Zaburzenia seksualne u kobiet – opcje terapeutyczne na horyzoncie

biopsychospołecznej, która uwzględnia czynniki biologiczne, psychologiczne, społeczno-kulturowe i interpersonalne. Leczenie również opiera się na modelu biopsychospołecznym i obejmuje psychoterapię, farmakoterapię, fizjoterapię i metody uzupełniające stosowane samodzielnie lub w połączeniu z innymi.

Przedmiotem tego artykułu są pojawiające się możliwości leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet. Obecnie w Stanach Zjednoczonych FDA zarejestrowała tylko dwie metody leczenia tych dolegliwości: 1) stymulator łechtaczki Eros, zarejestrowany w 2000 roku do leczenia zaburzeń podniecenia seksualnego u kobiet (female sexual arousal disorder, FSAD) i 2) skoniugowany koński estrogen zarejestrowany w 2008 roku do leczenia umiarkowanej do ciężkiej dyspareunii.

Większość trwających obecnie badań i prac dotyczących tego problemu koncentruje się na farmakologicznych możliwościach leczenia zespołu osłabionego pożądania seksualnego (hypoactive sexual desire disorder, HSDD), najczęstszego zaburzenia seksualnego u kobiet. Leczenie obejmuje przede wszystkim stosowanie hormonów steroidowych i mediatorów neurohormonalnych. W tabeli zamieszczono słowniczek terminów dotyczących omawianych w tym artykule zaburzeń seksualnych u kobiet.

Niektóre badania dotyczące mózgu wykazały, że na funkcje seksualne mają wpływ takie neuroprzekaźniki, jak serotonina, norepinefryna i dopamina. Ostatnio trwają badania nad agonistami dopaminy i analogami melanotropiny (hormonu stymulującego melanocyty, melanocyte-stimulating hormone, MSH) jako możliwymi mediatorami funkcji seksualnych u kobiet. Dodatkowo leczenie estrogenami i substytucyjne leczenie testosteronem pozostają częstymi metodami leczenia dysfunkcji seksualnych, odpowiednio w zaburzeniach sromu i pochwy oraz HSDD u kobiet po menopauzie.

Klinicyści i pacjentki nadal mają wątpliwości dotyczące leczenia estrogenami, nawet miejscowo, ze względu na ryzyko działań ogólnoustrojowych. Stosowanie ogólnoustrojowe testosteronu w leczeniu HSDD poza zarejestrowanymi wskazaniami rodzi podobne zastrzeżenia. Poniżej prezentujemy przegląd badanych obecnie metod leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet, w tym leków znajdujących się w II lub III fazie badań klinicznych oraz terapii termicznej.

Flibanseryna

Flibanseryna jest agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A/antagonistą 5-HT2 stosowanym w leczeniu HSDD. Kluczowe badania III fazy wykazały jej skuteczność przy mało nasilonych działaniach niepożądanych, takich jak nudności, zawroty głowy, zmęczenie i bezsenność.

W przeprowadzonym niedawno badaniu III fazy, które dotyczyło kobiet przed menopauzą cierpiących na HSDD, Katz i wsp. stwierdzili, że stosowanie flibanseryny podawanej wieczorem w dawce 100 mg było związane z większą liczbą satysfakcjonujących zbliżeń seksualnych (satisfying sexual events, SSE) i poprawą wskaźnika funkcji seksualnych u kobiet z zakresu pożądania seksualnego (female sexual function index, FSFI). ¹ Stwierdzono istotne różnice między grupą leczoną a otrzymującą placebo dotyczące drugorzędowych punktów końcowych ogólnej zrewidowanej skali dyskomfortu seksualnego u kobiet (female sexual distress scale, FSDS-R total) i dyskomfortu związanego z niskim libido (FSDS-R, pozycja 13). W badaniu, które dotyczyło kobiet po menopauzie z HSDD, stosowanie flibanseryny w dawce 100 mg wieczorem również wiązało się ze znaczącą klinicznie istotną poprawą. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były satysfakcjonujące zbliżenia seksualne i pożądanie seksualne (FSFI z zakresu pożądania). Drugorzędowe punkty końcowe w postaci dyskomfortu (FSDS-R łącznie) i dyskomfortu związanego z osłabionym pożądaniem seksualnym (FSDS-R, pozycja 13) poprawiły się w porównaniu z placebo. ^{2, 3, 4} Do tej pory flibanseryna była oceniana w badaniach obejmujących około 11 000 kobiet.

