Przyszłość syntetycznych implantów w leczeniu operacyjnym zaburzeń statyki dna miednicy

wiążąca się z koniecznością precyzyjnego rozpoznania rodzaju defektu i wykonywana z wykorzystaniem własnych tkanek pacjentki. Podczas tego typu zabiegów zwykle usuwa się „nadmiar” ścian pochwy, a niekiedy fragment szyjki macicy, całą szyjkę macicy lub macicę. Szczególną odmianą operacji klasycznych są operacje zamykające (obliterujące) pochwę, wykonywane w POP zaawansowanego stopnia (zwykle POP IV). Jest to technika z wyboru dla pacjentek akceptujących trwałą utratę możliwości współżycia i/lub takich, u których z powodu obciążeń zdrowotnych nie można przeprowadzić bardziej agresywnych i obciążających operacji rekonstrukcyjnych. Ta procedura może bowiem być wykonana w znieczuleniu miejscowym.

Postęp technologiczny w zakresie materiałów syntetycznych (głównie polipropylenowych) do zastosowań medycznych, jaki dokonał się na początku XXI wieku, spowodował istotną zmianę w technikach naprawy POP. Opracowano całkowicie nowe techniki operacyjne, a osiągnięcia te zasadniczo zmieniły możliwości naprawy defektów anatomicznych dna miednicy u kobiet. Zmieniły się również filozofia naprawy POP oraz cel operacyjny. Dzięki nowoczesnym technikom operacyjnym i implantom istotą procedury stała się naprawa defektu w zakresie całego kompartmentu, a nie tylko jednomiejscowego uszkodzenia. Zabiegi z zastosowaniem implantów przynoszą również efekt profilaktyczny w operowanym kompartmencie, co ma niezwykle ważne znaczenie dla pacjentek z przetrwałymi (nieusuwalnymi) czynnikami ryzyka POP, takimi jak: otyłość, ciężka praca fizyczna i przewlekły kaszel. Współcześnie w operacjach protezujących bardzo rzadko używa się implantów biologicznych (autologicznych, allogenicznych i ksenogenicznych), a znacznie częściej wykorzystuje się implanty syntetyczne (siatki, głównie polipropylenowe). ¹

Co stanowiło główny bodziec do poszukiwania nowych rozwiązań operacyjnych w leczeniu POP? Wyniki zarówno nierandomizowanych, jak i randomizowanych badań jednoznacznie wskazują na bardzo małą efektywność operacji klasycznych zawierającą się w przedziale 37-71% (średnia 52,6%) przy bardzo krótkim (maksymalnie 2-letnim) okresie obserwacji. Te niewielkie odsetki efektywności powodowały konieczność wykonania reoperacji u ponad 29% pacjentek. ¹

Materiały protezujące (implanty)

Zainteresowanie technikami z wykorzystaniem materiałów protezujących (naturalnych i syntetycznych) wynikało nie tylko z niedużej efektywności operacji klasycznych, ale również z tego, że w operacjach przepuklin brzusznych z zastosowaniem implantów syntetycznych uzyskiwano bardzo dobre wyniki. Wprowadzone pod koniec XX wieku materiały protezujące pochodzenia naturalnego (autogeniczne, allogeniczne, ksenogeniczne) niestety nie spełniły pokładanych w nich nadziei ze względu na krótki okres trwałości i małą efektywność.

