Retinopatia cukrzycowa a nowoczesne metody leczenia

schorzenia są bezwzględnie potrzebne, by nowocześnie je leczyć i ustrzec się przed jego niebezpiecznymi powikłaniami, do których należy m.in. cukrzycowa choroba oczu.

Epidemiologia retinopatii

Retinopatia cukrzycowa jest oczną manifestacją niewydolności organów mającą związek z wysoką glikemią. Należy do powszechnych powikłań cukrzycy typu 1 i 2 oraz jest wiodącą przyczyną ślepoty u dorosłych w wieku produkcyjnym na całym świecie. Cukrzycowa choroba oczu dotyka aż 34,6% pacjentów z cukrzycą, co stanowi 93 mln osób. Zagrażająca ślepotą DR dotyczy 10,2% tej grupy (28 mln osób) ^{1, 2} . Wśród wszystkich chorujących na cukrzycę aż 90-95% stanowią pacjenci z cukrzycą typu 2 ³ . Wiąże się to z najpowszechniejszym występowaniem u nich także retinopatii. Co do zasady częstsze i poważniejsze powikłania oczne dotyczą osób z cukrzycą typu 2 ^{4, 5} .

Retinopatia cukrzycowa jest mikroangiopatią, w przebiegu której wskutek hiperglikemii dochodzi do uszkodzenia ciągłości i funkcji śródbłonka przez ścieńczenie jego powierzchownej warstwy (glikokaliksu). Komórki śródbłonka (endothelium) tracą swoją aktywność przeciwzakrzepową, profibrynolityczną i wazodylatacyjną. Dodatkowo hiperglikemia i zaburzenia lipidowe pogarszają właściwości reologiczne krwi, prowadząc do spowolnienia jej przepływu w drobnych naczyniach siatkówki oraz do indukcji miejscowego odczynu zapalnego, co w połączeniu ze stresem oksydacyjnym (wtórnym do hiperglikemii) staje się przyczyną typowego dla DR uszkodzenia naczyń kapilarnych siatkówki ⁶ . Ostatecznie dochodzi do zamknięcia naczyń oraz przecieku. Ograniczony przepływ przez zdegenerowane kapilary, większa lepkość płytek krwi oraz ich wzmożona agregacja, a także deformacja czerwonych krwinek doprowadzają do powstawania patologicznych zmian siatkówkowych, które nieleczone mogą spowodować całkowitą ślepotę. Zamknięcie drobnych naczyń skutkuje niedotlenieniem siatkówki. W dalszej kolejności dochodzi do wydzielania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, a w konsekwencji do neowaskularyzacji, która ma na celu rewaskularyzację niedotlenionej siatkówki. Nieprawidłowe naczynia są możliwe do zauważenia na całym obszarze siatkówki, na powierzchni tarczy nerwu wzrokowego, tęczówce oraz w kącie przesączania. Retinopatia postępuje w uporządkowanym kierunku – od najłagodniejszych zmian do najbardziej zaawansowanych, jeśli nie zostaną wdrożone właściwe interwencje medyczne. Międzynarodowa Klasyfikacja Retinopatii Cukrzycowej wyróżnia cztery stadia cukrzycowej choroby oczu: łagodną, umiarkowaną oraz ciężką retinopatię nieproliferacyjną (NPDR – nonproliferative diabetic retinopathy) i proliferacyjną (PDR – proliferative diabetic retinopathy) (tab. 1). 

