Zachowanie płodności u chorych onkologicznych – update 2020

umieralność zmniejszyła się o blisko połowę i obecnie odsetek 5-letnich przeżyć u tych pacjentów kształtuje się na poziomie około 80% ¹ .

Coraz większa zachorowalność na nowotwory wśród młodych osób dorosłych w momencie, kiedy nie posiadają jeszcze potomstwa, a jednocześnie coraz lepsza przeżywalność tych chorych przyczyniają się do rozwoju działań, które mają na celu poprawę jakości życia pacjentów po przebytym leczeniu. Należy podkreślić, że agresywne, kompleksowe leczenie nowotworów z zastosowaniem chemioterapii oraz radioterapii ma niekorzystny wpływ na funkcjonowanie całego układu rozrodczego i hormonalnego, może także skutkować znacznym lub całkowitym upośledzeniem płodności. Wdrożenie chemioterapii, zwłaszcza schematów opartych na lekach alkilujących, może prowadzić do drastycznego zmniejszenia rezerwy jajnikowej i przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF – premature ovarian failure) lub przedwczesnej menopauzy. Z kolei radioterapia wiąże się nie tylko z ryzykiem uszkodzenia jajników, lecz także z negatywnym wpływem na macicę, którego konsekwencjami są zwiększona liczba poronień i porodów przedwczesnych, jak również nieprawidłowości budowy łożyska i ograniczenie wzrastania płodu. Radioterapia całego ciała lub czaszki może prowadzić natomiast do niewydolności przysadki i/lub podwzgórza oraz zaburzeń w wydzielaniu hormonów gonadotropowych i prolaktyny. Ostateczny wpływ stosowanej terapii onkologicznej na płodność uzależniony jest od wielu czynników, takich jak: wiek pacjentki, rodzaj i dawka leków, dawka promieniowania, lokalizacja i wielkość obszaru napromieniania. Warto także zauważyć, że niektóre nowotwory, np. białaczki czy chłoniaki, w związku z ich biologią wiążą się z obniżeniem rezerwy jajnikowej czy istotnym pogorszeniem parametrów nasienia jeszcze przed rozpoczęciem leczenia ^{2, 3} .

Obecnie większość światowych towarzystw naukowych zajmujących się medycyną rozrodu i onkologią podkreśla konieczność kierowania pacjentów onkologicznych przed rozpoczęciem leczenia na konsultację ze specjalistą medycyny rozrodu, aby chory mógł uzyskać wyczerpującą informację na temat zagrożeń związanych z terapią oraz możliwości zabezpieczenia płodności. Poniżej zostaną omówione aktualne metody i strategie zachowania płodności u kobiet, mężczyzn oraz dzieci z rozpoznaniem choroby nowotworowej.

Zamrażanie zarodków i komórek jajowych

Zamrażanie zarodków i komórek jajowych nadal pozostaje złotym standardem w zachowaniu płodności u kobiet leczonych onkologicznie. Metody te są najskuteczniejsze i jednocześnie najszerzej dostępne. Dzięki wprowadzeniu tzw. witryfikacji, czyli szybkiego mrożenia, krioprezerwacja oocytów stała się jednym z najważniejszych sposobów zabezpieczenia płodności, a uzyskiwany obecnie odsetek zapłodnień i ciąż kształtuje się na poziomie zbliżonym do zastosowania świeżych komórek jajowych. Według dostępnych wyników badań w grupie kobiet leczonych z powodu nowotworów złośliwych zamrażanie zarodków pozwala na uzyskanie odsetka żywych urodzeń na poziomie 20-45%. Z kolei zamrażanie oocytów wiąże się z odsetkiem żywych urodzeń na poziomie około 50% u kobiet w wieku do 35 lat i 22,9% u pacjentek powyżej 35 roku życia ^{4, 5, 6} . Należy podkreślić, że zarówno wiek pacjentki, jak i rodzaj nowotworu istotnie wpływają na uzyskiwane wyniki i fakt ten zawsze musi zostać uwzględniony w trakcie konsultacji i wyboru optymalnej strategii zachowania płodności. Niewątpliwą zaletą zamrażania zarodków jest także możliwość wykonania diagnostyki przedimplantacyjnej, co jest szczególnie istotne dla kobiet z rodzinnym obciążeniem nowotworem, np. nosicielek mutacji BRCA ⁷ . Zamrażanie oocytów stanowi metodę z wyboru u pacjentek, które nie mają stałego partnera lub też nie dopuszczają możliwości mrożenia zarodków z powodów światopoglądowych czy religijnych. Warto również pamiętać, że rozmrożone oocyty mogą być poddane zapłodnieniu tylko metodą docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemników (ICSI – intracytoplasmic sperm injection) ze względu na brak komórek wzgórka jajonośnego, które są usuwane z komórki jajowej przed jej zamrożeniem.

