Hiperglikemia poposiłkowa jako wyzwanie w leczeniu cukrzycy

konkretnych modyfikacji nawyków żywieniowych lub aktywności fizycznej. W niniejszym artykule omówiono poszczególne zalecenia dotyczące postępowania behawioralnego i modyfikacji farmakoterapii.

Rys historyczny

Już od ponad 70 lat wiadomo, że brak wyrównania metabolicznego cukrzycy przekłada się na występowanie „klasycznych” powikłań hiperglikemii, zarówno makro-, jak i mikronaczyniowych, w tym retinopatii ¹ . W badaniu DCCT jednoznacznie wykazano, że zastosowanie intensywnej insulinoterapii mającej na celu ścisłą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1 istotnie (aż o 60%) zmniejszało ryzyko rozwoju powikłań mikronaczyniowych ² . Dynamiczny rozwój wiedzy o patofizjologii cukrzycy, jak również metod jej leczenia i możliwości kontroli glikemii skutkują zmianą kryteriów wyrównania metabolicznego i celów terapeutycznych.

Historycznie – bo już na przełomie XIX i XX w. – pierwszym kryterium świadczącym o poprawie kontroli glikemii było zmniejszenie się lub ustąpienie cukromoczu; ze względu na brak powszechnie dostępnej i szybkiej możliwości oznaczenia glikemii glukozuria pozostawała jedynym narzędziem oceny kontroli metabolicznej przez ponad 50 lat. W latach 60. pojawił się pierwszy test paskowy oceniający stężenie glukozy w kropli krwi, a następnie działający na podobnej zasadzie glukometr ³ . Kolejnym kamieniem milowym było wprowadzenie do powszechnej praktyki oceny stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) ⁴ . Lata dwutysięczne przyniosły natomiast coraz to doskonalsze systemy ciągłego monitorowania glikemii ³ .

Teraźniejszość

Obecnie kryteria wyrównania glikemii obejmują ocenę licznych parametrów, m.in. stężenia HbA_1c, glikemii w samokontroli na czczo oraz poposiłkowo, a także (u wybranych grup pacjentów stosujących systemy monitorowania glikemii) parametr czasu w zakresie docelowym (TIR – time in range) i pozostałe, zaliczane do CGM metrics. Aktualne zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2023 r. definiują kryteria docelowej glikemii w samokontroli następująco:

• glikemia na czczo i przed posiłkami: 70-110 mg/dl (3,9-6,1 mmol/l)
• 2 h po rozpoczęciu posiłku 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

Pułapka 1: dobra glikemia poposiłkowa, czyli jaka?

Podane wyżej wartości glikemii pozwalają utrzymać stężenie HbA_1c na poziomie ok. 6,5% – wartości docelowej dla osób z cukrzycą typu 1, o ile dążenie do niej nie prowadzi do zwiększenia ryzyka hipoglikemii i pogorszenia jakości życia, dla osób z cukrzycą typu 2 o krótkim czasie trwania choroby, a także dla dzieci i młodzieży niezależnie od typu cukrzycy ⁵ .

Dla pozostałych grup o innych docelowych wartościach HbA_1c – z wyjątkiem ciężarnych – nie podano odrębnych jasno określonych wartości glikemii na czczo ani poposiłkowej.

Należy zaznaczyć, że wartość <140 mg/dl 2 h po posiłku ustanowiona została na podstawie glikemii będącej punktem odcięcia pomiędzy normoglikemią a upośledzoną tolerancją glukozy w 2 h doustnego testu obciążenia 75 g glukozy. Wcześniej przez wiele lat brakowało konsensusu dotyczącego zarówno wartości docelowych, jak i optymalnego czasu pomiaru glikemii po posiłku.

Pułapka 2: dobre stężenie HbA_1c to dobre wyrównanie cukrzycy?

W praktyce to stężenie HbA_1c uznawane jest za główny wyznacznik „dobrostanu” glikemii pacjentów (średniej wartości glikemii, a więc i na czczo, i poposiłkowej), na którym opieramy w codziennej praktyce decyzje terapeutyczne. Poza oceną wyrównania choroby HbA_1c sygnalizuje konieczność zmiany sposobu leczenia (najczęściej jego intensyfikacji) i stanowi podstawę prawną do przyznania pacjentowi refundacji wielu leków antyhiperglikemicznych, metod leczenia (osobistej pompy insulinowej) lub monitorowania glikemii (jak w przypadku coraz powszechniejszego systemu FGM FreeStyle Libre). Nie zawsze jednak parametr ten pozwala na wychwycenie pacjentów z nieuregulowaną hiperglikemią poposiłkową.

