Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z zespołem metabolicznym

serca, naczyń krwionośnych i cukrzycy (otyłość centralna, podwyższone ciśnienie tętnicze, zaburzenia metabolizmu węglowodanów i lipidów) ^{4, 5, 6, 7, 8} . W wytycznych hipertensjologicznych European Society of Cardiology (ESC) i European Society of Hypertension (ESH) wydanych w 2018 r., a także w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2019 r. znalazły się wskazówki co do prowadzenia optymalnego leczenia hipotensyjnego u osób z zespołem metabolicznym ^{9, 10} . W wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2020 r. dotyczących terapii cukrzycy także są zawarte zalecenia, które można wykorzystać w terapii pacjentów z zespołem metabolicznym. Autorzy tej pracy nie używają jednak stricte pojęcia „zespół metaboliczny” ¹¹ . Informacje odnoszące się do adekwatnej terapii chorych z zespołem metabolicznym znajdują się również w wytycznych ESC dotyczących cukrzycy i stanu przedcukrzycowego, opracowanych wspólnie z European Association for the Study of Diabetes (EASD) w 2019 r. ¹²

W niniejszej pracy przedstawiono zagadnienia związane z terapią hipotensyjną pacjentów z omawianym zespołem. Omówiono elementy składające się na właściwe leczenie farmakologiczne oraz niefarmakologiczne (zalecenia dotyczące stylu życia: aktywności fizycznej i odżywiania).

Epidemiologia nadciśnienia tętniczego i otyłości

W 2015 r. oszacowano, że na całym świecie na nadciśnienie tętnicze choruje 1,13 mld osób i że w latach 1975-2015 liczba osób z tą chorobą wzrosła 2-krotnie. Nadciśnienie tętnicze było w skali globalnej czynnikiem ryzyka najczęściej przyczyniającym się do występowania przedwczesnych zgonów ^{13, 14} . W 2016 r. ponad 1,9 mld ludzi w wieku ≥18 lat miało nadwagę (wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] ≥25 kg/m ² ), a u >650 mln spośród nich występowała otyłość (BMI ≥30 kg/m ² ). Co ważne, problem otyłości narastał w ostatnich kilkudziesięciu latach – częstość występowania BMI ≥30 kg/m ² w populacji całego świata wzrosła prawie 3-krotnie w latach 1975-2016 ¹⁵ .

Nadwaga i otyłość, podobnie jak nadciśnienie tętnicze, zwiększają ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca, a także zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy (wystąpienie insulinooporności). Otyłość jest 5 czynnikiem ryzyka (po nadciśnieniu tętniczym, paleniu tytoniu, hiperglikemii i zanieczyszczeniu powietrza), biorąc pod uwagę liczbę przedwczesnych zgonów powodowanych w skali globalnej ^{16, 17} .

W Polsce problem nadciśnienia tętniczego i otyłości także jest znaczący i przybiera na sile w ostatnich latach. W badaniu WOBASZ (Wieloośrodkowe Ogólnopolskie Badanie Stanu Zdrowia Ludności) przeprowadzonym w latach 2003-2005 stwierdzono, że u ok. 37% włączonych do niego osób występowało nadciśnienie tętnicze (n = 14755, wiek badanych: 20-74 lata). W latach 2013-2014 nadciśnienie miało ok. 45% badanych osób (badanie WOBASZ II, n = 6163, wiek badanych: 19-99 lat). Wzrost częstości występowania nadciśnienia tętniczego między porównywanymi okresami pozostał istotny po skorygowaniu wyników o wiek badanych ^{18, 19, 20} . Między latami 2003-2005 a 2013-2014 zaobserwowano także wzrost częstości występowania otyłości. Biorąc pod uwagę dane z badania WOBASZ II, u ok. 43% osób stwierdzono BMI ≥25 kg/m ² (nadwaga), a u ok. 24% BMI ≥30 kg/m ² (otyłość) ^{21, 22} .

Charakterystyka zespołu metabolicznego

Tabela 1. Zespół metaboliczny – kryteria rozpoznania według konsensusu z 2009 r.^4-8

Zgodnie z konsensusem ekspertów International Diabetes Federation (IDF), American Heart Association (AHA) i National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) z 2009 r. do stwierdzenia zespołu metabolicznego konieczne jest występowanie u pacjenta co najmniej 3 z 5 określonych kryteriów ^{4, 5, 6, 7, 8} . Przedstawiono je w tabeli 1.