Największy problem związany z zamrażaniem zarodków i oocytów stanowi konieczność przeprowadzenia kontrolowanej stymulacji jajników, co opóźnia rozpoczęcie leczenia onkologicznego oraz jest przedmiotem kontrowersji dotyczących bezpieczeństwa w szczególnych grupach pacjentek, zwłaszcza tych z nowotworami hormonozależnymi.

Stosowanie klasycznych schematów stymulacji, a więc rozpoczynanych na początku fazy folikularnej cyklu miesiączkowego, może skutkować opóźnieniem wdrożenia leczenia onkologicznego nawet o 6 tygodni, dlatego obecnie w tej grupie kobiet zaleca się protokoły typu random-start. W większości przeprowadzonych badań nie wykazano istotnych różnic w liczbie pobranych oocytów oraz liczbie ciąż pomiędzy stymulacją przeprowadzoną we wczesnej fazie folikularnej, w późnej fazie folikularnej oraz w fazie lutealnej. Istnieje też możliwość przeprowadzenia tzw. podwójnej stymulacji, a więc zastosowania 2 protokołów w trakcie tego samego cyklu miesiączkowego, co pozwala na pobranie większej liczby oocytów w krótszym czasie. Wykazano przy tym, że jakość komórek jajowych z drugiej stymulacji jest tak samo dobra jak komórek pobranych z pierwszego protokołu. Taka opcja może być zatem rozważana w przypadku pacjentek onkologicznych. American Society for Reproductive Medicine (ASRM) oraz European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) zalecają zastosowanie w tej grupie kobiet protokołu z antagonistą gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone) i wywołaniem piku owulacyjnego za pomocą agonisty GnRH. Taka strategia zapewnia z jednej strony krótki czas trwania stymulacji i dużą skuteczność, a z drugiej strony minimalizuje ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS – ovarian hyperstimulation syndrome), którego wystąpienie mogłoby uniemożliwić rozpoczęcie leczenia nowotworu przez okres znacznie dłuższy niż czas potrzebny na przeprowadzenie stymulacji ^{6, 8, 9} .

Jedną z najistotniejszych kwestii pozostaje bezpieczeństwo stymulacji owulacji u kobiet z nowotworami hormonozależnymi, przede wszystkim u pacjentek z rakiem piersi. Duże stężenie estrogenów osiągane w trakcie tej procedury może wpływać niekorzystnie na przebieg choroby nowotworowej. Dlatego we wspomnianych wyżej zaleceniach ESHRE i ASRM podkreśla się wdrożenie u tych pacjentek protokołów z letrozolem lub tamoksyfenem. Zastosowanie tych leków pozwala na zmniejszenie dawki podawanych gonadotropin i osiągnięcie znacznie mniejszych stężeń estradiolu we krwi niż podczas klasycznej stymulacji, zbliżonych do obserwowanych w cyklach naturalnych. W kilku badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych wśród kobiet z rakiem piersi nie odnotowano negatywnego wpływu takiego postępowania na czas wolny od choroby i ryzyko jej nawrotu ^{6, 8, 9, 10} .

Zamrażanie tkanki jajnikowej

Najważniejszą zmianą dotyczącą procedury zamrażania tkanki jajnikowej (OTC – ovarian tissue cryopreservation) jest fakt uznania jej przez ASRM w rekomendacjach wydanych w 2019 roku za metodę standardową, a nie eksperymentalną, w zachowaniu płodności u kobiet poddawanych leczeniu onkologicznemu ⁶ . Dotąd opisano 130 żywych urodzeń po krioprezerwacji i autotransplantacji tkanki jajnikowej – większość po przeszczepieniu ortotopowym (tylko 1 żywe urodzenie po przeszczepieniu heterotopowym). W ośrodkach z największym doświadczeniem w stosowaniu tej metody odsetek ciąż oraz żywych urodzeń kształtuje się odpowiednio na poziomie 29-33% oraz 23-25%, przy czym u blisko połowy kobiet do zapłodnienia doszło samoistnie ^{4, 6, 9} . Do OTC kwalifikuje się przede wszystkim pacjentki, u których nie można odroczyć leczenia onkologicznego. Po laparoskopowym pobraniu tkanki jajnika rozpoczęcie terapii nowotworu jest możliwe zwykle w ciągu 2-3 dni ¹¹ . Należy ponadto podkreślić, że OTC jest jedyną metodą możliwą do zastosowania u dziewczynek w okresie przed pokwitaniem (zanotowano już jedno żywe urodzenie u kobiety, od której tkankę jajnika pobrano i zamrożono przed pierwszą miesiączką, w wieku 9 lat) ¹² . Zaletą autotransplantacji tkanki jajnikowej jest również zachowanie funkcji hormonalnej gonady, przy czym nie jest to efekt długotrwały. Najdłuższa żywotność przeszczepu, jaką do tej pory zanotowano, wynosiła 7 lat. Warto jednak pamiętać, że ma na nią wpływ wiele czynników (m.in. wiek pacjentki i jej rezerwa jajnikowa w momencie pobrania tkanki, technika operacyjna, protokoły mrożenia i rozmrażania, liczba wszczepionych fragmentów kory jajnika, a także lokalizacja przeszczepu) ^{4, 6, 11} . Kryteria kwalifikacji pacjentek do zastosowania OTC przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Kryteria kwalifikacji pacjentek do zamrażania tkanki jajnikowej z następowym autoprzeszczepieniem (według wiodących ośrodków europejskich)

Głównymi wadami OTC jest konieczność przeprowadzenia 2 zabiegów operacyjnych oraz ryzyko obecności przerzutów w pobranej tkance.

