Profilaktyczne usunięcie przydatków Przyszłość zapobiegania rakowi jajnika?

Wyniki późniejszych badań ujawniły jednak, że rak jajnika może się również wywodzić z jajowodu, a zwłaszcza z lejka jajowodu. Praktykujący ginekolog musi zatem rozstrzygnąć, czy powinien proponować chorym profilaktyczne usunięcie przydatków, by zapobiec rozwojowi pierwotnego raka jajnika. Czy w trakcie planowej operacji, takiej jak podwiązanie jajowodów lub usunięcie macicy, powinien obustronnie wyciąć całe przydatki?

Brakuje wprawdzie prospektywnych randomizowanych badań klinicznych poświęconych temu zagadnieniu, autorzy artykułu postanowili jednak przeanalizować dostępne informacje.

Skala problemu

W samych Stanach Zjednoczonych każdego roku rozpoznaje się raka jajnika u niemal 22 000 kobiet, na świecie zaś u 190 000. Co roku nowotwór ten jest przyczyną 16 000 zgonów w Stanach Zjednoczonych i 114 000 zgonów na świecie. ¹ Istnieją wprawdzie czynniki ryzyka rozwoju raka jajnika, które można modyfikować, np. stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, ale jednym z czynników, na które nie można wpłynąć, jest rodzinne występowanie raka jajnika. Co najmniej 10% raków jajnika rozwija się u kobiet z mutacją genu BRCA, wśród których zagrożenie zachorowaniem na ten nowotwór w ciągu życia sięga 27-56%. W grupie kobiet z mutacją genu BRCA, które zdecydowały się poddać operacji profilaktycznej, przeżycie wolne od nowotworu wynosi około 96%, podczas gdy wśród decydujących się jedynie na wnikliwą obserwację – 69%. ²

Ten wysoki wskaźnik skuteczności operacji profilaktycznej w populacji kobiet z mutacją genu BRCA osiąga się dzięki usunięciu tkanki, w której może dojść do transformacji złośliwej, zanim to nastąpi. Przede wszystkim trzeba jednak odpowiedzieć na pytanie, skąd wywodzi się rak jajnika, by w trakcie operacji profilaktycznej usunąć możliwie jak najmniej tkanek, a jednocześnie osiągnąć jak największą korzyść dla pacjentki.

Teorie rozwoju raka jajnika

Rozpowszechnione są dwie teorie wyjaśniające powstawanie i progresję raka jajnika. Uważa się, że do rozwoju raka endometrialnego jajnika i raków jasnokomórkowych dochodzi w następstwie wielu zdarzeń genetycznych, takich jak mutacje w genach naprawy DNA (naprawa niesparowanych zasad, mismatch repair, MMR) aktywujące szlak przemian KRAS/BRAF, aktywacja β-kateneiny oraz mutacje PTEN. Wydaje się, że w wyniku mutacji szlaku KRAS/BRAF progresja w kierunku raka jajnika postępuje wolniej.

Zdaniem niektórych badaczy zmianom w cyklu komórkowym sprzyja powstawanie endometrialnych torbieli jajnika tworzących się w następstwie wstecznego odpływu krwi miesiączkowej. ³ Inni uważają, że rak jajnika wywodzi się z endometriozy w wyniku uszkodzenia spowodowanego ekspozycją na czynnik Müllera w trakcie miesiączki lub nawet w wyniku powstawania torbieli jajnika, których wgłobianie wywołuje narastające uszkodzenie DNA. Jeszcze inni sądzą, że toczące się w miednicy procesy zapalne mogą być przyczyną stresu oksydacyjnego i zmian zachodzących w szlakach przemian. ⁴

Obraz patomorfologiczny innych nowotworów nabłonkowych jajnika może przemawiać za występowaniem transformacji złośliwej w następstwie mutacji genu supresorowego nowotworu TP53. Mutacja ta przyczynia się do rozwoju raka surowiczego jajnika, którzy wcześnie tworzy przerzuty w wyniku bezpośredniego rozsiewu w jamie otrzewnej.

Powstało wiele teorii wyjaśniających zapoczątkowywanie zmian w genach supresorowych nowotworu. W 1971 r. Fathalla opracował teorię tzw. nieustannej owulacji, zgodnie z którą powtarzające się podczas każdego cyklu owulacyjnego uszkodzenia przez stres oksydacyjny, a następnie naprawa nabłonka jajnika zwiększają ryzyko rozwoju nowotworu. ⁵

W 1983 r. Cramer i Welch przedstawili hipotezę zakładającą, że regularna stymulacja gonadotropowa i zwiększone stężenia estrogenów pobudzają rozplem nabłonka jajnika, co zwiększa ryzyko uszkodzenia DNA i rozwoju nowotworu. ⁶