Duża powierzchnia zmian siatkówkowych, uniesione naczynia i włóknienie przyczyniają się do złego rokowania. Zaawansowana neowaskularyzacja prowadzi do wystąpienia trakcyjnego odwarstwienia siatkówki i jaskry neowaskularnej. Wylewy do gałki ocznej są związane ze spadkami glikemii, wysiłkiem fizycznym oraz bezpośrednimi urazami. Obrzęk plamki podlega osobnej klasyfikacji, ponieważ może on wystąpić w sposób izolowany, kiedy nie występują inne objawy cukrzycowej choroby oczu. Może także dotyczyć wszystkich typów retinopatii. Ze względu na uszkodzenie bariery krew–siatkówka dochodzi wówczas do nagromadzenia płynu w okolicy plamki. Wyróżnia się obrzęk rozlany, w którym dochodzi do masywnego przecieku z naczyń włosowatych, oraz lokalny wywołany ogniskowym przeciekiem ze zgrupowanych mikrotętniaków. Wysięki twarde świadczą o obecnym lub przebytym obrzęku plamki.

Czas trwania choroby podstawowej jest z początku najważniejszym niemodyfikowalnym czynnikiem ryzyka powstania DR. Głównymi modyfikowalnymi są natomiast poziom glikemii i wartość ciśnienia tętniczego. Ich skuteczna kontrola umożliwia zapobieżenie lub opóźnienie wystąpienia bądź progresji cukrzycowej choroby oczu. Długotrwała hiperglikemia o wysokich wartościach ma kluczowy wpływ na progresję retinopatii. Im dłużej trwa oraz im wyższe są jej wartości, tym bardziej rośnie ryzyko pogorszenia stanu pacjenta. Po zdiagnozowaniu zmian na dnie oka czas trwania choroby uważany jest za mniej istotny czynnik prognozowania progresji do późniejszych stadiów DR niż kontrola glikemii ^{7, 8} . Podwyższone stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia obrzęku plamki. U większości chorujących na cukrzycę zalecane jest HbA_1c ≤7% ⁹ .

Pacjenci leczeni na cukrzycę powinni być poddawani badaniu okulistycznemu przynajmniej raz w roku. W przypadku cukrzycy typu 1 pierwsze coroczne badanie zalecane jest 5 lat po postawieniu diagnozy. Z uwagi na trudności z określeniem faktycznego momentu zachorowania na cukrzycę typu 2 wizyta okulistyczna tych pacjentów powinna mieć miejsce jak najszybciej po rozpoznaniu choroby. Gdy zauważone zostaną nieprawidłowości na dnie oka, częstotliwość wizyt zostaje zwykle zwiększona.

Metody leczenia

Nowoczesne leczenie retinopatii cukrzycowej różni się w zależności od zdiagnozowanego typu zaawansowania oraz zbadanych nieprawidłowości. W przypadku braku oznak DR lub występowania jedynie niewielu mikrotętniaków zalecana jest obserwacja podczas corocznego badania okulistycznego. Szacuje się, że w ciągu roku u 5-10% chorych z cukrzycą bez oznak DR pojawią się znaleziska na dnie oka. Podobnie u osób z cechami DR stan oka standardowo pogorszy się w ciągu roku o maksymalnie 10% ¹⁰ . Chorzy z łagodną i umiarkowaną NPDR powinni być kontrolowani co 6-12 miesięcy, w związku z dużym prawdopodobieństwem progresji.

Polskie Towarzystwo Okulistyczne i Polskie Towarzystwo Diabetologiczne zalecają stosowanie sulodeksydu u chorych z łagodną do umiarkowanej NPDR. Poza udowodnionym wpływem tego leku na odbudowę uszkodzonego w wyniku hiperglikemii glikokaliksu śródbłonka, wykazuje on również działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe, profibrynolityczne, antyoksydacyjne i reologiczne. Dodany do właściwej terapii cukrzycy sulodeksyd może hamować, a często nawet odwracać wczesne zmiany w naczyniach siatkówki. Skuteczność i bezpieczeństwo leku zostały potwierdzone w badaniu na modelach doświadczalnych oraz klinicznych ^{6, 11} .

Ciężka retinopatia nieproliferacyjna ma podobny przebieg jak proliferacyjna i obie charakteryzuje bardzo wysokie ryzyko progresji zmian. Z tego względu kontrole co 2-4 miesiące są nieodzowne, aby w odpowiednim momencie wprowadzić leczenie.

