokortykosteroidowej. Należy to uwzględnić przy zmianie hydrokortyzonu na steroid syntetyczny.
Substytucja DHEA (tab. 3)
Wykazano, że substytucja DHEA ma istotny pozytywny wpływ na samopoczucie pacjentów z pierwotną i wtórną niedoczynnością nadnerczy, 10, 11 szczególnie kobiet, u których może być prostą metodą substytucji androgenów. U większość kobiet z niedoczynnością nadnerczy występuje znaczny niedobór androgenów, ponieważ ich najważniejszym źródłem jest nadnerczowa produkcja DHEA. Terapia substytucyjna DHEA jest utrudniona z powodu braku preparatów kontrolowanych farmaceutycznie, trzeba je zamawiać za pośrednictwem apteki międzynarodowej i mieć receptę dokumentującą stosowanie leku poza wskazaniami rejestracyjnymi. Obecnie DHEA powinien być przeznaczony dla pacjentów z niedoczynnością nadnerczy, których jakość życia uległa istotnemu pogorszeniu, pomimo optymalnej substytucji glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.
DHEA należy przyjmować raz dziennie, rano, w dawce 25-50 mg. Monitorowanie leczenia (tab. 3) powinno obejmować ocenę stężenia DHEA w surowicy, a u kobiet także stężenie androstendionu, testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe, 24 h po ostatniej rannej dawce, z docelowym stężeniem utrzymywanym w środkowym przedziale wartości prawidłowych dla zdrowych młodych osób.
Przełom nadnerczowy
Ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego jest istotnie wyższe w pierwotnej niedoczynności nadnerczy, szczególnie u kobiet z autoimmunologicznymi zespołami wielogruczołowymi oraz u pacjentów >60 r.ż. 1 Często przyczyną przełomu jest zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów przez pacjentów lub lekarzy rodzinnych, a także niedostosowanie dawki w przypadku sytuacji wywołującej stres. 1
Zapobieganie
Wśród pacjentów oraz ich rodzin lub opiekunów należy przeprowadzać regularne szkolenia, które mogą pomóc w zapobieganiu przełomowi. Powinny one obejmować sprawdzanie informacji na temat stosowanego leczenia podanych w kartach ratunkowych i na bransoletkach ratunkowych (steroid emergency card/bracelet) oraz udzielanie instrukcji dotyczących regulowania dawek w sytuacjach stresowych (tab. 3). Wszyscy pacjenci, a przede wszystkim ci, którzy stale lub czasowo przebywają w regionach o ograniczonym dostępie do doraźnej pomocy medycznej, powinni otrzymać zestaw do doraźnego domięśniowego wstrzyknięcia hydrokortyzonu. Pomocne mogą być też strony internetowe, takie jak strona Addison Self-Help Group UK (www.addisons.org), która zawiera porady lekarzy i wytyczne postępowania w stanach nagłych.
Jeśli wystąpią zakażenia przebiegające z gorączką lub wymagające zastosowania leków przeciwbakteryjnych dawkę hydrokortyzonu należy podwoić do czasu ustąpienia infekcji. W przypadku większych zabiegów chirurgicznych, urazów i chorób wymagających monitorowania w warunkach intensywnej opieki medycznej, pacjenci powinni otrzymywać hydrokortyzon dożylnie w dawce 100-150 mg/24h w roztworze 5% glukozy lub domięśniowo cztery razy 25-50 mg/24h. Według niektórych, w przypadku stresu związanego z zabiegiem chirurgicznym należy stosować mniejsze dawki (25-75 mg/24h). Wciąż brakuje badań, które jednoznacznie uzasadniałyby konkretny sposób dawkowania.
Leczenie
W ostrym przełomie nadnerczowym należy natychmiast podać dożylnie 100 mg hydrokortyzonu, a następnie 100-200 mg/24h lub 50 mg domięśniowo cztery razy dziennie z równoczesnym ciągłym wlewem dużych objętości soli fizjologicznej (początkowo 1 l/h) pod stałą kontrolą kardiologiczną.