Polipropylen był materiałem, który wzbudził największe zainteresowanie w uroginekologii ze względu na przyjazne właściwości fizyczne i chemiczne. Materiał ten został wcześniej (w 1995 roku) sprawdzony w operacjach slingowych (podwieszających) stosowanych w leczeniu nietrzymania moczu. Dzięki tym doświadczeniom ustalono, że optymalny jest monofilamentowy typ siatki cechujący się: dużą makroporowością (>75 µm) – ze względu na łatwość przerastania fibroblastami i kolagenizacji przy nieznacznym odczynie histiocytarnym, dużą wytrzymałością na rozerwanie (16-32 N/cm²) i niską gramaturą (<35 g/m ² ), co zapewnia małe ryzyko erozji i kurczenia się. Mimo wielu lat badań i doświadczeń obecnie stosowane implanty nie spełniają wszystkich kryteriów idealnego materiału protezującego, ze względu na ryzyko odrzucenia, ekstruzji, infekcji, zaburzeń gojenia się rany i wystąpienia odczynów alergicznych. Idealny implant siatkowy (jak dotychczas jedynie hipotetyczny) powinien być ponadto wytrzymały na odkształcenia mechaniczne i nie powinien się kurczyć ani ulegać biodegradacji.

Współcześnie w leczeniu POP wykorzystuje się implanty – siatki (TVM – transvaginal mesh) I i II generacji. Pierwszym dostępnym komercyjnie zestawem TVM I generacji był produkt pod nazwą Prolift (Gynecare, J&J, USA). W przypadku tego typu implantów w kompartmencie przednim punktami mocującymi ramiona implantu są struktury powięziowo-mięśniowe 1/3 górnego otworu zasłonowego (głównie powięź mięśnia zasłaniacza zewnętrznego) oraz łuk ścięgnisty powięzi dna miednicy (ATFP – arcus tendineus fasciae pelvis) w bezpośrednim sąsiedztwie (około 1 cm) kolca kulszowego. Ramiona implantu (górne i dolne) wyprowadza się obustronnie przez otwory zasłonowe na skórę sromu. ² Ciekawą modyfikacją implantu I generacji jest komercyjny zestaw pod nazwą Nazca (Promedon, Argentyna). W jego przypadku stosuje się swoistą technikę przeprowadzania górnego ramienia siatki w przestrzeni przedłonowej. W założeniu ta modyfikacja umocowania górnych ramion siatki miała redukować lub leczyć objawy wysiłkowego nietrzymania moczu, nie zostało to jednak potwierdzone w badaniach klinicznych. Obecnie obydwa te zestawy mają jedynie znaczenie historyczne, ponieważ nie są już dostępne na rynku medycznym.

Dążenie do zminimalizowania urazu operacyjnego (ze wszystkimi zaletami tego postępowania) zaowocowało wprowadzeniem do uroginekologii implantów II generacji. W porównaniu z implantami I generacji zasadniczą różnicą jest punkt mocowania dolnych ramion siatki – boczna część więzadła krzyżowo-kolcowego, około 1 cm przyśrodkowo od kolca kulszowego. W innej odmianie implantów II generacji (siatkach sześcioramiennych) środkowe ramię implantu mocuje się do łuku ścięgnistego powięzi dna miednicy w miejscu analogicznym do mocowania dolnych ramion implantów I generacji. System ten ma w założeniu zmniejszyć ryzyko występowania zespołu objawów nadaktywności wypieracza (OAB – overactive bladder) po operacji – jak dotąd nie ma wyników badań potwierdzających to założenie. Klinicznie korzystną cechą implantów II generacji jest możliwość wykonania całej procedury z pojedynczego nacięcia ściany pochwy (single incision TVM). Ich dodatkową zaletę stanowi bardziej anatomiczna, a więc skuteczniejsza niż implanty I generacji, naprawa defektów kompartmentu przedniego na poziomie I i II według klasyfikacji DeLanceya. Ze względu na umocowanie dolnego ramienia siatki do więzadła krzyżowo-kolcowego zestawy te umożliwiają także bardzo efektywną jednoczesną rekonstrukcję anatomiczną defektów w zakresie kompartmentu przedniego i kompartmentu centralnego. Mało groźnym, ale najczęściej cytowanym powikłaniem związanym ze stosowaniem implantów syntetycznych jest erozja ściany pochwy. Przeważnie lokalizuje się ona w górnym brzegu nacięcia pochwy w okolicy szyi pęcherza. Częstą lokalizacją erozji jest również miejsce przyszycia implantu do przedniej powierzchni szyjki macicy. Według danych statystycznych ponad połowa erozji goi się samoistnie, a jedynie 1/4 pacjentek wymaga interwencji chirurgicznej – zazwyczaj wycięcia w znieczuleniu miejscowym.