Niezależnie od tego, jaki był stopień wyrównania cukrzycy, o średniej glikemii dobowej decyduje w dużym stopniu glikemia poposiłkowa. Udział glikemii poposiłkowej w całkowitej hiperglikemii jest największy u chorych z dobrze lub zadowalająco wyrównaną cukrzycą (HbA_1c <7,3%). Utrata kontroli glikemii poposiłkowej poprzedza stopniowe pogorszenie wyrównania glikemii na czczo i progresję cukrzycy. Hiperglikemia na czczo wydawała się zasadniczą przyczyną całkowitej hiperglikemii dobowej u chorych ze źle wyrównaną cukrzycą (HbA_1c ≥9,3%). Gdy stężenie HbA_1c mieściło się w przedziale 7,3-9,3%, udział hiperglikemii na czczo i po posiłkach był zbliżony ⁶ . Co więcej, wykazano także, że niezależnie od stężenia HbA_1c u pacjentów z cukrzycą typu 2 hiperglikemia po śniadaniu była znacznie większa niż po obiedzie i po kolacji.

Historycznie to zbyt wysokie stężenie HbA_1c i nieprawidłowa glikemia na czczo uznawane były za główne czynniki rozwoju powikłań cukrzycy, zarówno mikro-, jak i mikronaczyniowych. Obecnie wiadomo, że to właśnie hiperglikemia poposiłkowa wywiera bardziej szkodliwy wpływ na układ krążenia, zwiększając ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. W opublikowanym w 2017 r. badaniu udowodniono, że wartość glikemii 2 h po śniadaniu (2h-PBBG) jest predyktorem częstości występowania nie tylko chorób sercowo-naczyniowych, ale także śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 niezależnie od wartości HbA_1c. W wynikach tego badania wzrost 2h-PBBG o 1 mmol/l przełożył się na 11% wzrost ryzyka zachorowania na choroby układu krążenia, a także doprowadził do 15% wzrostu ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Związek między 2h-PBBG a częstością występowania choroby sercowo--naczyniowej wydawał się silniejszy u pacjentów w wieku ≥60 lat ⁷ . Hiperglikemia poposiłkowa towarzysząca nieprawidłowej tolerancji glukozy, a więc u osób bez zdiagnozowanej cukrzycy, również przekłada się na istotne zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego ⁸ .

Przyjęło się, że okres poposiłkowy i związany z nim przyrost glikemii trwa ok. 4 h, po czym następuje utrzymujący się 4-6 h okres poabsorpcyjny, a dopiero potem okres poszczenia/głodzenia. Oznacza, to że u pacjenta spożywającego regularnie 3 posiłki dziennie oznaczony wynik glikemii jest de facto wynikiem glikemii poposiłkowej przez minimum 12 h/24 h. Glikemia stricte na czczo to okres zaledwie 2-3 ostatnich godzin nocnych. Za pomocą systemów ciągłego monitorowania glikemii (CGM – continuous glucose monitoring) udowodniono, że u osób z cukrzycą hiperglikemia po spożyciu posiłku zazwyczaj osiąga jeszcze wyższe wartości i trwa dłużej ⁹ .

Zwiększone stężenie glukozy zewnątrzkomórkowo modyfikuje funkcję komórek w mechanizmie nieenzymatycznej glikacji, a także prowadzi do zwiększenia stężenia glukozy w komórce. Komórki, do których glukoza absorbowana jest bez udziału insuliny (np. kłębuszek nerkowy, neurony, komórki siatkówki, erytrocyty), narażone są na bardzo wysokie stężenie wewnątrzkomórkowe glukozy. Wskutek tego aktywacji ulegają szlaki metaboliczne, takie jak szlak reduktazy aldozowej (poliowy) lub heksozaminy, a także dochodzi do aktywacji kinazy białkowej C. W konsekwencji zwiększa się stres oksydacyjny, uszkodzeniu i dysfunkcji ulega śródbłonek, nadmiernie aktywują się czynniki prozakrzepowe. Powikłania makronaczyniowe uwarunkowane są wieloma czynnikami, w tym specyficznymi zaburzeniami gospodarki lipidowej towarzyszącymi hiperglikemii: syntezą lipoprotein bogatych w triglicerydy oraz zaburzonym metabolizmem lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL – very low density lipoprotein) i/lub chylomikronów. Są to procesy o udowodnionym działaniu aterogennym ¹⁰ .