Na szczególną uwagę zasługuje PDR wysokiego ryzyka, którą rozpoznać można na podstawie 3 z 4 następujących zmian:

• neowaskularyzacja w dowolnej lokalizacji
• neowaskularyzacja na tarczy nerwu wzrokowego lub w niedalekiej jego okolicy
• neowaskularyzacja przynajmniej stopnia umiarkowanego (definiowana jako nowe naczynia siatkówki pokrywające obszar wielkości co najmniej połowy tarczy nerwu wzrokowego, nowe naczynia na tarczy nerwu wzrokowego i/lub w promieniu jednej średnicy tarczy nerwu wzrokowego, które zajmują obszar między 1/4 a 1/3 powierzchni tarczy nerwu wzrokowego)
• krwotok przedsiatkówkowy lub do ciała szklistego ¹² .

Schematy wizyt powinny być dostosowywane indywidualnie, po uwzględnieniu tempa progresji retinopatii, stanu ogólnego pacjenta oraz obecności innych powikłań.

W dzisiejszych czasach najczęściej wykonywanymi zabiegami w leczeniu DR są laseroterapia siatkówki, iniekcje doszklistkowe preparatów anty-VEGF lub glikokortykosteroidów oraz witrektomia. W celu uzyskania jak najlepszych rezultatów często łączy się terapie, intensyfikując tym samym leczenie. Wybór terapii zależy od ciężkości objawów retinopatii oraz obecności i nasilenia obrzęku plamki. Należy mieć na uwadze, że może dojść do interakcji w przypadku łączenia metod leczniczych. Przykładem takiej sytuacji jest nasilenie obrzęku plamki w następstwie panfotokoagulacji (PRP – panretinal photocoagulation) wykonanej u chorego z retinopatią cukrzycową proliferacyjną ¹³ .

Często obserwuje się dobrą ostrość wzroku mimo stwierdzonego w badaniach obrzęku plamki. Zwykle odstępuje się wówczas od interwencji, dopóki widzenie nie pogorszy się do poziomu 0,7. Chorzy ci powinni być obserwowani co 2-4 miesiące ¹⁴ . Obecnie w leczeniu obrzęku plamki stosowane są przede wszystkim doszklistkowe iniekcje anty-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor). Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) ma działanie prozapalne, stymuluje powstawanie nowych naczyń siatkówki oraz powoduje wzrost przepuszczalności naczyń. Jest odpowiedzialny za gromadzenie się płynu w plamce. Inhibitorami VEGF mającymi obecnie największe zastosowanie w okulistyce są bewacyzumab (Avastin), aflibercept (Eylea) i ranibizumab (Lucentis). Nowym lekiem, który znalazł zastosowanie w leczeniu DR – także w Polsce – jest brolucizumab (Beovu). Podanie doszklistkowe preparatów prowadzić ma do zmniejszenia lub wyeliminowania obrzęku plamki i uzyskania lepszego widzenia.

Liczne badania wykazały większą skuteczność anty-VEGF niż uprzednio stosowanego jako terapię pierwszego rzutu lasera ogniskowego. Randomizowane badanie kliniczne Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Protokół T prowadzone w wielu ośrodkach porównywało skuteczność bewacyzumabu, afliberceptu i ranibizumabu. Dowiedziono, że leki te są skuteczną metodą leczenia cukrzycowego obrzęku plamki. Nie wykazano istotnej różnicy między preparatami w przypadku utraty ostrości wzroku do poziomu 0,5 na skutek obrzęku plamki. Aflibercept okazał się jednak najbardziej skuteczny, jeśli pogorszenie widzenia dotyczyło zakresu od 0,4 do 0,06 ¹⁵ . Według wytycznych DRCR w przypadku wykrycia obrzęku plamki zalecaną praktyką jest wprowadzenie comiesięcznych iniekcji afliberceptu przez 4 do 6 miesięcy. Zaprzestanie leczenia jest możliwe, jeśli obrzęk plamki zostanie wyeliminowany i/lub osiągnie się ostrość wzroku 1,0, a także gdy nie dojdzie do poprawienia ostrości wzroku lub poprawy w zakresie centralnej grubości siatkówki. Ponowne wprowadzenie iniekcji jest zalecane, gdy przy kolejnych wizytach kontrolnych stwierdzone zostanie pogorszenie ostrości wzroku lub centralnej grubości siatkówki. W przypadku stabilnego braku wskazań do podawania iniekcji kolejne kontrole odbywać się mogą co 4 miesiące.

