Postępy w leczeniu retinopatii cukrzycowej

wzrośnie ze 171 mln w 2000 roku do 366 mln w roku 2030. Natomiast zgodnie z danymi International Diabetes Federation (IDF) chorych na cukrzycę jest więcej – 285 mln, co stanowi 6,6% populacji w wieku od 20 do 79 lat. Według IDF w 2030 roku liczba ta wyniesie 438 mln, ale prawdopodobnie dane te są niedoszacowane.

Ocena stadium retinopatii cukrzycowej i klasyfikacja DME

Podstawą wyboru najbardziej odpowiedniego schematu leczenia jest właściwa diagnostyka retinopatii cukrzycowej.

Istnieje wiele klasyfikacji tej mikroangiopatii, najbardziej jednak przydatny wydaje się najprostszy podział, przedstawiony w tabeli 1.

Tabela 1. Klasyfikacja zmian na dnie oka w cukrzycy

Cukrzycowy obrzęk plamki (DME – diabetic macular edema) jest pojęciem wyróżnianym osobno w klasyfikacji i może towarzyszyć każdemu ze stadiów retinopatii. Występuje w dwóch postaciach – jako ogniskowy DME (focal DME) i rozlany DME (diffuse DME) (tab. 2).

Tabela 2. Klasyfikacja cukrzycowego obrzęku plamki (DME)

Klinicznie znamienny obrzęk plamki (CSME– clinically significant macular edema) jest pojęciem utworzonym wyłącznie na podstawie badania w lampie szczelinowej i służy do szybkiej diagnostyki klinicznej pacjenta. Definicja klinicznie znamiennego obrzęku plamki, utworzona przez grupę badawczą Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) obejmuje: obrzęk siatkówki 500 μm od centrum plamki, obecność wysięków twardych w tym obszarze z towarzyszącym obrzękiem, obrzęk siatkówki powyżej 1 średnicy tarczy nerwu II (1 DD) w odległości 1 DD od centrum plamki.

Próba klasyfikowania obrzęku plamki na podstawie optycznej koherentnej tomografii (OCT – optical coherence tomography) i stopnia uniesienia siatkówki (pogrubienia, czyli zmiany parametrów siatkówki: CRT – central retinal thickness, grubość siatkówki centralnej i MRT – medium retinal thickness, średnia grubość siatkówki) nie znalazła zastosowania w praktyce.

Diagnostyka retinopatii cukrzycowej

Podstawą diagnostyki retinopatii cukrzycowej jest badanie kliniczne w lampie szczelinowej po mydriazie. Większość zmian można ocenić już podczas pierwszego badania okulistycznego.

Badaniami uzupełniającymi są OCT (konieczna w diagnostyce cukrzycowego obrzęku plamki) oraz angiografia fluoresceinowa.

Leczenie retinopatii cukrzycowej

Leczenie retinopatii cukrzycowej nie może rozpocząć się bez poznania stanu ogólnego pacjenta. Szczególną uwagę należy zwrócić na stopień uregulowania cukrzycy (stężenie hemoglobiny glikowanej HbA_1c, glikemia na czczo i 2 h po posiłku, liczba epizodów hipoglikemii, stan gospodarki lipidowej oraz stan kardiologiczny pacjenta). Bez znajomości tych parametrów leczenie okulistyczne często okazuje się nieskuteczne. Ważnym parametrem jest także czas trwania cukrzycy – ryzyko zmian okulistycznych po 10-15 latach choroby jest uznawane za wysokie.

Ocenia się, że w Polsce 38-39% pacjentów badanych w kierunku retinopatii cukrzycowej potrzebuje leczenia. Niewystarczająca edukacja pacjentów, mała świadomość zdrowotna społeczeństwa, brak obowiązku regularnego zgłaszania się na badania okulistyczne oraz brak ogólnopolskich programów skriningowych (przesiewowych) w kierunku zmian okulistycznych związanych z cukrzycą powodują, że liczba osób niepełnosprawnych z poważnie uszkodzonym narządem wzroku, do ślepoty włącznie, stale będzie się zwiększać.

Laseroterapia

Podstawą leczenia retinopatii cukrzycowej jest laseroterapia. Skuteczność tej metody w hamowaniu progresji choroby i poprawie stanu oka oceniano w badaniach ETDRS. Wieloletnie doświadczenia pokazują, że nie ma obecnie efektywniejszej metody zapobiegania rozwojowi patologii naczyń i powstawaniu wylewów, które często skutkują całkowitą utratą widzenia. Wczesna i umiejętnie przeprowadzona laseroterapia jest skuteczna u ponad 90% pacjentów z retinopatią cukrzycową. Panfotokoagulacja (PRP – panretinal photocoagulation) zmniejsza ryzyko utraty widzenia u ponad 60% pacjentów z retinopatią proliferacyjną (ryc. 1).