Opisane powyżej zjawiska stanowią przyczynę powikłań makro- i mikronaczyniowych ^{11, 12} .

O tym, jak ważne jest włączenie natychmiastowego (czyli od momentu rozpoznania cukrzycy) leczenia ukierunkowanego na hiperglikemię poposiłkową, przekonują wyniki analizy follow-up pacjentów z UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) po 44 latach od rozpoczęcia do badania, które omówione zostało na kongresie European Association for the Study of Diabetes (EASD) w 2022 r. Wykazano, że u pacjentów pierwotnie leczonych intensywnie pochodną sulfonylomocznika i insuliną doszło do redukcji liczby zgonów o 11% i zmniejszenia powikłań mikronaczyniowych o 26%. Wczesne intensywne leczenie metforminą przyniosło spadek liczby zgonów o 25% i zmniejszenie ryzyka zawału mięśnia sercowego o 31% ¹³ .

Z drugiej strony wyniki badania The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) wskazują, że dążenie za wszelką cenę do normalizacji stężenia HbA_1c poprzez m.in. agresywne opanowanie hiperglikemii poposiłkowej u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi przyczynia się do wzrostu śmiertelności i nie zmniejsza częstości zdarzeń kardiowaskularnych. W tym badaniu docelowe stężenie HbA_1c dla grupy leczonej intensywnie wynosiło 6,0% ¹⁴ . Trzeba wziąć pod uwagę, że badanie to zostało przeprowadzone ponad 15 lat temu, kiedy w powszechnej terapii nie były dostępne jeszcze leki o jednoznacznie udokumentowanym korzystnym efekcie sercowo-naczyniowym, w tym chociażby inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2).

Podkreśla to znaczenie indywidualizacji metod terapii (z uwzględnieniem wieku i chorobowości, w tym m.in. profilu sercowo-naczyniowego pacjenta), zasadność niestosowania metody krokowej intensyfikacji farmakoterapii, konieczność uniknięcia inercji terapeutycznej oraz – a nie tylko – glukocentryczne (hiperglikemiczno-centryczne) spojrzenie na terapię cukrzycy.

Postępowanie żywieniowe

W większości aktualnych rekomendacji i zaleceń akcentuje się konieczność indywidualizacji zaleceń z uwzględnieniem wieku, aktywności fizycznej, płci czy preferencji żywieniowych.

W 2018 r. opublikowano wyniki metaanalizy randomizowanych badań klinicznych oceniających 9 schematów żywieniowych: dietę wegetariańską, śródziemnomorską, wysokobiałkową, z umiarkowaną zawartością węglowodanów, niskowęglowodanową, o niskim indeksie i ładunku glikemicznym, paleolityczną, niskotłuszczową i kontrolną. Wszystkie diety stosowane były co najmniej przez 12 tygodni. Wykazano, że wszystkie schematy znacznie obniżyły stężenie HbA_1c i glukozy we krwi na czczo. Dieta niskowęglowodanowa i śródziemnomorska najkorzystniej wpłynęły na HbA_1c, z kolei dieta wegetariańska i śródziemnomorska okazały się najskuteczniejsze w redukcji glukozy na czczo. Diety niskowęglowodanowe były skuteczniejsze w zmniejszaniu stężenia HbA_1c u pacjentów w wieku ≥60 lat, natomiast śródziemnomorska, z umiarkowaną ilością węglowodanów, dieta o niskim indeksie i ładunku glikemicznym, wysokobiałkowa i niskotłuszczowa bardziej efektywnie redukowały HbA_1c u osób młodszych. Spośród wszystkich diet dieta w stylu śródziemnomorskim najskuteczniej poprawiła hiperglikemię poposiłkową.