Postępy w rozumieniu mechanizmów rozwoju raka jajnika

W ostatnich latach badacze z Massachusetts General Hospital w Bostonie oraz z innych ośrodków stwierdzili silną ekspresję TP53 w strzępkach jajowodu zarówno u kobiet z mutacją genu BRCA, jak i u kobiet bez mutacji. ¹ W doniesieniu opublikowanym w 2007 r. Crum i wsp. przedstawili protokół przygotowywania skrawków tkankowych i dokładnego badania strzępków jajowodu w celu odnalezienia sygnatur TP53, czyli miejsc występowania licznych kopii genów supresorowych nowotworu TP53. ² Poszukiwali też cech wczesnych śródnabłonkowych raków jajowodu (tubal intraepithelial carcinoma, TIC) oraz sygnatur TP53 u kobiet z mutacją genu BRCA poddanych operacji profilaktycznej, a także u kobiet operowanych z powodu innych chorób łagodnych lub złośliwych (np. mięśniaków lub raka trzonu macicy).

Sygnatury TP53 w strzępkach jajowodów stwierdzili u 80% kobiet z mutacją genu BRCA i 89% kobiet bez mutacji. Sygnatura TP53 występowała we wszystkich TIC.

Proces zapalny towarzyszący powtarzającej się owulacji, a także odpływ wsteczny krwi miesiączkowej mogą być czynnikami wyzwalającymi kaskadę ekspresji i mutacji TP53 oraz metaplazję (ryc. 1). ^{4, 7} Chociaż rak jajnika może się wywodzić z miejsc występowania sygnatur TP53 w strzępkach jajowodu, nie uznaje się go za pierwotny nowotwór jajowodu, ponieważ składowa jajowodowa nie jest dominującą ani nie jest on rozpoznawany jako pierwszy u większości chorych na raka jajnika (ryc. 2). ^{7, 8}

Ta nowa teoria powstawania raka jajnika nasuwa ginekologom kolejne pytania. Czy w przyszłości kobietom z mutacją genu BRCA wystarczy zaproponować proste wycięcie jajowodu? Czy wykonanie w trakcie histerektomii profilaktycznego wycięcia lub podwiązania jajowodu jest skuteczną metodą pozwalającą zapobiec ryzyku rozwoju raka jajnika u kobiet bez mutacji genu BRCA? Czy wszystkim takim kobietom powinno się proponować obustronne usunięcie przydatków (bilateral salpingo-oophorectomy, BSO)?

Populacja kobiet z mutacją genu BRCA

Wyniki badań przeprowadzonych w końcu lat 90. ubiegłego wieku ujawniły występowanie wczesnego raka surowiczego jajowodu u 2-10% kobiet z mutacją genu BRCA poddanych profilaktycznej BSO. ² Kindelberger i wsp. ocenili 55 jajowodów i jajników usuniętych u kobiet z mutacją genu BRCA i stwierdzili ogniska nowotworu u 41 (75%) spośród nich. U 5 był to rak jajowodu, u 6 ognisko raka w otrzewnej, a u 30 rak jajnika. Ogniska TIC rozpoznali w tych grupach kobiet odpowiednio u 5/5, 4/6 i 20/30, ⁹ a 93% TIC było umiejscowionych w strzępkach jajowodu.

Po potwierdzeniu występowania mutacji genu BRCA wielu kobietom proponuje się wykonanie profilaktycznej obustronnej mastektomii oraz BSO. Kobiety te często zgadzają się poddać BSO dopiero po zakończeniu okresu płodności w nadziei, że będą miały dzieci, a także chcąc maksymalnie wydłużyć czas do wkroczenia w menopauzę chirurgiczną. Tymczasem u znacznej części z nich w trakcie operacji profilaktycznej występuje już TIC w jajowodach, a u niektórych nastąpiła progresja do raka jajnika. Podczas XXIV Annual Ella T. Grasso Ovarian Cancer Symposium rozważano możliwość obustronnego usuwania jajowodów z pozostawieniem jajników (bilateral salpingectomy with ovarian retention, BSOR), a ewentualne wycięcie jajników w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju raka dopiero po osiągnięciu przez kobietę średniego wieku, w którym następuje menopauza. ^{10, 11}

Leblanc i wsp. wprowadzili pojęcie radykalnego wycięcia strzępków odpowiadające BSOR i zastosowali tę metodę u 14 kobiet z mutacją genu BRCA. ³ Z dostępu laparoskopowego usuwali oba jajowody i miejsca połączenia między strzępkami a jajnikiem, a także 1/4 samego jajnika, pozostawiając naczynia jajnikowe w więzadle lejkowo-miednicznym. Następnie czekali 15 minut, by potwierdzić zachowanie ukrwienia jajnika mimo usunięcia jego fragmentu.

Na podstawie oceny patomorfologicznej stwierdzili występowanie sygnatur TP53 w strzępkach jajowodu u 2 spośród 14 operowanych kobiet, przy czym u jednej z nich podobną mutację wykryli w niewielkim fragmencie jajnika przylegającym do strzępków jajowodu. ³ Kobiety poddane takiej operacji wymagają starannego monitorowania w przyszłości z uwagi na rozpoznanie u nich mutacji genu BRCA.