Rycina 1. Panfotokoagulacja

Ocenia się, że pełny efekt zahamowania postępu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej po wykonanej PRP następuje po 6-12 miesiącach od zakończenia terapii. ¹

Osobnym zagadnieniem jest laseroterapia obszaru plamkowego w przypadkach obrzęku związanego z cukrzycą. ^{2, 3}

W ogniskowym obrzęku plamki, o ile nie zajmuje on centrum dołeczka, postępowaniem z wyboru jest laseroterapia ogniskowa (ryc. 2A, B).

Rycina 2. Cukrzycowy ogniskowy obrzęk plamki: A) stan przed laseroterapią; B) stan po laseroterapii

Rycina 2. Cukrzycowy ogniskowy obrzęk plamki: A) stan przed laseroterapią; B) stan po laseroterapii

Spoty laserowe (np. laserem zielonym drugiej harmonicznej o długości fali 532 nm) wykonywane są w miejscach przecieku barwnika w angiografii lub – jeśli angiografia nie była wykonywana – w miejscach widocznego klinicznie obrzęku z obecnością mikroaneuryzmatów i wysięków twardych. Ogniska lasera powinny być jak najdelikatniejsze, kremowe, o średnicy 50-200 μm i odpowiednio dobranej mocy (SMLT – subthreshold modified laser treatment). Najpierw należy wykonać spoty nieco dalej od dołeczka, aby przypadkowo dobrana zbyt duża moc (zmienność osobnicza) nie powodowała blizny w centrum plamki. Minimalna odległość od dołeczka, na jaką wolno zbliżyć się, laserując plamkę, to 500 μm od centrum dołeczka, przy średnicy wiązki 50-100 μm. Należy przy tym pamiętać, że po ustąpieniu obrzęku ślady po spotach laserowych mogą być zlokalizowane bliżej, niż się spodziewaliśmy (ryc. 3).

Rycina 3. Laseroterapia plamki

Laseroterapia typu grid, obejmująca impaktami laserowymi obszar wokół dołeczka, z zaoszczędzeniem pęczka plamkowo-tarczowego (tzw. otwarty grid), wykonywana jest w przypadkach początkowego obrzęku, obejmującego większość obszaru plamkowego. Uniesienie siatkówki nie jest duże, a obrzęk plamki nie spełnia kryterium rozlanego DME. W angiografii fluoresceinowej widoczny jest wówczas wyraźny przeciek z większości mikroaneuryzmatów. ³

Dużą popularnością w laseroterapii plamkowej cieszą się obecnie lasery mikropulsacyjne (MPLT – micropulse laser treatment), które powodują mniejszą absorpcję cieplną w warstwach poniżej nabłonka barwnikowego siatkówki wskutek zastosowania mikro- lub nanosekundowych pulsów laserowych, zgodnie ze sposobem laserowania podprogowego.

Laser argonowy powoli wychodzi z użycia w leczeniu retinopatii cukrzycowej.

W przypadku obrzęku zlokalizowanego centralnie w dołeczku leczenie staje się trudniejsze. Laseroterapia plamki nie przynosi rezultatów ze względu na brak możliwości przeniknięcia wiązki laserowej przez grube przestrzenie siatkówki wypełnione płynem, ogniskowanie spotów laserowych we właściwym miejscu na siatkówce jest niemożliwe. Udowodniono jednak skuteczność laseroterapii obwodowej (fotokoagulacje dalekiego obwodu siatkówki) w przypadkach rozlanego DME.

Aby dokładnie ocenić obrzęk plamki, konieczne jest dodatkowo określenie (za pomocą badania OCT) ewentualnej obecności trakcji szklistkowo-siatkówkowej (ryc. 4A, B).

Rycina 4. Trakcja szklistkowo-siatkówkowa

Rycina 4. Trakcja szklistkowo-siatkówkowa

W przypadkach pociągania siatkówki przez pogrubiałą nieodłączoną błonę graniczną tylną ciała szklistego leczenie zachowawcze nie przynosi efektu. Jedynym leczeniem trakcyjnego obrzęku plamki jest witrektomia.