Należy podkreślić, że definicja zespołu metabolicznego zmieniała się wraz z biegiem czasu, a omawiany zespół nie stanowi odrębnej jednostki chorobowej, lecz jest zbiorem kilku zaburzeń istotnie zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. W ciągu lat zmieniało się także nazewnictwo tego zespołu. Kiedyś używano nazw: zespół polimetaboliczny, zespół X lub zespół insulinooporności ^{4, 5, 6, 7, 8} .

Do składowych zespołu metabolicznego zaliczane są cechy związane z:

• nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w okolicy brzusznej, co powoduje zwiększony obwód talii i otyłość trzewną
• zaburzeniami metabolizmu lipidów i glukozy, wyrażające się podwyższonym stężeniem triglicerydów, obniżonym stężeniem cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein) lub zbyt wysokimi stężeniami glukozy
• podwyższonym ciśnieniem tętniczym.

Definicję zespołu metabolicznego ujednolicono po to, by stworzyć łatwiejsze w użyciu narzędzie do rozpoznawania osób z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, tak by mogły one zostać objęte odpowiednią opieką medyczną ^{4, 5, 6, 7, 8} .

Leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego

Nadciśnienie tętnicze (≥140/90 mmHg) oraz ciśnienie wysokie prawidłowe (130-139/85-89 mmHg) to często spotykane składowe obrazu klinicznego pacjentów z zespołem metabolicznym. Zasady farmakoterapii chorych z otyłością oraz zaburzeniami metabolizmu lipidów i/lub węglowodanów nie odbiegają istotnie od zaleceń dla innych grup pacjentów. W wytycznych PTNT z 2019 r. została podtrzymana zasada mówiąca o braku konieczności rutynowego wdrażania farmakoterapii hipotensyjnej u chorych z wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym; aktualnie nie są dostępne dowody z badań klinicznych, które uzasadniałyby rozpoczynanie leczenia farmakologicznego u takich osób ^{10, 23, 24, 25} .

Jedyna sytuacja kliniczna, w której powinno zostać rozważone włączenie farmakoterapii hipotensyjnej w przypadku ciśnienia wysokiego prawidłowego (130-139/85-89 mmHg), dotyczy pacjentów z jawnymi chorobami układu krążenia, z cukrzycą z powikłaniami lub przewlekłą chorobą nerek w stadium ≥4 (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR – estimated glomerular filtration rate] ≤29 ml/min/1,73 m ² ). Podkreślono jednak, że w tej grupie osób farmakoterapia hipotensyjna jest często stosowana z innych wskazań niż stwierdzane wysokie ciśnienie (np. korzysta się z nefro- i kardioprotekcyjnego działania inhibitorów konwertazy angiotensyny [ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor] lub kardioprotekcyjnego i przeciwarytmicznego działania β-adrenolityków) ^{10, 23, 24, 25} .

Aktualne zasady i wskazówki co do farmakoterapii hipotensyjnej chorych z zespołem metabolicznym zostały podane przez autorów wytycznych ESC/ESH z 2018 r. i zaleceń PTNT z 2019 r. ^{9, 10} Opisano je poniżej.

1. Ciśnienie tętnicze powinno być mierzone podczas każdej wizyty lekarskiej. Do pełnej oceny klinicznej pacjentów przydatne są także pomiary w pozycji stojącej, pozwalają one bowiem wykryć hipotonię ortostatyczną, często spotykaną u starszych osób. U wszystkich chorych z nadciśnieniem tętniczym zalecane są ponadto regularne pomiary ciśnienia w warunkach domowych (HBPM – home blood pressure monitoring) ^{9, 10, 11, 26} .
2. Granica dla ustalenia rozpoznania nadciśnienia tętniczego została utrzymana w europejskich wytycznych na tym samym poziomie co we wcześniejszych zaleceniach. Podtrzymano także wartości ambulatoryjnego całodobowego pomiaru ciśnienia tętniczego (ABPM – ambulatory blood pressure monitoring) oraz HBPM, służące do ustalenia rozpoznania (tab. 2) ^{9, 10, 11, 27} .

   