Niezaprzeczalnie to spożywanie węglowodanów ma największy wpływ na glikemię poposiłkową. Najpowszechniejszym zaleceniem dietetycznym dla osób z cukrzycą jest spożywanie posiłków o niskim indeksie glikemicznym, co prowadzi do obniżenia stężenia HbA_1c. Na indeks glikemiczny żywności wpływa kilka czynników, w tym: rodzaj przyjmowanych węglowodanów, zawartość białka, tłuszczu oraz błonnika, a także wielkość cząstek pokarmu i pH (niższe pH pokarmów i napojów zmniejsza glikemię poposiłkową). Niemniej dieta z wyłącznie niskim indeksem glikemicznym nie wpływa korzystnie na poposiłkowe zwyżki glikemii. Glikemię postprandialną poprawiają posiłki nie tylko o niskim indeksie glikemicznym, ale także niskim ładunku glikemicznym, a ich wprowadzenie do jadłospisu wiąże się z ograniczeniem ilości węglowodanów przyjmowanych dziennie. Zatem stosowanie diety o niskim indeksie glikemicznym, bez uwzględnienia całkowitej zawartości węglowodanów i kaloryczności, nie wydaje się skuteczne w kontroli glikemii poposiłkowej. Ważnym czynnikiem obniżającym hiperglikemię poposiłkową jest zwiększone spożycie błonnika, a konkretnie jego frakcji rozpuszczalnej, błonnik nierozpuszczalny takiego efektu nie wywiera ¹⁵ . W ostatnich latach dużo uwagi poświęca się roślinom strączkowym – stanowiącym ważny element diety śródziemnomorskiej właśnie – ze względu na ich niski indeks glikemiczny, dużą zawartość białka oraz błonnika. Ich spożywanie prowadziło do obniżenia glikemii posiłkowej o ponad 2,5 mmol/l u osób z cukrzycą typu 2 oraz poprawiło długoterminowo kontrolę glikemii ¹⁶ .

Nie bez znaczenia jest kolejność spożywania poszczególnych makroskładników. Spożywanie przed posiłkiem lub na jego początku tłuszczu, białka lub błonnika, a także wody opóźnia tempo poposiłkowego wchłaniania glukozy z jelita cienkiego oraz zmniejsza wahania glikemii. Ważny jest również rozkład spożywanych węglowodanów w ciągu doby. Badanie z wykorzystaniem ciągłego monitorowania glikemii u osób z cukrzycą typu 2 wykazało, że w celu osiągnięcia niższych przyrostów glikemii w ciągu dnia lepiej było spożywać co najmniej połowę dobowej ilości węglowodanów w porze lunchu/wczesnego obiadu i unikać znacznej ilości węglowodanów rano w porze śniadania lub podczas kolacji. Spożywanie lunchu w godzinach późnopopołudniowych w porównaniu z posiłkiem jedzonym tuż po godzinie 12 wiązało się z pogorszeniem kontroli glikemii. Warto dodać, że u osób jedzących obfitą, późną kolację korzystne okazało się rozbicie jej na 2 mniejsze posiłki – pozwoliło to na zmniejszenie ładunku glikemicznego i lepszą kontrolę glikemii ¹⁷ .

Doskonałą metodą obniżenia indeksu i ładunku glikemicznego jest zwiększenie zawartości skrobi opornej w diecie. Proste działanie, jakim jest obróbka termiczna posiłku bogatego w skrobię, jego schłodzenie i ponowne podgrzanie tuż przed spożyciem, istotnie obniża wartość glikemii poposiłkowej ¹⁸ .

W ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem i pacjentów, i personelu medycznego cieszą się diety o bardzo małej zawartości węglowodanów, powszechnie określane jako diety keto lub ketogeniczne, w których dobowe spożycie węglowodanów zazwyczaj nie przekracza 50 g. W tym roku na łamach czasopisma „Diabetologia” opublikowano europejskie rekomendacje postępowania dietetycznego u pacjentów z cukrzycą ¹⁹ . Zaznaczono w nich, że diety z bardzo małą ilością węglowodanów nie są rekomendowane (poziom zaleceń wysoki). Jako uzasadnienie takiego stanowiska podano występowanie działań niepożądanych: hipoglikemii, kwasicy ketonowej, niedoborów minerałów i witamin, a nawet zwiększonej śmiertelności.