Ocena bezpieczeństwa

Wyniki porównawczego badania obu typów zestawów komercyjnych (Prolift i Elevate) wskazują, że ryzyko powikłań śródoperacyjnych i wczesnych powikłań pooperacyjnych, a także efekty anatomiczne po zabiegach z zastosowaniem siatek I i II generacji nie różnią się istotnie. ³ Za stosowaniem implantów II generacji przemawiają mniejszy subiektywnie odczuwany ból pooperacyjny i krótszy czas hospitalizacji. Wynika to z mniejszego stopnia inwazyjności procedury związanej z implantacją siatek II generacji (brak ran na kroczu i okolicy okołoodbytniczej) oraz większego bezpieczeństwa zabiegu (minimalne ryzyko uszkodzeń pęcherza moczowego i odbytnicy).

W jednoznacznym podsumowaniu pozytywnych efektów zabiegów z użyciem implantów przeszkodziły wyniki opublikowanego w styczniu 2017 roku badania o akronimie PROSPECT (PROlapse Surgery: Pragmatic Evaluation and randomised Controlled Trial), w którym analizie porównawczej poddano skuteczność operacji naprawczych z zastosowaniem implantów siatkowych i ksenogenicznych względem operacji klasycznych (natywnych). ⁴ To randomizowane badanie rozpoczęte w 2009 roku było o tyle oryginalne, że za główny cel badawczy przyjęto ocenę efektów operacji zaburzeń statyki dna miednicy z punktu widzenia pacjentki i obejmowało ono najliczniejszą jak dotychczas grupę badanych. Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny efektów operacji naprawczej stanowiła subiektywna ocena jakości życia po tym zabiegu – pacjentki wypełniały formularz POP-SS (pelvic organ prolapse symptom score) i oceniały jakość życia w wizualnej skali analogowej (VAS – visual analogue scale). Jedynie drugorzędowymi punktami końcowymi badania były między innymi obiektywna ocena przez badacza powikłań i działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją International Urogynecological Association/International Continence Society (IUGA/ICS) i obiektywna ocena sukcesu anatomicznego (skala POP-Q [pelvic organ prolapse quantification]). W sumie w badaniu uczestniczyło 1348 kobiet, ale specyficzny sposób randomizacji (dublowanie pacjentek, u których wykonano operację klasyczną) spowodował, że w końcowej analizie znalazły się dane od 1600 kobiet. Poszczególne punkty końcowe badania oceniano przed operacją oraz 6 miesięcy, rok i 2 lata po zabiegu.

Po analizie wszystkich danych stwierdzono, że w porównaniu z operacjami klasycznymi zastosowanie materiałów protezujących (siatek i implantów ksenogenicznych) nie wpływa na efektywność operacji ani jakość życia po zabiegu naprawczym. Autorzy badania podkreślają zarazem, że 12% pacjentek operowanych z wykorzystaniem siatki polipropylenowej ma dolegliwości (erozje, ból) związane z tym materiałem, ale zastrzegają przy tym, że konieczna jest dłuższa obserwacja, aby dało się wyciągnąć finalne wnioski.