Tabela. Słowniczek terminów dotyczących zaburzeń seksualnych u kobiet

Lybrido i Lybridos

Lybrido i Lybridos to nowe połączenia leków badanych pod kątem stosowania w HSDD. Lybrido zawiera testosteron w połączeniu z inhibitorem fosfodiesterazy (inhibitor PDE5), a Lybridos – testosteron w połączeniu z agonistą receptorów serotoninowych 5HT1A (buspiron). Lybrido jest przeznaczone dla kobiet z HSDD ze słabą motywacją do współżycia, która teoretycznie wynika ze stosunkowo niewrażliwego systemu reakcji na bodźce seksualne. Uważa się, że testosteron zwiększa pożądanie, natomiast inhibitor PDE5 zwiększa wrażliwość narządów płciowych. Ponieważ Lybrido jest podawane podjęzykowo, czas osiągnięcia najwyższego stężenia inhibitora PDE5 zbiega się z 4-godzinnym opóźnieniem behawioralnego efektu testosteronu.

Lybridos jest przeznaczony dla kobiet z HSDD cierpiących równocześnie na zahamowanie seksualne. Testosteron zwiększa pożądanie, a buspiron przeciwdziała mechanizmowi hamowania seksualnego w korze przedczołowej. Lybridos, podobnie jak Lybrido, stosuje się podjęzykowo. Ramy czasowe farmakologicznego działania buspironu zbiegają się z oknem behawioralnym dla testosteronu. ^{5, 6}

LibiGel

LibiGel jest preparatem w postaci żelu, który zawiera małe dawki (300 μg) stosowanego miejscowo testosteronu, opracowanym do leczenia HSDD u kobiet po menopauzie. W przeprowadzonych ostatnio badaniach klinicznych III fazy nie wykazano skuteczności preparatu, biorąc pod uwagę pierwszorzędowe punkty końcowe, a sponsor ogłosił zamiar powtórzenia tego kluczowego badania. ⁷

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi badań dotyczących skuteczności były: zmiana sumarycznej liczby dni, w których wystąpiły satysfakcjonujące zbliżenia seksualne, w porównaniu z wartością wyjściową, oraz zmiana średniego pożądania seksualnego. Komisja do spraw bezpieczeństwa i monitorowania danych przeprowadziła 9 niezaślepionych przeglądów wszystkich danych z badań nad bezpieczeństwem i pozwoliła na kontynuowanie tych badań w niezmienionej formie. Nie zgłoszono specyficznych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa pod względem wpływu na choroby układu krążenia i raka piersi. ⁸

TBS-2: Tefina

TBS-2 jest preparatem żelowym podawanym do nosa zawierającym małe dawki testosteronu. Został opracowany jako preparat do doraźnego stosowania dla kobiet cierpiących na zaburzenia orgazmu (niezdolność do osiągania orgazmu mimo adekwatnej stymulacji seksualnej).

Oczekuje się, że Tefina będzie charakteryzować się atrakcyjnym profilem bezpieczeństwa, nie powodując właściwie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem androgenów, takich jak trądzik, hirsutyzm czy obniżenie głosu, które mogą być związane z przewlekłym stosowaniem preparatów testosteronu. Co więcej, nie spodziewamy się ryzyka przenoszenia testosteronu „ze skóry na skórę” wśród członków rodziny przy posługiwaniu się aplikatorem donosowym do podawania pojedynczych dawek leku, nad którym obecnie trwają badania. W toku są badania II fazy dotyczące Tefiny w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Australii. ^{9, 10}

Alprostadyl: Femprox

Alprostadyl (prostaglandyna E1, PEGE1) jest naturalnie występującą substancją, silnie rozszerzającą naczynia krwionośne, która pełni ważną rolę w regulowaniu napływu krwi do narządów rozrodczych kobiety. Alprostadyl nasila również aktywność czuciowych nerwów wstępujących. Femprox jest kremem zawierającym alprostadyl, przeznaczonym do leczenia FSAD. Do tej pory ukończono dziewięć badań klinicznych z preparatem Femprox, w tym obejmujące 98 pacjentek badanie II fazy w Stanach Zjednoczonych i 400 pacjentek badanie III fazy w Chinach. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowanego miejscowo alprostadylu w postaci kremu 0,4% z substancją wzmacniającą wchłanianie przez skórę, estrem N,N-dimetyloalaniny i dodekanolem (DDAIP), wykazano przy dawce 900 μg istotną, znaczącą klinicznie, poprawę w zakresie pierwszorzędowych parametrów podniecenia i drugorzędowych parametrów skuteczności (FSFI) oraz Global Assessment Questionnaire (GAQ) i FSDS. ¹¹

Apomorfina

Apomorfina jest agonistą receptorów dopaminowych. Jest stosowana w postaci wstrzyknięć podskórnych w leczeniu choroby Parkinsona, a w postaci doustnej była badana w leczeniu zaburzeń podniecenia. Wyniki badań były niejednoznaczne, a stosowanie apomorfiny wiązano z występowaniem wymiotów. W niewielkim badaniu dotyczącym subiektywnego i obiektywnego podniecenia u kobiet i związanych z tym dolegliwości zmiany szczytowego przepływu krwi przez łechtaczkę były istotnie większe u pacjentek przyjmujących 3 mg apomorfiny w porównaniu z grupą kontrolną. ¹² Efekt ten przekładał się na zmiany podniecenia i nawilżenia, które również znacznie poprawiały się w grupie otrzymującej apomorfinę. Badacze doszli do wniosku, że lek działał korzystnie u kobiet z zaburzeniami orgazmu, a także zgłaszających subiektywne i obiektywne dolegliwości w tej dziedzinie. Działania niepożądane występowały rzadko i na ogół były łagodne i przemijające.