Opinia ta spotkała się z krytyką części środowiska. Według autorów listu komentującego te zalecenia opisy przypadków działań niepożądanych diet ketogenicznych dotyczyły głównie osób z nierozpoznaną cukrzycą autoimmunologiczną, pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących inhibitory SGLT2, spożywających alkohol lub karmiących piersią – wszystkie te sytuacje kliniczne stanowią przeciwwskazanie do stosowania takiego schematu żywienia. Wydaje się, że dowody na brak bezpieczeństwa mają ograniczone znaczenie w przypadku cukrzycy typu 2, ale skłaniają do skrupulatnej selekcji osób z cukrzycą typu 2 przed włączeniem diety ketogenicznej.

We wspomnianej publikacji podkreślono również dowody na skuteczność diety bardzo niskowęglowodanowej. Jedną z jej form stanowi dieta ketogeniczna o bardzo niskiej kaloryczności (VLEKD – very low-energy ketogenic diet). Jest ona skuteczniejsza w redukcji ciała masy ciała niż nieketogenne diety niskoenergetyczne lub bardzo niskoenergetyczne, istotnie korzystnie poprawia profil lipidowy, profil glikemii, HbA_1c i wskaźnik insulinooporności (HOMA-IR – homeostasis model assessment of insulin resistance) u osób z nadwagą/otyłością. Co więcej, VLEKD szybko redukuje również stłuszczenie wątroby i trzustki, zmniejsza wątrobową glukoneogenezę, wpływa korzystnie na wydzielanie insuliny i kontrolę glikemii. Kolejną zaletą VLEKD jest stosunkowo krótki czas trwania fazy ketogenicznej. Ogranicza to ryzyko wystąpienia niedoborów żywieniowych, zwiększa zadowolenie i przestrzeganie zaleceń przez pacjenta (z powodu szybkiej utraty masy ciała), zwiększa uczucie sytości, poprawia się także beztłuszczowa masa ciała. β-hydroksymaślan wywiera korzystny efekt kardiometaboliczny. Podkreślono, że dieta taka stosowana jest krótkotrwale – zazwyczaj do 12 tygodni, po czym następuje stopniowe wdrażanie wszystkich elementów zdrowej, zrównoważonej diety. Pacjenci powinni być pod stałą opieką odpowiednio przeszkolonego zespołu terapeutycznego, a przed rozpoczęciem diety konieczne jest wyrównanie wszystkich niedoborów żywieniowych.

Opinia autorów jest zgodna ze stanowiskiem American Diabetes Association (ADA), wg którego diety ketogeniczne stanowią opcję terapeutyczną dla wybranych osób dorosłych z cukrzycą typu 2 i otyłością, nieosiągających docelowych wartości glikemii, lub dla tych, u których priorytetem jest ograniczenie stosowania leków hipoglikemizujących. Osoby te mogą odnieść największe korzyści z interwencji prowadzącej do utraty masy ciała w stopniu, który może mieć wpływ na modyfikację choroby i prawdopodobnie doprowadzić do remisji cukrzycy ²⁰ .

Hiperglikemia poposiłkowa a nowe technologie w terapii cukrzycy

W piśmiennictwie dostępnych jest wiele spójnych danych na temat wiarygodności wyników glikemii poposiłkowej otrzymywanych dzięki systemom CGM w odniesieniu do standardowej samokontroli za pomocą glukometru. Pomiary przy użyciu systemów CGM odzwierciedlające hiperglikemię (w tym TIR i średnie stężenie glukozy) są silnie skorelowane ze sobą, ale tylko umiarkowanie skorelowane z HbA_1c ²¹ . CGM ma nie tylko wartość monitorującą, ale także terapeutyczną – może prowadzić do poprawy stężenia HbA_1c i spadku ryzyka hipoglikemii, a także wydłużenia TIR, zmniejsza też ryzyko hospitalizacji i rozwoju powikłań cukrzycy. Co więcej, włączenie CGM u pacjentów z cukrzycą typu 2 przełożyło się na znaczny spadek spożycia kalorii, obniżenie indeksu glikemicznego spożywanych posiłków, wzrost aktywności fizycznej, poprawę masy ciała ²² . Wykorzystanie osobistej pompy insulinowej w terapii cukrzycy typu 1 poprawia kontrolę glikemii poposiłkowej dzięki zastosowaniu m.in. bolusów złożonych, przedłużonych lub „superbolusów” ²³ . Terapia pompowa zapewnia np. zadowalającą kontrolę glikemii w sytuacjach nietypowych, takich jak spożywanie podczas ramadanu (a więc całodniowego postu) bogatego w węglowodany proste i tłuszcze wieczornego posiłku iftar ²³ .