Osobliwością tego badania jest to, że wśród pacjentek operowanych z zastosowaniem siatki, jedynie u 3 wykorzystano komercyjne zestawy naprawcze z narzędziami wprowadzającymi. We wszystkich pozostałych przypadkach (341 kobiet) użyto siatki o gramaturze 19-44 g/m ² lub siatek hybrydowych, częściowo rozpuszczalnych, a implanty były wycinane bezpośrednio przez operatora. ⁴

Od 2011 roku funkcjonują 3 raporty agencji oceniających bezpieczeństwo wyrobów i materiałów medycznych stosowanych w operacjach uroginekologicznych. Są to 2 raporty (z 2011 i 2014 roku) Agencji ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) amerykańskiego rządu federalnego ^{5, 6} oraz raport europejskiego komitetu ekspertów Komisji Europejskiej (SCENIHR – Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) zatytułowany „The safety of surgical meshes used in urogynecological surgery” z 2015 roku. ⁷

W komunikacie FDA opublikowanym 11 lipca 2011 roku zwrócono uwagę na zwiększający się odsetek powikłań po operacjach z zastosowaniem implantów syntetycznych zgłaszanych do elektronicznej bazy zdarzeń niepożądanych MAUDE (Manufacturer and User Facility Device Experience). Ponadto autorzy raportu przeanalizowali prace naukowe publikowane w piśmiennictwie anglojęzycznym pod kątem działań niepożądanych i powikłań pooperacyjnych. Najczęstszymi powikłaniami po operacjach zaburzeń statyki dna miednicy u kobiet z zastosowaniem protezujących siatek polipropylenowych do 2011 roku były: ekspozycja (erozja, ekstruzja) siatki, ból wyindukowany w związku z przebytym zabiegiem i powikłania infekcyjne pola operacyjnego oraz anatomicznych struktur dna miednicy i górnej części ud. W drugim komunikacie FDA (z 2014 roku) częstość powikłań była nieco inna – najpowszechniejszym powikłaniem pooperacyjnym był ból związany z implantacją siatki, a dopiero na drugim miejscu wymieniono ekspozycję materiału protezującego. Zwrócono również uwagę na niepełną odwracalność bólu pooperacyjnego. To powikłanie po TVM może się utrzymywać nawet po częściowym lub całkowitym usunięciu implantu. W raporcie wymieniono i oceniono ilościowo także inne powikłania po operacjach z zastosowaniem implantów. Poza tym autorzy raportu podkreślają, że ryzyko reoperacji wynikających z powikłań wynosi 7,2% i jest większe dla operacji typu TVM w porównaniu z sakrokolpopeksją (4,8%) oraz klasyczną plastyką ścian pochwy (1,9%). W raporcie nie zaznaczono jednak, że reoperacja u pacjentek po operacji TVM wynikała głównie z konieczności zaopatrzenia erozji, z reguły w znieczuleniu miejscowym. Inną osobliwość raportu stanowiło arbitralne założenie, że brak efektu operacji nie jest powikłaniem.

Powołując się na dane kliniczne, autorzy pierwszego raportu FDA przyznają, że w kompartmencie przednim operacje z zastosowaniem siatek polipropylenowych są skuteczniejsze i pozwalają osiągnąć sukces anatomiczny w porównaniu z klasyczną plastyką przedniej ściany pochwy. Podkreślają także, że istnieje niewielka liczba badań oceniających efektywność ze strony pacjentki, czyli tak zwany subiektywny sukces operacyjny, oraz jakość życia po zabiegu. U kobiet leczonych z powodu defektów kompartmentu centralnego wyniki badań wskazują, że techniki z zastosowaniem implantów syntetycznych są skuteczne, ale czas obserwacji pooperacyjnej – zbyt krótki, aby dało się wyciągnąć jednoznaczne wnioski. U pacjentek z defektem kompartmentu tylnego nie wykazano istotnych różnic pod względem skuteczności i bezpieczeństwa między TVM a operacją klasyczną.