Inhibitory VEGF i glikokortykosteroidy w leczeniu DME

W przypadkach obrzęku plamki o lokalizacji centralnej lub rozlanego obrzęku plamki (po wykluczeniu mechanizmu trakcji) leczeniem z wyboru jest podanie inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF – vascular endothelial growth factor). ^{4, 5} Lekiem zarejestrowanym do stosowania w tych przypadkach jest ranibizumab. Kończy się też 3 faza badań klinicznych nad zastosowaniem afliberceptu do leczenia DME (DA VINCI Study). Liczba wstrzyknięć inhibitora VEGF koniecznych do uzyskania poprawy stanu plamki zdecydowanie przekracza dawkę wysycającą 3 iniekcji (badania kliniczne RISE, RIDE – zastosowanie ranibizumabu w monoterapii). Skany OCT przed podaniem i po podaniu bewacyzumabu są widoczne na rycinach 5A, B.

Rycina 5. Cukrzycowy rozlany obrzęk plamki: A) stan przed podaniem ranibizumabu; B) stan po podaniu ranibizumabu

Rycina 5. Cukrzycowy rozlany obrzęk plamki: A) stan przed podaniem ranibizumabu; B) stan po podaniu ranibizumabu

W badaniach RESTORE i REVEAL podkreślono wyższość terapii łączonej: podania inhibitora VEGF i laseroterapii w krótkim czasie po zmniejszeniu obrzęku. Praktyka pokazuje, że najskuteczniejszym sposobem leczenia DME jest podawanie inhibitora VEGF do istotnego zmniejszenia grubości siatkówki, a następnie laseroterapia typu grid w 3-5 dobie po podaniu leku do ciała szklistego. Schemat postępowania w przypadku terapii łączonych w DME o lokalizacji centralnej przedstawiono na rycinie 6 (wg Rationale for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network Treatment Protocol for Center – Involved Diabetic Macular Edema).

Rycina 6. Schemat leczenia cukrzycowego obrzęku plamki

W wielu badaniach zwraca się uwagę na zapalny charakter zmian w retinopatii cukrzycowej, w tym także cukrzycowego obrzęku plamki. Dużą skuteczność wykazują glikokortykosteroidy stopniowo uwalniane z implantów wszczepionych do ciała szklistego, np. deksametazon zarejestrowany w leczeniu DME oraz acetonid fluocynolonu dopuszczony od niedawna w prywatnej opiece okulistycznej na terenie Wielkiej Brytanii i Niemiec. Działanie deksametazonu w DME ocenia się na 4-6 miesięcy, acetonidu fluocynolonu do 3 lat. Wadą tego ostatniego może okazać się to, że lek uwalniany jest z implantu, który nie ulega biodegradacji.

Preparaty kortykosteroidowe są rekomendowane zwłaszcza u pacjentów z pseudosoczewkowością, która może zwiększać tendencję do obrzęku plamki o mechanizmie zapalnym. ⁶

W trwającym badaniu OPERA Study sprawdza się skuteczność deksametazonu w DME w połączeniu z peelingiem błony granicznej wewnętrznej (ILM – internal limiting membrane) u pacjentów wymagających witrektomii przez część płaską ciała rzęskowego (pars plana).

Rola zapalenia w retinopatii

Stężenie limfocytów T w ciele szklistym oraz współczynnik CD4/CD8 były zdecydowanie wyższe u chorych z retinopatią cukrzycową proliferacyjną niż u reszty populacji, co dowodzi zapalnego charakteru procesu, a usunięcie ciała szklistego powoduje obniżenie wartości obu tych czynników.

Inhibitory VEGF podawane w celu czasowego ograniczenia proliferacji naczyniowych w cukrzycy

Stosowanie inhibitorów VEGF (bewacyzumabu, ranibizumabu) w czasowym leczeniu proliferacji naczyniowych jest działaniem poza wskazaniami. Żaden z inhibitorów VEGF nie został zarejestrowany do stosowania w takich przypadkach. Informowano jednak o skutecznym działaniu inhibitorów VEGF na naczyniotworzenie tęczówkowe (rubeozę) oraz naczyniotworzenie na tarczy nerwu II (NVD – new vessels on the disc) lub poza tarczą (NVE – new vessels elsewhere). Działanie to wykorzystuje się w szczególnych przypadkach w celu ograniczenia ewentualnych wylewów do ciała szklistego w trakcie witrektomii przez część płaską ciała rzęskowego lub zabezpieczenia pacjenta przed wylewami do czasu zakończenia PRP w przypadkach licznych naczyń patologicznych. ^{7, 8, 9, 10}

Uważa się, że optymalne jest podanie inhibitorów VEGF około 3 dni przed planowaną witrektomią.