Wysiłek fizyczny a hiperglikemia poposiłkowa

Najprostszym sposobem na opanowanie hiperglikemii poposiłkowej jest krótki (15-20-minutowy) spacer tuż po posiłku. Skuteczność takiego postępowania wykazano zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2 ^{24, 25} . Taki rodzaj aktywności fizycznej jest szczególnie ważny u osób starszych i mało sprawnych ruchowo. Zarówno ćwiczenia aerobowe, jak i oporowe są skuteczne w długoterminowej poprawie kontroli glikemii i glikemii poposiłkowej u osób z cukrzycą. Rodzaj ćwiczeń wpływa na glikemię poposiłkową.

W 2021 r. ukazały się wyniki badania, w którym oceniano efekt różnych sekwencji ćwiczeń u pacjentów z cukrzycą typu 2 po spożyciu standardowego śniadania. Wszystkie sekwencje: ćwiczenia wyłącznie aerobowe (spacer), aerobowe, a następnie oporowe (ćwiczenia z przyrządami) oraz oporowe, a następnie aerobowe istotne zmniejszały poposiłkowy przyrost glikemii. Większe korzyści – w postaci zmniejszonego przyrostu glikemii – odnieśli pacjenci, gdy ćwiczenia aerobowe były wykonywane samodzielnie lub przed ćwiczeniami oporowymi. Badanie pokazało, jak ważne jest zalecenie ćwiczeń poposiłkowych. Biorąc pod uwagę stosunek kosztów do korzyści różnych rodzajów testowanych ćwiczeń, wydaje się, że szybki marsz jest prawdopodobnie najprostszą, ale skuteczną opcją kontrolowania glikemii poposiłkowej u osób z cukrzycą, zwłaszcza u osób starszych i/lub wyniszczonych. Wyniki przytoczonego eksperymentu wyraźnie wskazują, że nawet ćwiczenia oporowe i ćwiczenia łączone wciąż mogą być zaliczane do dostępnych narzędzi dopoposiłkowej kontroli metabolicznej. Zwiększa to opcje dostępne dla pacjentów – mogą oni wybierać spośród kilku rodzajów ćwiczeń zgodnie ze swoimi zdolnościami, preferencjami, a także stanem zdrowia.

U osób z cukrzycą typu 1 w związku z całkowitą zależnością od egzogennej insuliny wyzwaniem jest dopasowanie dawki insuliny do aktywności fizycznej, bez pogorszenia kontroli glikemii, w tym wystąpienia hiperglikemii w trakcie wysiłku fizycznego oraz po jego zakończeniu. Nie ma jednoznacznego schematu dostosowania dawki insuliny prandialnej przed wysiłkiem fizycznym – uwzględnić należy jego rodzaj i czas od momentu przyjęcia insuliny okołoposiłkowej.

Ciągła, umiarkowana (<70% VO_2max [maksymalne wysiłkowe zużycie tlenu]) aktywność fizyczna powoduje umiarkowane spadki glukozy we krwi (o 2-5 mmol/l), tym większe, im dłuższy i bardziej intensywny jest wysiłek. Dlatego też, jeżeli wysiłek fizyczny następuje do 2 h od posiłku/podania insuliny okołoposiłkowej, konieczna jest redukcja bolusa, również podawanego tuż po zakończeniu ćwiczeń. W przypadku wysokiej intensywności ćwiczeń (70-80% VO_2max) glikemia spada średnio o 3-8 mmol/l, wymagana jest więc większa (bo do 75%) redukcja bolusa doposiłkowego. Po zakończeniu ćwiczeń wskazane jest także spożycie posiłku ze zredukowanym o 50% bolusem w celu prewencji późnej hipoglikemii, w tym nocnej. W przypadku ćwiczeń przerywanych lub interwałowych o wysokiej intensywności ze względu na mniejszy trend spadkowy glikemii (odpowiednio 2-4 mmol/l i 2-3 mmol/l) nie zawsze zaleca się redukcję bolusa przed posiłkiem, niemniej jednak jej zaniechanie może przyczynić się do wystąpienia hipoglikemii kilka godzin po zakończeniu wysiłku fizycznego ²⁵ .