   Tabela 2. Kryteria rozpoznania nadciśnienia tętniczego^9,10

   Należy podkreślić, że za podstawę diagnozowania nadciśnienia tętniczego wciąż uznawane są prawidłowo wykonane pomiary gabinetowe (ciśnienie wyliczone z ≥2 pomiarów przeprowadzonych podczas ≥2 różnych wizyt po przynajmniej 5-minutowym odpoczynku, przeprowadzone w pozycji siedzącej z podpartymi plecami, w cichym pomieszczeniu; pomiary powinny być wykonywane za pomocą aparatu z mankietem naramiennym, który ma certyfikat dokładności) ^{9, 10, 11, 27} . Lista ciśnieniomierzy, których producenci uzyskali certyfikaty dokładności, jest dostępna na stronach internetowych organizacji dabl®Educational Trust ²⁸ .
3. Docelowa wartość ciśnienia tętniczego jest różna w zależności od wieku pacjentów. Dla osób <65 r.ż. wynosi ona <130/80 mm Hg, dla chorych w wieku 65-80 lat jest to <140/80 mm Hg, a w grupie >80 r.ż. <150/80 mmHg. Należy unikać nadmiernego obniżania ciśnienia, tzn. w przypadku pacjentów w wieku <65 lat nie powinno się zmniejszać jego wartości <120/70 mmHg, a u osób >65 r.ż. <130/70 mmHg ^{9, 10, 11} .

   

   Tabela 3. Kryteria rozpoczęcia farmakoterapii i docelowe wartości ciśnienia tętniczego zależnie od wieku pacjentów i sytuacji klinicznej^9,10

   Wskazania do rozpoczynania farmakoterapii i docelowe wartości ciśnienia przedstawiono w tabeli 3.
4. W każdym przypadku farmakoterapia powinna być połączona ze zmianą stylu życia na zdrowy, zmniejszający całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe. Takie zalecenie powinno być kierowane nie tylko do osób z nadciśnieniem tętniczym, ale do wszystkich pacjentów z podejrzeniem tej choroby oraz do większości osób z ciśnieniem wysokim prawidłowym. Zmiana stylu życia jest szczególnie ważna w przypadku pacjentów z zespołem metabolicznym ^{9, 10} .
5. Skutecznie prowadzone leczenie, pozwalające na uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia, ma większe znaczenie dla prewencji powikłań naczyniowych niż rodzaj stosowanego leku. Terapię powinno się rozpoczynać od włączenia substancji z 5 głównych grup preparatów hipotensyjnych o udowodnionym korzystnym wpływie na rokowanie. Zaliczają się do nich:
   • diuretyki tiazydowe (preferowane tiazydopodobne)
   • β-adrenolityki (preferowane preparaty wazodylatacyjne, kardioselektywne)
   • antagoniści wapnia (preferowane pochodne dihydropirydynowe)
   • ACEI
   • antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny II (ARB – angiotensin receptor blockers) – sartany ^{9, 10, 11} .
6. Większość leków hipotensyjnych można ze sobą kojarzyć. Jedyne wyraźne przeciwwskazanie to łączenie ACEI z ARB ^{9, 10, 11} . W 2008 r. opublikowano wyniki badania ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) odnoszące się do wspomnianego zagadnienia. Stwierdzono, że u pacjentów przyjmujących telmisartan (jeden z ARB) łącznie z ramiprylem (preparat z grupy ACEI) znacząco częściej występowały hipotensja oraz niewydolność nerek w porównaniu z monoterapią ACEI ^{29, 30} .