Substytucja podczas ciąży
Podczas ciąży zjawiskiem fizjologicznym jest stopniowy wzrost stężenia globuliny wiążącej kortyzol oraz, w trzecim trymestrze, wzrost stężenia wolnego kortyzolu. W związku z tym substytucję hydrokortyzonu powinno się zwiększyć o 50%. Z powodu antymineralokortykosteroidowego działania progesteronu dawki mineralokortykosteroidów także mogą wymagać dostosowania. Decyzję o potrzebie modyfikacji dawki należy podjąć na podstawie pomiaru ciśnienia w pozycji siedzącej i stojącej oraz oznaczenia stężenia sodu i potasu w surowicy. Podczas ciąży aktywność reninowa osocza nie może być wykorzystywana do monitorowania leczenia, ponieważ w tym okresie następuje jej fizjologiczne zwiększenie. Substytucja hydrokortyzonu w okresie okołoporodowym powinna być prowadzona tak jak w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych: 100 mg/24h zaczynając od początku akcji porodowej, z szybkim zmniejszaniem dawki po rozwiązaniu.
Jakość życia, inwalidztwo i rokowanie
W pierwotnej i wtórnej niedoczynności nadnerczy 12, 13 obserwuje się zwiększoną umieralność, głównie z powodu chorób naczyń i układu oddechowego. Wciąż nie znamy odpowiedzialnych za to mechanizmów. Zarówno pierwotna, jak i wtórna niedoczynność nadnerczy powodują pogorszenie jakości życia związanej ze zdrowiem. 14, 15 Liczba pacjentów otrzymujących świadczenia rentowe jest w tej grupie ok. 2-3 razy większa niż w populacji ogólnej. 14 U chorych na przewlekłą niedoczynność nadnerczy niekorzystny wpływ choroby na jakość życia jest podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów z zastoinową niedoczynnością serca, owrzodzeniem w przebiegu stopy cukrzycowej lub przewlekle hemodializowanych. 14, 15 Im większa dobowa dawka glikokortykosteroidów, tym gorsza jakość życia, 15 co wskazuje na konieczność optymalizacji stosowanych obecnie metod leczenia substytucyjnego.
Piśmiennictwo
1.
Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003;361:1881–93.
2.
Stewart PM, Corrie J, Seckl JR, Edwards CR, Hadfield PL. A rational approach for assessing the hypothalamo-pituitaryadrenal axis. Lancet 1988;i:1208–10.
3.
Agha A, Tomlinson JW, Clark PM, Holder G, Stewart PM. The long-term predictive accuracy of the short synacthen (corticotropin) stimulation test for assessment of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:43–7.
4.
Clark PM, Neylon I, Raggatt PR, Sheppard MC, Stewart PM. Defining the normal cortisol response to the short Synacthen test: implications for the investigation of hypothalamic-pituitary disorders. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;49:287–92.
5.
Mah PM, Jenkins RC, Rostami-Hodjegan A et al. Weight-related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:367–75.
6.
Howlett TA. An assessment of optima hydrocortisone replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:263–8.
7.
Monson JP. The assessment of glucocorticoid replacement therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:269–70.
8.
Arlt W, Rosenthal C, Hahner S, Allolio B. Quality of glucocorticoid replacement in adrenal insufficiency: clinical assessment vs. timed serum cortisol measurements. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:384–9.
9.
Newell-Price J, Whiteman M, Rostami- Hodjegan A et al. Modified-release hydrocortisone for circadian therapy: a proof-of-principle study in dexamethasone-suppressed normal volunteers. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:130–5.
10.
Arlt W, Callies F, van Vlijmen JC et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency. N Engl J Med 1999;341:1013–20.
11.
Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE et al. Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:400–9.
12.
Tomlinson JW, Holden N, Hills RK et al. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 2001;357:425–31.
13.
Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Odén A, Johannsson G. Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4849–53.
14.
Løvås K, Loge JH, Husebye ES. Subjective health status in Norwegian patients with Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:581–8.
15.
Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M et al. Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:
Dodaj do ulubionych