Farmakoterapia ukierunkowana na glikemię poposiłkową

Praktycznie wszystkie dostępne obecnie leki antyhiperglikemiczne zapewniają m.in. kontrolę glikemii poposiłkowej. Szczegółowe omówienie tego tematu wykracza poza ramy niniejszego artykułu. Tym, co zmieniło się w 2023 r., było wprowadzenie refundacji na preparat łączony liksysenatydu i insuliny glargine w stałych proporcjach (FRC – fixed-ratio combinaton, iGlarLixi). Produkt leczniczy stanowi skojarzenie 2 substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: długo działający analog insuliny wpływa głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo, natomiast agonista receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) – na poposiłkowy przyrost glukozy. Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu oceniono u pacjentów leczonych wyłącznie doustnymi lekami antyhiperglikemicznymi (badanie LixiLan-O), lekami doustnymi i insuliną glargine (LixiLan-L), GLP-1 (LixiLan-G), a także mieszanką insulinową BIAsp 30 (SoloMix).

W badaniu LixiLan-L dołączanie liksysenatydu – czyli działanie ukierunkowane na hiperglikemię poposiłkową – pozwoliło uzyskać większą redukcję HbA_1c (–1,1% vs 0,6% w grupie leczonej wyłącznie insuliną glargine), więcej pacjentów osiągnęło HbA_1c <7,0% (55% vs 30%). W grupie przyjmującej FRC odnotowano niewielką utratę masy ciała, średnio 0,7 kg, w grupie otrzymującej insulinę glargine zaobserwowano przyrost masy ciała średnio o 0,7 kg. Terapia iGlarLixi okazała się też bezpieczna – nie odnotowano zwiększonej częstości hipoglikemii, przypadków zapalenia trzustki ani raka trzustki, zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły z podobną częstością w obu badanych grupach. W grupie z FRC częściej pojawiały się łagodne i umiarkowane działania niepożądane – nudności i wymioty ²⁶ .

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego preparat iGlarLixi wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami SGLT2. Przed rozpoczęciem podawania leku należy przerwać leczenie insuliną bazalną, agonistą receptora GLP-1 i doustnym lekiem hipoglikemizującym innym niż metformina i inhibitory SGLT2, czyli np. pochodną sulfonylomocznika. iGlarLixi może być podawany osobom dorosłym, niemniej jednak dane o zastosowaniu u osób w wieku podeszłym (≥75 lat) są ograniczone. Nie jest zalecany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej [eGFR – estimated glomerular filtration rate] <30 ml/min/1,73 m ² ) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Lek należy wstrzykiwać 1 ×/24 h w ciągu godziny poprzedzającej posiłek, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia, optymalnie przed tym posiłkiem, po którym obserwowany był najwyższy przyrost glikemii ²⁷ .

Kolejną opcją terapeutyczną służącą do opanowania hiperglikemii poposiłkowej jest intensyfikacja insulinoterapii u pacjentów przyjmujących insulinę bazową oraz leki nieinsulinowe (GLP-1, doustne leki antyhiperglikemiczne) poprzez włączenie insuliny okołoposiłkowo, przy czym nie musi ona towarzyszyć każdemu posiłkowi. Zrozumiałe jest, że im mniej iniekcji w ciągu dnia, tym łatwiej pacjentowi przestrzegać zaleceń lekarskich. Insulinoterapia w modelu baza-plus, czyli dodanie insuliny prandialnej przed posiłkiem, po którym obserwowany jest największy przyrost glikemii, może zapewnić kontrolę glikemii równoważną z tą uzyskaną w przypadku schematu wielokrotnych wstrzyknięć insuliny ²⁸ .

Dobrym narzędziem realizacji schematu baza-bolus wydaje się preparat analogu dwufazowego insuliny degludek i aspart (iDegAsp) w proporcji 70 : 30%, której koformulacja pozwala na wykonanie wyłącznie 1 iniekcji w ciągu 24 h. Preparat charakteryzuje się dużą elastycznością podania – u pacjentów z nieregularnym trybem życia, pracujących w systemie zmianowym lub pacjentów wymagających podania insuliny przez opiekunów – umożliwia zmianę pory podania dostosowaną do godziny przyjęcia posiłku, która jednocześnie nie wpływa na działanie insuliny bazowej degludec ²⁹ .