Niespełna pół roku później (w styczniu 2012 roku) po analizie tych samych wyników badań, które stanowiły podstawę raportu FDA z 11 lipca 2011 roku, w imieniu amerykańskich uroginekologów opublikowano odpowiedź na raport FDA. ⁸ Krytykując interpretację analizowanych w nim wyników badań, wykazano zdecydowanie lepsze rezultaty w zakresie skuteczności operacji z zastosowaniem siatek polipropylenowych w porównaniu z operacjami klasycznymi. Udowodniono istotnie lepsze wyniki korekty, jeśli chodzi o efekt anatomiczny, oraz poprawę subiektywną (w ocenie pacjentki) po korekcji przedniej ściany pochwy i naprawie defektów kompartmentu centralnego za pomocą implantów syntetycznych drogą pochwową w porównaniu z klasycznymi operacjami pochwowymi. Autorzy opracowania podkreślili – tak jak to zaznaczono w raporcie FDA – brak wyników badań z długim okresem obserwacji. W analizie efektywności naprawy tylnej ściany pochwy z użyciem siatek w porównaniu z operacją natywną w raporcie amerykańskich uroginekologów stwierdzono, że wyniki dotychczasowych badań są niejednoznaczne i nie przemawiają na korzyść żadnej techniki operacyjnej (klasyczna versus z implantem). Z praktycznego punktu widzenia bardzo istotnym wnioskiem z analizy wyników dotychczasowych badań jest jednoznaczne stwierdzenie, że operacje drogą pochwową – zarówno klasyczne, jak i z zastosowaniem siatek polipropylenowych – wiążą się z podobnym ryzykiem powikłań (oczywiście dla procedury z syntetycznym implantem swoistym powikłaniem jest erozja siatki). W raporcie uroginekologów podkreślono, że ryzyko erozji wiąże się przede wszystkim z nieprawidłową techniką operacyjną (preparatyka tkanek bez uwzględnienia anatomii, rozległe nacięcie ściany pochwy, nadużywanie koagulacji termicznej). Zwrócono również uwagę na to, że ryzyko erozji zależy od gramatury i splotu implantu, a także od atrofii urogenitalnej, odpowiedzi immunologicznej pacjentki oraz schorzeń metabolicznych, głównie cukrzycy i chorób systemowych tkanki łącznej. W tej pracy stwierdzono ponadto, że przewlekły ból po klasycznej, zalecanej przez FDA, operacji korekcyjnej jest też trudny do wyleczenia, a dyspareunia występuje równie często po obu typach operacji. Bezpośrednie porównanie tych raportów dobitnie wskazuje, jak odmienne mogą być interpretacje i jak różne wnioski można formułować, opierając się na tych samych danych. ⁸

Raport FDA, który ukazał się 3 lata później, poświęcony był głównie analizie ryzyka powikłań związanych ze stosowaniem specyficznych narzędzi do zakładania siatek. ⁶ W konsekwencji publikacji obu raportów przeprowadzono zmianę klasyfikacji i podniesiono wymogi dla implantów syntetycznych z klasy II do klasy III. Konsekwencją tej zmiany jest konieczność uzyskania przez producenta wniosku aprobującego (PMA – premarket approval) zatwierdzonego przez FDA przed wprowadzeniem urządzenia, produktu czy preparatu na rynek. Wiąże się to z tym, że wyniki badań klinicznych oraz dowody skuteczności i bezpieczeństwa danego produktu muszą zostać wcześniej opublikowane. Zanim nastąpiła ta zmiana, przed wprowadzeniem implantu do obrotu wymagano jedynie zawiadomienia (PMN – premarket notification). W raporcie FDA z 2014 roku zarekomendowano również zmianę klasyfikacji narzędzi do zakładania siatek (prowadnic, igieł) z klasy I do klasy II, a więc konieczność uzyskania PMN.