Analog MSH: bremelanotyd

Bremelanotyd jest agonistą receptora 4 dla melanokortyny (MCR4) stosowanym w leczeniu HSDD i FSAD. Jest syntetycznym analogiem MSH i agonistą aktywującym receptory dla melanokortyny – MC3-R i MC4-R – w ośrodkowym układzie nerwowym. Bremelanotyd został początkowo opracowany w postaci sprayu do nosa. Badania II fazy, w których wykorzystywano ten preparat, dały obiecujące wyniki, jednak zostały przerwane ze względu na niekorzystny wpływ na ciśnienie tętnicze. ¹³ Ostatnio opracowano nowy preparat leku w mniejszej dawce, w postaci przeznaczonej do wstrzyknięć podskórnych. Obecnie trwa badanie fazy IIb dotyczące stosowania tego preparatu u kobiet przed menopauzą z HSDD i FSAD.

Dopochwowe globulki z DHEA

Obecnie trwają badania dotyczące stosowania dehydroepiandrosteronu (DHEA) w postaci dopochwowej w leczeniu zanikowych zmian pochwy i sromu. Wstępne dane są zachęcające i sugerują, że lek może odwracać zmiany zanikowe, nie zwiększając stężenia estradiolu. Dopochwowe globulki z DHEA mogą pomagać również w HSDD. Trwają badania kliniczne III fazy z DHEA i wkrótce uzyskamy więcej danych. ¹⁴

Ospemifen

Ospemifen jest nowym modulatorem receptorów estrogenowych, który był oceniany w postaci doustnej w leczeniu zmian zanikowych pochwy i sromu i mógłby okazać się skuteczny w leczeniu dolegliwości bólowych związanych z atrofią. W fazie III badań klinicznych 826 kobiet zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 30 lub 60 mg leku lub placebo przez 12 tygodni. Wykazano skuteczność dawki 60 mg. Lek był dobrze tolerowany i skuteczny w zwalczaniu suchości pochwy i dyspareunii. ¹⁵ Nie stwierdzono wpływu na wzrost endometrium, a nasilenie działań niepożądanych było minimalne. Najczęstszym z nich było zwiększenie uderzeń gorąca. ¹⁵

Zabieg Viveve

Viveve zostało opracowane jako leczenie termiczne za pomocą jednobiegunowych fal radiowych, mające na celu zmniejszenie wiotkości przedsionka pochwy i poprawę satysfakcji seksualnej u kobiet po porodach pochwowych. W celu oceny satysfakcji seksualnej, funkcji seksualnych i dyskomfortu związanego z aktywnością seksualną posłużono się skalami FSFI i FSDS-R. Dodatkowo stosowano również wypełniane przez pacjentki kwestionariusze (dotyczące wiotkości pochwy i satysfakcji seksualnej). W badaniu pilotażowym, które dotyczyło 24 kobiet w wieku od 25 do 44 lat, stosowano fale radiowe o odwróconym gradiencie (zakres energii 60 J [n=3], 75 J [n=3] i 90 J [n=18] działające na błonę śluzową pochwy. Nie opisano żadnych działań niepożądanych ani konieczności stosowania miejscowych środków znieczulających. Ciasność pochwy w samoocenie poprawiła się u 67% pacjentek miesiąc po leczeniu i u 87% po upływie 6 miesięcy (p<0,001). Poprawił się również średni wynik w zakresie funkcji seksualnych, zaś wynik w FSDS-R, który przed leczeniem wynosił 13,6±8,7, zmniejszył się do 4,3±5,0 6 miesięcy po leczeniu (p<0,001). Zabieg był stosowany ambulatoryjnie, tolerancja była dobra, a wstępne wyniki badań – wyjątkowo zachęcające. ¹⁶

Podsumowanie

Obecnie istnieją tylko dwie zarejestrowane przez FDA metody leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet, trwają natomiast badania nad szerokim zakresem preparatów stosowanych doustnie, miejscowo i podskórnie. Etiologia zaburzeń seksualnych u kobiet jest wieloczynnikowa. Potrzebne są różne opcje terapeutyczne, aby zindywidualizować leczenie. Opracowywanie skutecznych metod leczenia jest ważnym pierwszym krokiem w dążeniu do poprawy zdrowia seksualnego kobiet.

Contemoporary OB/GYN, Vol. 57. No. 11, November 2012, p. 48. Female sexual disorders. Treatment options in the pipeline.