Kolejną możliwością terapii jest tzw. treat and extend. Polega ona na dopasowywaniu odstępów między iniekcjami na podstawie uzyskanej odpowiedzi na leczenie. Wykazano, że stosowanie tego modelu terapii prowadzi do podobnych wyników w kwestii ostrości wzroku i anatomii jak comiesięczne iniekcje ¹⁶ .

Doszklistkowe podawanie anty-VEGF pozostaje pierwszym wyborem w leczeniu cukrzycowego obrzęku plamki. Możliwe jest też wprowadzenie laseroterapii ogniskowej w dalszej kolejności, w przypadku zaobserwowania przetrwałych ognisk obrzęku. Dowiedziono, że terapia ranibizumabem, afliberceptem lub bewacyzumabem w połączeniu z zastosowaniem lasera ogniskowego lub bez niego prowadzi do uzyskania lepszych rezultatów niż tylko przy użyciu lasera ^{17, 18, 19, 20} .

Amerykańska Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła 22 stycznia 2022 r. nowy lek – faricimab (Vabysmo) do leczenia cukrzycowego obrzęku plamki. Badania YOSEMITE oraz RHINE wykazały porównywalne efekty terapeutyczne w przypadku podawania afliberceptu oraz faricimabu co 8 tygodni ²¹ . Ten nowy lek jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które działa dwutorowo, hamując angiopoetynę-2 (Ang-2) oraz VEGF-A. European Medicines Agency (EMA) 22 lipca 2022 r. pozytywnie zaopiniowała preparat Vabysmo, zalecając wprowadzenie leku na rynek europejski.

Groźnym powikłaniem doszklistkowych iniekcji anty-VEGF jest zapalenie wnętrza gałki ocznej (endophthalmitis), które w warunkach badań klinicznych występowało z częstością od 0,019% do 0,09% przypadków ²² . Miejscowe stosowanie jodopowidonu przy podawaniu iniekcji jest konieczne, by skutecznie zmniejszyć ryzyko wystąpienia zapalenia wnętrza gałki ocznej. Nie zaleca się rutynowego zakraplania antybiotyków przed iniekcją doszklistkową ani po niej, ponieważ nie dowiedziono, że miałoby to zapobiec rozwojowi zapalenia wnętrza gałki ocznej ²³ . Inne powikłania, takie jak podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, rozwój zaćmy lub nasilenie trakcji siatkówkowych, są rzadko obserwowane.

W przypadku zdiagnozowania ogniskowego obrzęku plamki poza obszarem dołka wskazane jest zastosowanie lasera ogniskowego. Angiografia fluoresceinowa uwidaczniająca przeciek jest pomocna przy wyborze pola, które ma być poddane laseroterapii. Wskazane jest umiarkowane nasilenie wiązki lasera, celowanie konkretnych mikrotętniaków oraz unikanie unaczynienia dołka w promieniu co najmniej 500 μm ²⁴ . Rzadkim, lecz niebezpiecznym powikłaniem laseroterapii ogniskowej jest wywołanie włóknienia podsiatkówkowego i naczyniówkowej neowaskularyzacji, które prowadzą do trwałego ubytku widzenia ²⁵ . Może także dojść do wytworzenia mroczków paracentralnych, gdy działanie lasera miało miejsce zbyt blisko dołka, lub centralnych na skutek błędu ludzkiego. Zdarza się, że po wielu latach dochodzi do poszerzenia powierzchni, która była poddana działaniu lasera. W związku z tym niektórzy autorzy uważają, że stosowanie lasera mikropulsowego wywołuje mniejsze uszkodzenia plamki. Niedawno przeprowadzona przez Wu i wsp. metaanaliza nie wykazała jednak różnic w uzyskanej ostrości wzroku po laseroterapii konwencjonalnej i mikropulsowej ²⁶ .