Podanie bewacyzumabu czy ranibizumabu przed planowaną PRP lub w trakcie panfotokoagulacji zależy od nasilenia naczyniotworzenia. Jeśli naczynia patologiczne są rozległe i dochodzi do wylewów przedsiatkówkowych lub do ciała szklistego, czasowe zniesienie naczyniotworzenia przez podanie inhibitora VEGF chroni pacjenta przed krwawieniem z naczyń patologicznych do czasu zakończenia laseroterapii.

Nowe leki w terapii DME

Prace nad lekiem skutecznie zmniejszającym rozlany obrzęk plamki w cukrzycy jeszcze się nie zakończyły. Jednocześnie trwa kilka badań nad nowymi lekami, z których obiecujące wydają się prace nad iCO-007 (IDEAL Study – podanie leku doszklistkowo w połączeniu z ranibizumabem i laseroterapią), badania nad dekstrometorfanem podawanym doustnie lub celekoksybem w połączeniu z laseroterapią oraz badania MATISSE Study nad cząsteczką PF-04523655 (RTP-801i).

Witrektomia przez część płaską ciała rzęskowego

Witrektomia jest operacją wykonywaną głównie w zaawansowanych postaciach retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej. Wylew krwi w ciele szklistym, nieulegający wchłanianiu, czy proliferacje szklistkowo-siatkówkowe, zwłaszcza z trakcją w plamce, są wskazaniem do witrektomii przez część płaską ciała rzęskowego (ppVE – pars plana vitrectomy). Zabieg przeprowadzony przez doświadczonego chirurga szklistkowo-siatkówkowego przywraca choremu widzenie i chroni przed dalszym, często nieodwracalnym uszkodzeniem narządu wzroku. ¹¹

W leczeniu retinopatii cukrzycowej podkreśla się rolę wczesnej witrektomii. Patologię złącza szklistkowo-siatkówkowego uznaje się za jedną z przyczyn powstawania rozlanego cukrzycowego obrzęku plamki. Dodatkowo, o czym wspomniano wcześniej, trakcja ciała szklistego w centrum plamki stanowi wskazanie do usunięcia jej operacyjnie. ^{12, 13}

Usunięcie szklistki w czasie witrektomii zmniejsza stężenie VEGF i czynników zapalnych (odnaleziono niemal 19 czynników zapalnych, których stężenie było wyższe w ciele szklistym chorych z retinopatią proliferacyjną, m.in. sCD40L, GMCSF, IFNα2, IL12p40, IL1240). Udowodniono, że stężenie limfocytów T w ciele szklistym oraz współczynnik CD4/CD8 były zdecydowanie wyższe u chorych z retinopatią cukrzycową proliferacyjną niż u reszty populacji, co dowodzi zapalnego charakteru procesu, a usunięcie ciała szklistego powoduje obniżenie wartości obu tych czynników. ¹⁴

Usuwanie ILM podczas operacji witrektomii przez część płaską ciała rzęskowego u pacjentów z cukrzycą jest nadal szeroko dyskutowane i ma zarówno zwolenników, jak i przeciwników.

Podsumowanie

Podstawą rozpoczęcia właściwego leczenia retinopatii cukrzycowej jest dokładna diagnostyka, określenie stadium retinopatii i wykonanie badań dodatkowych: OCT i angiografii fluoresceinowej. Badanie okulistyczne powinno być poprzedzone dokładnym wywiadem, aby lekarz okulista mógł ocenić stopień uregulowania cukrzycy i występowanie schorzeń towarzyszących. Współpraca interdyscyplinarna w leczeniu chorego na cukrzycę jest niezwykle ważna i często przesądza o sukcesie terapeutycznym.

Laseroterapia jest podstawową metodą ograniczenia postępu retinopatii, w szczególności postaci przedproliferacyjnej i proliferacyjnej, ponieważ chroni pacjenta przed zaawansowanymi powikłaniami.

Cukrzycowy obrzęk plamki wymaga innego postępowania – laseroterapii w przypadku obrzęku ogniskowego lub terapii łączonej – podania inhibitorów VEGF do ciała szklistego z następową laseroterapią.

Obrzęk plamki o mechanizmie trakcyjnym jest wskazaniem do witrektomii.

Przetrwały rozlany obrzęk plamki związany z cukrzycą wymaga rozważenia zastosowania glikokortykosteroidów, najlepiej w postaci depot (stopniowo uwalnianych do ciała szklistego), lub wykonania witrektomii.

Witrektomia jest operacyjną metodą leczenia retinopatii, zwłaszcza przebiegającej z patologiami na pograniczu szklistki-siatkówki. Wcześnie przeprowadzona przyczynia się do zatrzymania zmian niepoddających się leczeniu zachowawczemu.