Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne w retinopatii cukrzycowej

doszklistkowe inhibitorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (anty-VEGF – anti-vascular endothelium growth factor) lub glikokortykosteroidów (GKS) oraz witrektomia.

Program lekowy leczenia cukrzycowego obrzęku plamki (DME – diabetic macular edema) daje polskim pacjentom szansę na dostęp do nowoczesnej terapii finansowanej przez Narodowy Fundusz Zdrowia, tj. preparatami anty-VEGF podawanymi doszklistkowo oraz glikokortykosteroidowymi implantami doszklistkowymi ² . Aby uzyskać możliwie najlepszy efekt terapii, należy włączyć ją przed wystąpieniem znaczącej utraty ostrości wzroku.

Patogeneza retinopatii cukrzycowej

Retinopatia cukrzycowa jest mikroangiopatią, w przebiegu której wskutek hiperglikemii dochodzi do uszkodzenia ciągłości i funkcji śródbłonka oraz utraty komórek okołowłośniczkowych. Dodatkowo hiperglikemia i dyslipidemia pogarszają właściwości reologiczne krwi, prowadząc do wolniejszego jej przepływu w drobnych naczyniach siatkówki oraz do indukcji miejscowego odczynu zapalnego. Te zjawiska w połączeniu ze stresem oksydacyjnym (wtórnym do hiperglikemii) stają się przyczyną typowego dla retinopatii cukrzycowej uszkodzenia naczyń kapilarnych siatkówki ³ . Po pewnym czasie trwania choroby zmiany w kapilarach prowadzą do ich okluzji i zaniku perfuzji. W wyniku uszkodzenia bariery śródbłonkowej dochodzi do przecieku surowicy i obrzęku siatkówki. Niedotlenienie siatkówki skutkuje wydzielaniem czynnika wzrostu śródbłonka, a w konsekwencji neowaskularyzacją.

Terminologia w retinopatii cukrzycowej

Międzynarodowa Klasyfikacja Retinopatii Cukrzycowej (tab. 1) wyróżnia 4 fazy cukrzycowej choroby oczu: łagodną, umiarkowaną oraz ciężką retinopatię nieproliferacyjną (NPDR – nonproliferative diabetic retinopathy) i proliferacyjną (PDR – proliferative diabetic retinopathy). PDR jest stwierdzana na podstawie obecności neowaskularyzacji siatkówkowej. W praktyce klinicznej PDR dzieli się na postać wczesną i postać wysokiego ryzyka. DME lub obrzęk części środkowej siatkówki są skutkiem nieprawidłowej przepuszczalności naczyń i mogą rozwinąć się w każdym stopniu zaawansowania retinopatii.

Czynniki ryzyka rozwoju i progresji retinopatii u pacjentów z cukrzycą

W chwili rozpoznania cukrzycy retinopatia występuje wyraźnie częściej w cukrzycy typu 2 niż cukrzycy typu 1. Z kolei statystyki dotyczące występowania retinopatii nieuwzględniające czasu trwania cukrzycy wskazują na częstsze jej występowanie u osób z cukrzycą typu 1. Retinopatię proliferacyjną obserwuje się częściej w cukrzycy typu 1, a najrzadziej w cukrzycy typu 2 niewymagającej leczenia insuliną ⁴ .

Czas trwania cukrzycy to najsilniejszy czynnik prognostyczny rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej. W badaniu kohortowym Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) dowiedziono, że po 20 latach trwania cukrzycy 99% pacjentów z cukrzycą typu 1 i 60% pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazywało cechy retinopatii cukrzycowej. W grupie osób z cukrzycą trwającą >20 lat retinopatia proliferacyjna była stwierdzana u 50% z cukrzycą typu 1 oraz u 25% z cukrzycą typu 2. Badanie to także potwierdza, że czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju i progresji retinopatii cukrzycowej jest manifestacja cukrzycy we wczesnym wieku ^{1, 5} .

Istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej jest niewyrównanie metaboliczne cukrzycy, tj. wysoki odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) ^{6, 7} . Intensywne leczenie cukrzycy typu 2 zmniejsza częstość powikłań o charakterze mikroangiopatii, a obniżenie odsetka HbA_1c o 1% powoduje istotną redukcję ryzyka rozwoju mikroangiopatii. Podwyższone stężenie HbA_1c wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia obrzęku plamki. W wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na 2025 r. określono cel ogólny HbA_1c na poziomie 7%.