Cukrzycowy obrzęk plamki może być leczony także za pomocą doszklistkowych kortykosteroidów. Podanie miejscowe w kroplach lub iniekcje okołogałkowe nie wykazują efektu terapeutycznego ²⁷ . Stosowane są doszklistkowe iniekcje acetonidu triamcynolonu oraz implanty o przedłużonym czasie uwalniania substancji czynnej – deksametazonu (Ozurdex; czas działania do 6 miesięcy) oraz acetonidu fluocynolonu (Iluvien; czas działania do 3 lat). Steroidy pozostają jednak leczeniem drugiego rzutu z uwagi na częste powikłania i progresję zaćmy oraz wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podawane są przede wszystkim pacjentom pseudofakijnym, u których istnieją przeciwwskazania do zastosowania innych metod leczenia obrzęku plamki bądź u których pozostałe terapie nie wykazały skuteczności.

Szybka i skuteczna panfotokoagulacja zapobiega znacznemu pogorszeniu widzenia u pacjentów z retinopatią proliferacyjną wysokiego ryzyka – zwykle obserwowane jest cofanie się zmian neowaskularnych ¹² . Badanie DRCR Protokół S wykazało na podstawie 2-letniej obserwacji, że za pomocą serii iniekcji anty-VEGF uzyskać można porównywalne rezultaty jak w przypadku PRP ²⁸ . U chorych poddawanych iniekcjom anty-VEGF rzadziej obserwowano obrzęk plamki i ubytki widzenia obwodowego niż u osób, u których wykonano PRP. Niemniej u pacjentów zgłaszających się na kontynuację leczenia, u których iniekcje anty-VEGF były niedostatecznie skrupulatnie przeprowadzone, ostrość wzroku i efekt anatomiczny były gorsze niż w grupie, u której wykonano PRP ²⁹ . Z tego względu terapia anty-VEGF zamiast panfotokoagulacji jest ryzykownym wyborem, ponieważ powodzenie leczenia jest bezpośrednio związane ze zgłaszalnością chorego na wyznaczone kontrole lekarskie. Wytyczne Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) dotyczące PRP sugerują obwodowe wykonanie 1200 do 1600 ognisk położonych od siebie na odległość pół ogniska, podczas gdy czas działania lasera wynosi 0,1 sekundy, charakteryzujących się umiarkowanym zblednięciem siatkówki. Zawężając obszar panfotokoagulacji, należy pamiętać, aby ogniska wykonywane były co najmniej dwie średnice tarczy nerwu wzrokowego od dołka ³⁰ . Kolejne zabiegi PRP lub podania anty-VEGF są wskazane, gdy nie dochodzi do cofnięcia się neowaskularyzacji – staje się ona nasilona albo obserwowana w nowych miejscach bądź zauważony zostanie ponowny krwotok do ciała szklistego. Badania ETDRS wykazały ponadto, że wczesne zastosowanie laseroterapii pozwala na zmniejszenie o 50% ryzyka poważnej utraty widzenia i konieczności wykonania witrektomii. Do skutków ubocznych PRP należą: obrzęk plamki, zawężenie pola widzenia, opóźniona adaptacja do ciemności, zmniejszenie akomodacji oraz mydriaza. Łączenie laseroterapii z iniekcjami anty-VEGF jest możliwą linią terapii u pacjentów z towarzyszącym obrzękiem plamki.