Dużym wyzwaniem w terapii cukrzycy jest opanowanie przyrostów glikemii u pacjentów stosujących insulinoterapię po spożyciu posiłków z wysokim indeksem glikemicznym, u których obserwujemy szybki przyrost glikemii w ciągu 1 h po posiłku i bardzo często hipoglikemię po 2-3 h od jego spożycia. Z podobnym problemem mają do czynienia pacjentki ciężarne, u których wprowadzono jako kryterium wyrównania glikemię mierzoną godzinę od rozpoczęcia posiłku. Dobrą opcją terapeutyczną jest w takich sytuacjach wdrożenie insuliny aspart z dodatkiem nikotynamidu, który sprzyja szybszej absorbcji z tkanki podskórnej. Z zasady preparat ten może być podawany do 20 min po posiłku, jednak przyjęcie go przed jedzeniem pozwala osiągnąć lepszą glikemię zarówno 1 h, jak i 2 h po posiłku w porównaniu z insuliną aspart bez dodatku nikotynamidu, nie powodując zwiększonego ryzyka hipoglikemii ³⁰ .

Nowością, o której warto wspomnieć, są opublikowane stosunkowo niedawno (czerwiec 2023 r.) wyniki badania PIONEER PLUS. Oceniono w nim skuteczność i bezpieczeństwo „ponadnormatywnych” dawek doustnego semaglutydu u pacjentów z niewyrównaną cukrzycą typu 2 (HbA_1c 8-10,5%, wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] ≥25 kg/m ² ). W porównaniu ze standardową dawką maksymalną, czyli 14 mg/24 h, dawki 25 mg/24 h i 50 mg/24 h wiązały się z istotnym obniżeniem stężenia HbA_1c. W grupie pacjentów przyjmujących lek w dawce 14 mg odnotowano spadek HbA_1c o 1,5%, w grupie 25 mg o 1,8%, a w grupie 50 mg – aż o 2%. U osób leczonych doustnym semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg doszło do większej utraty masy ciała, odpowiednio o 6,7 kg i 8,0 kg, niż u osób przyjmujących dawkę 14 mg (redukcja o 4,4 kg). Terapia zwiększonymi dawkami okazała się bezpieczna i dobrze tolerowana. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe, przy czym zdecydowana większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i zmniejszała się wraz z upływem czasu. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były najbardziej nasilone podczas zwiększania dawki i częściej występowały po dawce 25 mg (79%) i 50 mg (80%) niż po dawce 14 mg (76%) ³¹ .

Podsumowanie

Hiperglikemia poposiłkowa jest nadal istotnym problemem klinicznym, nawet u pacjentów z dobrze lub zadowalająco wyrównaną cukrzycą, czyli pacjentów z dobrym lub zadowalającym stężeniem HbA_1c. Jednoznacznie wykazano, że jest ona niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz innych późnych powikłań cukrzycy. Dużą rolę w opanowaniu hiperglikemii poposiłkowej odgrywają interwencje niefarmakologiczne – zmiana nawyków żywieniowych: wprowadzenie diety z ograniczeniem całkowitej zawartości węglowodanów, zwiększanie spożycia błonnika rozpuszczalnego w wodzie oraz roślin strączkowych, wprowadzenie produktów z niskim indeksem i ładunkiem glikemicznym, kolejność spożywania makroskładników (węglowodany na końcu posiłku) oraz przyjmowanie największej ilości węglowodanów w porze lunchu (w okresie najmniejszej insulinooporności). Znaczenie ma również wysiłek fizyczny po posiłku, z naciskiem na ćwiczenia aerobowe lub łączone. Z modyfikacji farmakologicznych na uwagę zasługują leki, które stosunkowo niedawno temu pojawiły się na rynku medycznym: insulina aspart z dodatkiem nikotynamidu, preparat łączony liksysenatydu i insuliny glargine oraz analog dwufazowy, a także niezarejestrowane jeszcze wysokie dawki doustnego semaglutydu.