Omówione badanie było wprawdzie niewielkie, ale nowatorskie, i stanowi dobrą podstawę do projektowania przyszłych badań.

Populacja chorych bez mutacji genu BRCA

Zmiana podejścia do zapobiegania rozwojowi raka jajnika w populacji kobiet bez mutacji genu BRCA jest możliwa i łatwo ją wprowadzić, skuteczność tego postępowania wymaga jednak rygorystycznej oceny. Wyniki badań histopatologicznych wykazały zajęcie jajowodu u co najmniej 15% chorych na raka jajnika należących do tej populacji. ²

Stwierdzono rzadszy rozwój raka jajnika u kobiet poddanych obustronnemu podwiązaniu jajowodu (bilateral tube ligation, BTL) lub histerektomii wykonywanych powszechnie stosowanymi technikami. ^{12, 13, 14}

Można się zastanawiać, czy zyskanie pewności o usunięciu wszystkich segmentów jajowodu wymaga przeprowadzenia całkowitej histerektomii i BSO. W 2010 r. Cass i wsp. wykazali, że po całkowitej BSO nie pozostają żadne fragmenty jajowodu, w tym lejek, w którym rozwija się nowotwór, mimo to jednak niektórzy ginekolodzy i chore nadal obawiają się wystąpienia raka. ¹⁵

Wykorzystując metodę zaproponowaną przez Leblanca i wsp., kobietom, u których wykonuje się na życzenie obustronne podwiązanie jajowodów, można by proponować BSOR, a wraz z histerektomią wykonywaną z powodu choroby łagodnej usuwać jajowody.

Kierunki dalszego rozwoju

Głównym zagadnieniem, które próbują rozstrzygnąć autorzy badań prowadzonych na całym świecie, jest wskazanie najlepszych metod oceny przesiewowej w kierunku raka jajnika i zapobiegania rozwojowi tego nowotworu. Dotychczasowe wyniki wyraźnie wykazały występowanie w strzępkach jajowodów sygnatur TP53 lub zmian prekursorowych, z których rozwija się rak jajnika zarówno w populacji kobiet z mutacją genu BRCA, jak i u kobiet bez mutacji tego genu.

Stwarza to pewną szansę na zapobieganie rozwojowi raka jajnika. W populacji ogólnej można by proponować usunięcie jajowodów w trakcie operacji ginekologicznej wykonywanej z powodu choroby łagodnej, a u kobiet z mutacją genu BRCA obustronne usunięcie jajowodów z zachowaniem jajników do czasu wystąpienia menopauzy.

Pytania bez odpowiedzi

Dotychczas nie określono dokładnego odsetka nosicielek mutacji genu BRCA, u których z TIC rozwija się nowotwór inwazyjny. Nie poznano też mechanizmu, za pośrednictwem którego podwiązanie jajowodów zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jajnika. Nie wiadomo, w jakim wieku najlepiej usunąć jajowody ani jak długo należy odczekać z usunięciem jajników w przyszłości, by jak najlepiej zapobiec rozwojowo tego nowotworu.

Nasuwa się też pytanie, czy zachowanie jajników i dalsze wytwarzanie przez nie estrogenów oraz progesteronu zwiększa również ryzyko wcześniejszego zachorowania tych kobiet na raka piersi, jeśli nie zostaną one poddane profilaktycznej mastektomii.

Zdaniem autorów tego artykułu obustronne usunięcie jajowodów u kobiet kwalifikowanych do podwiązania jajowodów lub histerektomii z powodu chorób łagodnych jest uzasadnione. Skoro brakuje wiarygodnych badań przesiewowych, jest to jedyna metoda zapobiegania rozwojowi tego trudno wykrywalnego, często prowadzącego do zgonu nowotworu.

Tym, co przynajmniej można by zrobić, jest informowanie pacjentek o takiej możliwość przed planowanym podwiązaniem jajowodów lub usunięciem macicy. Stwierdzenie, czy takie postępowanie rzeczywiście zmniejsza ryzyko późniejszego rozwoju raka jajnika, wymaga przeprowadzenia badań prospektywnych.

Contemporary OB/GYN, Vol. 59, No. 3, March 2014, p. 46. Prophylactic salpingectomy. The future of ovarian cancer prevention?

©2014 Advanstar Communications Inc. Wszystkie prawa zastrzeżone w języku polskim i angielskim. Artykuły tłumaczone z Contemporary OB/GYN za zgodą Advanstar Communications Inc. Jakiekolwiek kopiowanie w którymkolwiek języku, w części lub w całości, bez uprzedniego pisemnego zezwolenia Advanstar Communications Inc.i Medical Tribune Polska Sp. z o.o. całkowicie zabronione.