Do pozostałych czynników ryzyka należą: wysokie skurczowe ciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzycowa choroba nerek, okres ciąży u kobiet chorujących na cukrzycę, okres dojrzewania, operacja zaćmy, stany po przeszczepieniu nerki i trzustki ^{7, 10} . Kobiety z cukrzycą, które zachodzą w ciążę, mogą wymagać częstszej oceny siatkówki. W badaniu WESDR podwyższenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego o 10 mmHg wiązało się z progresją retinopatii prawie o 50% ^{8, 9} .

Zalecane badania okulistyczne w cukrzycy

Pierwsze badanie w przypadku cukrzycy typu 1 należy przeprowadzić w ciągu pierwszych 5 lat od postawienia diagnozy. Z uwagi na trudności z określeniem faktycznego momentu zachorowania na cukrzycę typu 2 wizyta okulistyczna tych pacjentów powinna się odbyć jak najszybciej po rozpoznaniu choroby. Badania okulistyczne są wskazane ze względu na początkowo bezobjawowy charakter retinopatii, a ich częstość zależy od stopnia zaawansowania choroby. U pacjentek w ciąży badanie okulistyczne jest zalecane w I trymestrze, a następnie w zależności od zaleceń okulisty prowadzącego ^{1, 7} . Spadek ostrości wzroku może pojawić się na skutek rozwoju DME lub jako powikłanie PDR. Mimo że po urodzeniu dziecka pewne zmiany cukrzycowe w oku mogą się wycofać, to w trakcie ciąży lub przed zajściem w ciążę zalecana jest fotokoagulacja (laseroterapia) w przypadkach PDR wysokiego ryzyka.

Zalecany schemat badań kontrolnych u pacjentów z cukrzycą przedstawiono w tabeli 2, a schemat badań i ewentualnego leczenia w zależności od stopnia zaawansowania retinopatii cukrzycowej – w tabeli 3.

Tabela 2. Zalecany schemat okulistycznych badań kontrolnych u pacjentów z cukrzycą

Pilnym wskazaniem do wykonania badania okulistycznego, stwarzającym ryzyko utraty wzroku, jest retinopatia proliferacyjna, zwłaszcza powikłana nowotworzeniem naczyń na tęczówce, wylewem krwi do ciała szklistego lub świeżym odwarstwieniem siatkówki.

Badania przesiewowe w kierunku retinopatii cukrzycowej przeprowadza okulista przy rozszerzonej źrenicy za pomocą oftalmoskopu lub z użyciem funduskamery na podstawie kolorowej fotografii dna oka. W celu dokładnej oceny stanu siatkówki oraz potwierdzenia i monitorowania obrzęku plamki należy wykonać jedno z dostępnych badań dodatkowych, mianowicie optyczną koherentną tomografię (OCT – optical coherence tomography). Jest to metoda szybka, małoinwazyjna, umożliwiająca ocenę centralnej grubości siatkówki oraz obecności płynu śród- i podsiatkówkowego. Badania OCT oraz angio-OCT dają klinicystom podstawę do decyzji o dalszej terapii. Angiografia fluoresceinowa jest użyteczna do wykazania uszkodzenia bariery krew–siatkówka, pokazuje bowiem lokalne obszary przecieków naczyń siatkówki oraz strefy braku perfuzji.

Dzięki regularnej kontroli dna oka i odpowiednio wcześnie włączonemu leczeniu można zapobiec utracie wzroku z powodu retinopatii cukrzycowej w 98% przypadków. Opracowane strategie badań przesiewowych pozwalają w sposób istotny nawet kilkakrotnie zmniejszyć ryzyko ślepoty oraz obniżyć koszty leczenia chorych z cukrzycowymi powikłaniami narządu wzroku.

Metody terapii

Najczęściej wykonywanymi zabiegami w leczeniu są iniekcje doszklistkowe preparatów anty-VEGF lub glikokortykosteroidów, laseroterapia siatkówki oraz leczenie operacyjne – witrektomia. W celu uzyskania jak najlepszych rezultatów często łączy się terapie, intensyfikując tym samym leczenie. Wybór metody postępowania zależy od ciężkości objawów retinopatii oraz obecności i nasilenia obrzęku plamki.

Iniekcje doszklistkowe

Spośród nich obecnie złotym standardem w leczeniu obrzęku plamki są przede wszystkim doszklistkowe iniekcje anty-VEGF. Do leczenia wykorzystuje się 5 leków z tej grupy: aflibercept, brolucyzumab, ranibizumab, bewacyzumab i farycymab ² . Wszystkie one hamują proliferację naczyń, oddziałując na czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF – vascular endothelium growth factor) w różnych mechanizmach. Liczne badania wykazały większą skuteczność anty-VEGF niż uprzednio stosowanego jako terapię pierwszego rzutu lasera ogniskowego. W randomizowanym badaniu klinicznym Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Protokół T, prowadzonym w wielu ośrodkach, porównywano skuteczność bewacyzumabu, afliberceptu i ranibizumabu. Wykazano, że leki te są skuteczną metodą leczenia DME ¹¹ .