W 2015 roku z inicjatywy Komisji Europejskiej, eksperci europejscy działający w ramach agencji SCENIHR opracowali raport dotyczący stosowania materiałów protezujących w uroginekologii w państwach Unii Europejskiej. ⁷ Według tego raportu, mającego również w pewnym stopniu charakter rekomendacji, operacje naprawcze zaburzeń statyki dna miednicy z zastosowaniem implantów syntetycznych należy rozważyć tylko w pewnych przypadkach klinicznych. Uznano, że nawrót obniżenia po operacji w jakimkolwiek czasie po zabiegu lub pierwotne niepowodzenie poprzedniej operacji naprawczej stanowi oczywiste wskazanie do użycia implantu syntetycznego w kolejnym zabiegu. Dosyć szeroką i wysoce uznaniową rekomendacją jest wskazanie do zastosowania implantu syntetycznego w pierwotnej operacji naprawczej, jeżeli operator kwalifikujący pacjentkę do zabiegu uzna, że ze względu na nieusuwalne czynniki ryzyka POP (otyłość, schorzenia współistniejące) inne metody leczenia będą obarczone dużym ryzykiem niepowodzenia. W raporcie SCENIHR znalazła się także uwaga wyznaczająca zasady prac badawczych nad nowymi materiałami protezującymi (minimalna ilość materiału – co oznacza zmniejszoną gramaturę i niewielką całkowitą powierzchnię implantu protezującego). Tego rodzaju implanty miałyby zmniejszyć ryzyko powikłań pooperacyjnych, głównie erozji i bólu, ale eksperci przestrzegają też przed nadmierną redukcją (przycinaniem) fabrycznych zestawów implantacyjnych. Bardzo pragmatycznym i racjonalnym pomysłem autorów raportu SCENIHR jest postulat certyfikacji zarówno ośrodków, jak i lekarzy operujących kobiety z POP z użyciem syntetycznych implantów. W raporcie SCENIHR, analogicznie jak w postulatach FDA, podkreślono konieczność dokładnego rozpoznania przedoperacyjnego, indywidualizacji postępowania oraz rozmowy z pacjentką w celu zdefiniowania jej dolegliwości i oczekiwań. Należy również poinformować ją o możliwym ryzyku związanym z zastosowaniem syntetycznych implantów. Osobnym postulatem jest stworzenie europejskiej bazy danych, w której raportowano by powikłania po operacjach uroginekologicznych. Spełnienie tych warunków stwarza możliwość utworzenia rejestru ośrodków uroginekologicznych uprawnionych do wykonywania trudnych, wysokospecjalistycznych procedur z zakresu uroginekologii. ⁷

Najnowsze wytyczne

Aktualne wytyczne dotyczące stosowania syntetycznych materiałów w leczeniu POP nieco się różnią w zależności od tego, który zespół opracowywał rekomendacje. ^{9, 10} Z praktycznego punktu widzenia najistotniejsze jest stwierdzenie, że w przypadku defektów bocznych lub defektów kombinowanych (stanowiących ponad 85% wszystkich defektów kompartmentu przedniego) ze względu na duże ryzyko niepowodzenia operacji klasycznej dopuszcza się pierwotne stosowanie implantów syntetycznych. Wskazanie to jest jeszcze bardziej uzasadnione u pacjentek z dodatkowymi czynnikami ryzyka POP (wiek poniżej 60 roku życia, otyłość, nikotynizm, przewlekła obturacyjna choroba płuc, praca fizyczna). Te wskazania mają stopień rekomendacji B. W przypadku nawrotowego wypadania po klasycznej operacji naprawczej dość jednoznacznie (stopień rekomendacji B) wskazana jest procedura z implantem syntetycznym. Wymaga to przedyskutowania z pacjentką ryzyka i korzyści takiej procedury oraz jednoznacznego wyrażenia przez nią zgody na użycie siatki syntetycznej. ^{9, 10, 11, 12}

W izolowanym obniżeniu tylnej ściany pochwy w pierwotnej operacji naprawczej rekomenduje się plastykę tylnej ściany pochwy bez zastosowania materiałów protezujących jako operację pierwszego wyboru (stopień rekomendacji B). Brakuje jednoznacznej rekomendacji co do stosowania syntetycznych implantów w tym przypadku u pacjentek operowanych uprzednio z powodu POP w innych kompartmentach. Zasadne wydaje się zastosowanie w takim przypadku pierwotnie implantu syntetycznego, zgodnie z sugestią SCENIHR, po uznaniu przez operatora dużego ryzyka niepowodzenia pierwotnej operacji.