7. W leczeniu hipotensyjnym preferowane się leki łączone, zawierające ≥2 substancje czynne w 1 tabletce (SPC – single-pill combination). SPC zapewnia lepszą współpracę na linii pacjent–lekarz (compliance) i sprawia, że zlecone leki są przyjmowane bardziej regularnie niż w przypadku konieczności stosowania większej liczby tabletek ^{9, 10, 11} . W 2021 r. Parati i wsp. opublikowali wyniki przeglądu systematycznego i metaanalizy, w których potwierdzono, że chorzy leczeni SPC w większym stopniu stosowali się do zaleceń lekarskich (compliance) oraz częściej kontynuowali terapię hipotensyjną (persistance) niż osoby z grupy niestosującej SPC. Znaczącą poprawę w zakresie compliance w grupie SPC w porównaniu z brakiem stosowania SPC zaobserwowano w 18 z 23 włączonych do przeglądu badań, a w zakresie persistance – w 14 z 16 badań ³¹ .
8. U pacjentów z zespołem metabolicznym farmakoterapię nadciśnienia tętniczego powinno się rozpoczynać od włączenia ACEI lub ARB (ze względu na opóźnienie rozwoju cukrzycy) w skojarzeniu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydopodobnym ^{9, 10, 11} . Działanie ACEI oraz ARB zmniejszające ryzyko rozwoju cukrzycy zostało potwierdzone w metaanalizach, do których włączano wiele badań klinicznych ^{32, 33} .
9. Zespół metaboliczny jest silnie związany z ryzykiem rozwoju cukrzycy. Z tego powodu – o ile to możliwe – powinno się unikać stosowania w tym przypadku klasycznych β-adrenolityków, a także diuretyków tiazydowych ^{9, 10, 11} . Oczywiście w wielu sytuacjach klinicznych włączenie β-adrenolityków jest konieczne, np. w terapii powikłań kardiologicznych (przewlekłe zespoły wieńcowe, niewydolność serca, tachyarytmie). W takich przypadkach oczywiście stosuje się β-adrenolityki; autorzy wytycznych PTNT z 2019 r. zalecają – o ile to możliwe – włączenie β-adrenolityków o działaniu wazodylatacyjnym (nebiwolol). Jeśli konieczne jest leczenie odwadniające, to mając do wyboru tiazyd (hydrochlorotiazyd) oraz diuretyk tiazydopodobny (indapamid, chlortalidon), należy wykorzystać lek z tej drugiej grupy ^{9, 10, 11, 34, 35, 36} .
10. Gdy zleca się osobie z zespołem metabolicznym diuretyk, wskazane jest rozważenie włączenia preparatu oszczędzającego potas lub suplementacji tego pierwiastka, aby nie dopuszczać do występowania hipokaliemii. Obniżone stężenie potasu we krwi pogarsza tolerancję glukozy ^{9, 10, 11, 37, 38} .
11. U osób ze stanem przedcukrzycowym (prediabetes), czyli z nieprawidłową glikemią na czczo (IFG – impaired fasting glycaemia) lub nieprawidłową tolerancją glukozy (IGT – impaired glucose tolerance), oraz obciążonych wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 można rozważyć włączenie do terapii metforminy w ramach prewencji rozwoju cukrzycy. Takie zastosowanie metforminy jest jednym z jej wskazań rejestracyjnych. Działania podjęte w trakcie prediabetes są niezwykle ważne w ramach realizowania prewencji chorób sercowo-naczyniowych, ponieważ naczynia krwionośne i nerwy nie są wtedy jeszcze zniszczone przez długo trwającą hiperglikemię ^{11, 39, 40} . Zalecenie dotyczące stosowania metforminy w stanie przedcukrzycowym znajduje się m.in. w aktualnych wytycznych PTD ¹¹ .
12. Należy informować pacjentów, że farmakoterapia nadciśnienia tętniczego powinna być prowadzona nieprzerwanie, w większości przypadków do końca życia. Tylko w takiej sytuacji osiąga się zmniejszenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego ^{9, 10, 11} . Elementy charakterystyki wybranych leków hipotensyjnych przedstawiono w tabeli 4 ^{41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51} .