Witrektomia powinna być rozważona, gdy istnieją podejrzenia, że brak przejrzystości ośrodków wpływa na jakość widzenia i leczenia. Możliwe do zaobserwowania są nie­wchłaniające się krwotoki do ciała szklistego lub przedsiatkówkowe, ale także masywne proliferacje włóknisto-naczyniowe oraz zagrażające plamce lub ją obejmujące trakcyjne odwarstwienia siatkówki. Korzyści płynące z wcześniej wykonanej witrektomii są tym większe, im większa jest neowaskularyzacja ³¹ . Interwencja operacyjna wskazana jest także w przypadku obserwowania aktywności choroby pomimo prawidłowego wprowadzenia PRP lub iniekcji anty-VEGF. W przypadku stwierdzenia krwotoku do ciała szklistego wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego w celu wykrycia ewentualnego odwarstwienia siatkówki. Dodatkowo, przedoperacyjnie podany doszklistkowo preparat anty-VEGF wykazuje korzyści, takie jak skrócenie czasu zabiegu, ograniczenie śródoperacyjnego krwawienia oraz zmniejszenie ryzyka pooperacyjnego krwotoku do ciała szklistego ^{32, 33} . Należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia powikłań związanych z witrektomią, do których należą: krwotok do ciała szklistego, przedarcie bądź odwarstwienie siatkówki, pogorszenie ostrości wzroku, progresja zaćmy oraz zapalenie wnętrza gałki ocznej.

Podsumowanie

Mimo zaawansowanych nowoczesnych metod leczenia profilaktyka pozostaje najlepszą formą zapobiegania utracie ostrości wzroku w przebiegu cukrzycowej choroby oczu. Nieleczona retinopatia cukrzycowa prowadzi do ślepoty, co ma ogromny społeczny i ekonomiczny wpływ na pacjentów i ich bliskich. Nie należy zapominać, że w leczeniu chorych z DR duże znaczenie ma przede wszystkim przestrzeganie zdrowego stylu życia, kontrolowanie glikemii, wartości ciśnienia tętniczego oraz terminowe badania okulistyczne.

Gdy nieodzowne jest wprowadzenie terapii, należy możliwie jak najwcześniej zastosować nowoczesne metody leczenia, by zapobiec tragicznym skutkom progresji. Pacjenci powinni być świadomi, że najwyższą skuteczność ma leczenie wdrożone w początkowym etapie rozwoju zmian. Chorzy z cukrzycą pozostają zwykle pod opieką wielu lekarzy specjalizujących się w różnych dziedzinach, kluczowe są zatem komunikacja oraz skuteczna koordynacja opieki dla uzyskania satysfakcjonujących efektów leczenia. Lekarze rodzinni i diabetolodzy powinni być informowani o potrzebie skierowania pacjenta chorującego na cukrzycę do okulisty i konieczności rutynowego nadzoru. Obecne terapie zwykle wymagają wielu wizyt i oceny stanu chorego w odpowiednich odstępach – potrzebna jest zatem edukacja na temat korzyści płynących z częstych kontroli okulistycznych. Brak zaangażowania chorego w proces leczenia skutkuje gorszym przestrzeganiem zaleceń. Powinien on zrozumieć, na czym polega retinopatia cukrzycowa, oraz mieć świadomość następstw niestosowania się do zaleceń lekarzy okulistów. Odpowiednia edukacja chorych ma także na celu ograniczenie koniecznych interwencji medycznych. Sprzyja to znacznym oszczędnościom nie tylko dla samego pacjenta, lecz także dla systemu ochrony zdrowia w kraju.

Nie ulega wątpliwości, że właściwa edukacja, profilaktyka, a w ostateczności nowoczesne metody leczenia przyczyniają się do zredukowania konsekwencji cukrzycowej choroby oczu, którymi są m.in. spadek produktywności i ludzkie cierpienie.