Podstawowym kryterium kwalifikacji do programu lekowego leczenia chorób siatkówki u pacjentów z DME jest znamienny obrzęk plamki z zajęciem dołka. Najlepsza skorygowana ostrość wzroku musi mieścić się w przedziale 0,2-0,8 (tablice Snellena/ekwiwalent ETDRS). Podczas kwalifikacji do programu lekowego pacjent zobowiązany jest dostarczyć dokument potwierdzający konsultację diabetologiczną, internistyczną lub lekarza rodzinnego dotyczącą uregulowania ciśnienia tętniczego, funkcji nerek oraz powikłań cukrzycy, a także wynik HbA_1c. Poza programem lekowym pacjenci mogą także otrzymywać iniekcje w ramach procedury B84 lub w ośrodkach komercyjnie podających iniekcje doszklistkowe.

Inną możliwością terapii DME są iniekcje doszklistkowe GKS ¹² . Jest to leczenie drugiego rzutu u pacjentów, u których nie uzyskano zadowalającej poprawy w zakresie ostrości widzenia lub zmniejszenia DME. Powinno się rozważyć włączenie GKS po wykonaniu 3-6 iniekcji anty-VEGF bez zadowalającego efektu terapeutycznego. Doszklistkowe wstrzyknięcia GKS, np. triamcynolonu, deksametazonu lub octanu fluocynolonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, mogą być traktowane jako postępowanie pierwszego rzutu, gdy stwierdzi się przeciwwskazania do podawania inhibitorów VEGF.

Laseroterapia

Przed iniekcjami doszklistkowymi anty-VEGF laserowa fotokoagulacja przez wiele lat stanowiła podstawową metodę leczenia PDR. Wskazania do leczenia są nadal w dużej mierze oparte na wynikach badania Diabetic Retinopathy Study (DRS). U pacjentów z PDR wysokiego ryzyka, którzy nie otrzymali jeszcze leczenia anty-VEGF, prawie zawsze zalecana jest laseroterapia. Laser niszczy niedokrwioną siatkówkę, która wytwarza czynniki wzrostu, co powoduje regresję neowaskularyzacji. Badania Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) wykazały, że wczesne zastosowanie laseroterapii pozwala zmniejszyć o 50% ryzyko poważnej utraty widzenia i konieczność wykonania witrektomii ^{1, 13} .

Po laseroterapię ogniskową sięga się w przypadku przeciekających naczyń i skupisk mikroaneuryzmatów, a laseroterapia typu grid stanowi metodę leczenia rozlanego przecieku w plamce. Nowoczesną metodą terapii laserem stosowaną w DME jest laseroterapia podprogowa typu grid z wykorzystaniem m.in. mikropulsowego lasera diodowego (MPLT – micropulse laser therapy). Należy ją rozważyć u pacjentów z dobrą wyjściową ostrością wzroku i wczesnym rozlanym DME, którzy nie kwalifikują się jeszcze do leczenia w programie lekowym.

Witrektomia

Przeprowadzenie witrektomii jest brane pod uwagę u pacjentów z masywnymi trakcjami szklistkowo-plamkowymi w badaniu OCT, których usunięcie może skutkować zmniejszeniem obrzęku i poprawą ostrości widzenia. Wskazaniami do witrektomii są także nawracające lub niewchłaniające się krwotoki do komory ciała szklistego albo przedsiatkówkowe, a także trakcyjne i przedarciowe odwarstwienia siatkówki. Interwencja operacyjna rozważana jest także w przypadku aktywności choroby pomimo prawidłowego wprowadzenia laseroterapii siatkówki lub iniekcji anty-VEGF. Witrektomia należy do inwazyjnych procedur operacyjnych, należy więc mieć na uwadze ewentualne powikłania i ocenić rachunek potencjalnych korzyści i strat ¹⁴ .

Podsumowanie

Retinopatia cukrzycowa stanowi poważne powikłanie cukrzycy, które – nieleczone – może prowadzić do utraty wzroku. Mimo że dysponujemy wieloma nowoczesnymi metodami leczenia, wśród których prym wiodą preparaty anty-VEGF, to profilaktyka i prawidłowe leczenie cukrzycy pozostają najlepszymi sposobami zapobiegania powikłaniom cukrzycowej choroby oczu. Duże znaczenie mają: przestrzeganie zdrowego stylu życia, kontrolowanie glikemii i wartości ciśnienia tętniczego oraz terminowe badania okulistyczne.