Tabela 4. Wybrane grupy leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego – charakterystyka^1,9,10,41-51

Leczenie niefarmakologiczne pacjentów z zespołem metabolicznym

Największy wpływ na występowanie i rozwój powikłań w przebiegu zespołu metabolicznego ma styl życia. W związku z tym w przypadku omawianych pacjentów szczególnie ważne są działania ukierunkowane na redukcję nadmiernej masy ciała: wprowadzenie zdrowej diety (z deficytem kalorycznym) i zwiększenie aktywności fizycznej ^{3, 4, 5, 6, 7} . Zasady i wskazówki dotyczące leczenia niefarmakologicznego pacjentów z zespołem metabolicznym zostały przedstawione w przywołanych wcześniej wytycznych hipertensjologicznych i diabetologicznych ^{9, 10, 11} oraz w innych opracowaniach ^{52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60} , a opisane poniżej.

1. Gdy pacjent decyduje się na wprowadzenie zmian w stylu życia, powinny zostać ustalone cele, do których może dążyć. Realnym celem jest np. redukcja masy ciała o 10% w ciągu 6 miesięcy. W przypadku osób z BMI w przedziale 27-35 kg/m ² efekt ten można osiągnąć poprzez zmniejszenie kaloryczności diety o ok. 500 kcal dziennie. Pozwala to na utratę ok. 0,5 kg tkanki tłuszczowej w ciągu 7 dni. U osób z BMI >35 kg/m ² możliwe jest zmniejszenie kaloryczności diety o 1000 kcal dziennie – w tym przypadku w ciągu 7 dni można utracić ok. 1 kg tkanki tłuszczowej ^{52, 53, 54} . Należy podkreślić, że spadek masy ciała powoduje znaczące obniżenie wartości ciśnienia tętniczego. W metaanalizie 25 randomizowanych badań (wiek pacjentów: 37-66 lat, n = 4874) stwierdzono, że zmniejszenie masy ciała o 5 kg wiązało się z obniżeniem skurczowego ciśnienia tętniczego o 4,4 mmHg, a rozkurczowego o 3,6 mmHg. U osób, które straciły >5 kg masy ciała, redukcja skurczowego ciśnienia krwi wynosiła 6,6 mmHg, a rozkurczowego 5,1 mmHg ^{10, 55} .
2. Dieta pacjenta powinna zostać zmodyfikowana w taki sposób, aby przy zmniejszonej kaloryczności zawierała wszystkie potrzebne składniki odżywcze. Zalecane jest ograniczenie spożywania nasyconych kwasów tłuszczowych (najlepiej <7% ogółu energii) i cholesterolu pokarmowego (<200 mg/24 h). Może zostać włączona dieta śródziemnomorska lub podobna do niej dieta DASH (dietary approaches to stop hypertension) ^{52, 53, 54} . Kaloryczność posiłków powinna być dopasowana do aktywności fizycznej pacjenta. Przykładowe darmowe diety oraz zasady żywienia w poszczególnych jednostkach chorobowych są dostępne na stronach internetowych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) lub Narodowego Centrum Edukacji Żywieniowej (NCEŻ) ^{56, 57} .
3. Zalecane jest ograniczenie spożycia soli (NaCl), szczególnie w przypadku osób z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym. Zmniejszenie spożycia NaCl pozwala zredukować liczbę i dawki stosowanych leków hipotensyjnych. W metaanalizie 34 randomizowanych badań, której wyniki zostały opublikowane w 2013 r., stwierdzono, że ograniczenie przyjmowania soli o średnio 4,4 g/24 h u osób z nadciśnieniem powodowało średni spadek ciśnienia skurczowego o 5,4 mmHg, a rozkurczowego o 2,8 mm Hg. Według rekomendacji z wytycznych dieta chorych z nadciśnieniem tętniczym powinna zawierać <5 g NaCl/24 h ^{9, 10, 58} .
4. Polecane jest zwiększenie aktywności fizycznej. Rekomenduje się wykonywanie ćwiczeń aerobowych o umiarkowanej intensywności, trwających ≥30 min dziennie, przez 5-7 dni w tygodniu. Największy efekt hipotensyjny zaobserwowano u osób wykonujących ćwiczenia wytrzymałościowe ^{9, 10, 59} .
5. Zalecane jest zaprzestanie stosowania używek: palenia tytoniu oraz spożywania nadmiernej ilości napojów alkoholowych. Palenie jest jednym z najistotniejszych czynników podnoszących ryzyko sercowo-naczyniowe: zwiększa ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca, udaru i miażdżycy tętnic obwodowych. Ponadto powoduje wzrost częstości występowania nowotworów (np. raka płuca, nowotworów jamy ustnej, krtani, pęcherza moczowego, trzustki) oraz osłabia skuteczność działania leków hipotensyjnych ^{9, 10, 60, 61} .

Podsumowanie

Zespół metaboliczny jest często spotykanym stanem klinicznym, w którym w różnych konfiguracjach obecne są czynniki ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych: otyłość centralna (obwód talii ≥80 cm u kobiet, ≥94 cm u mężczyzn), podwyższone ciśnienie tętnicze (≥130/85 mmHg lub leczenie farmakologiczne nadciśnienia tętniczego), zaburzenia metabolizmu węglowodanów (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l lub farmakoterapia cukrzycy typu 2) oraz lipidów (podwyższone stężenie triglicerydów na czczo >1,7 mmol/l lub leczenie hipertriglicerydemii; obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL <1,0 mmol/l u mężczyzn, <1,3 mmol/l u kobiet). Bardzo duży wpływ na zahamowanie rozwoju powikłań narządowych zespołu metabolicznego ma wprowadzenie prozdrowotnego stylu życia: niskokalorycznej diety, najlepiej o cechach diety śródziemnomorskiej, oraz regularnej, aerobowej aktywności fizycznej. Działania te prowadzą do redukcji masy ciała, poprawy parametrów gospodarki węglowodanowo-lipidowej oraz zmniejszenia insulinooporności.

U pacjentów z zespołem metabolicznym farmakoterapię nadciśnienia tętniczego powinno się rozpoczynać od włączenia leku z grupy ACEI lub ARB (opóźnienie rozwoju cukrzycy) w skojarzeniu z antagonistą wapnia lub diuretykiem tiazydopodobnym. W leczeniu należy unikać klasycznych β-adrenolityków oraz tiazydów. W wielu sytuacjach klinicznych włączenie β-adrenolityków jest jednak koniecznością. W takim przypadku autorzy wytycznych PTNT z 2019 r. zalecają – o ile to możliwe – zastosowanie β-adrenolityków o działaniu naczyniorozszerzającym. Jeśli konieczne jest leczenie odwadniające, to mając do wyboru tiazydy i diuretyki tiazydopodobne, powinno się włączać leki z tej drugiej grupy.