Zarówno pobranie, jak i autotransplantacja tkanki jajnikowej najczęściej odbywają się laparoskopowo, a więc metodą mniej inwazyjną, jednak każdy zabieg operacyjny wiąże się z ryzykiem powikłań, które mogą m.in. wpłynąć na przebieg leczenia nowotworu.

Ryzyko obecności przerzutów w tkance jajnikowej poddawanej krioprezerwacji i tym samym możliwość wywołania wznowy choroby po autotransplantacji rozmrożonej tkanki zależy przede wszystkim od rodzaju pierwotnego nowotworu. Największe ryzyko dotyczy białaczek, neuroblastoma i niektórych typów chłoniaka, natomiast stosunkowo małe raka piersi, chłoniaka Hodgkina, raka szyjki macicy i nowotworów kości. Wielu badaczy uważa, że białaczki stanowią przeciwwskazanie do przeprowadzenia OTC, natomiast ASRM i American Society of Clinical Oncology (ASCO) zalecają zachowanie dużej ostrożności w kwalifikowaniu chorych z tej grupy do OTC. Odradza się również przeprowadzanie tej procedury u pacjentek z rakiem jajnika, a także u nosicielek mutacji BRCA ze względu na duże ryzyko rozwoju raka w przeszczepionej tkance. Prawdopodobnie najlepszą opcją dla pacjentek z przeciwwskazaniami do OTC, ale niemających jednocześnie wystarczająco dużo czasu na zastosowanie innych metod zabezpieczenia płodności, będzie pobranie tkanki jajnikowej, wyizolowanie z niej niedojrzałych komórek jajowych, a następnie przeprowadzenie procedury ich dojrzewania w warunkach in vitro (IVM – in vitro maturation) z następowym zamrożeniem lub zapłodnieniem i zamrożeniem zarodków ^{6, 9, 11} .

Dojrzewanie oocytów in vitro

Dojrzewanie oocytów in vitro polega na pobraniu niedojrzałych komórek jajowych, a następnie doprowadzeniu ich do metafazy II mejozy w warunkach laboratoryjnych. Oocyty mogą zostać pobrane drogą aspiracji przezpochwowej lub wyizolowane z pobranej tkanki jajnika.

IVM jest metodą eksperymentalną. W 2020 roku odnotowano pierwsze żywe urodzenie po jej zastosowaniu, a następnie witryfikacji tak przygotowanych oocytów u pacjentki onkologicznej. 29-letnia nieródka z rozpoznaniem raka piersi w stopniu III zaawansowania przed rozpoczęciem leczenia nowotworu została poddana aspiracji przezpochwowej oocytów pod kontrolą ultrasonografii (USG) w 22 dniu cyklu miesiączkowego. W ten sposób pobrano 7 niedojrzałych oocytów, które poddano procedurze IVM (przez 48 godzin), dzięki czemu uzyskano 6 komórek jajowych w stadium metafazy II mejozy. Tak przygotowane oocyty zamrożono metodą witryfikacji. Po 5 latach od rozpoznania choroby u pacjentki stwierdzono niepłodność i zdecydowano o wykorzystaniu zamrożonych komórek jajowych. Po rozmrożeniu wszystkie 6 komórek jajowych zostało zapłodnionych metodą ICSI, a jeden z zarodków podano pacjentce. Ciąża przebiegała bez powikłań, a poród odbył się o czasie ¹³ .

IVM jest metodą o dużym potencjale rozwojowym. W przyszłości może stanowić ważną opcję dla pacjentek, które nie mogą odwlekać rozpoczęcia leczenia onkologicznego, a także dla dziewczynek przed pokwitaniem.

Supresja hormonalna jajników w trakcie chemioterapii za pomocą analogów GnRH

Zastosowanie analogów GnRH w trakcie chemioterapii jest metodą budzącą obecnie najwięcej kontrowersji, mimo (a może właśnie dlatego) że jest to jak dotąd jedyna opcja w oncofertility będąca przedmiotem badań z randomizacją. W odniesieniu do ochronnego wpływu syntetycznych analogów GnRH (takich jak: goserelina, tryptorelina, leuprorelina, buserelina) na jajniki postuluje się obecnie 5 potencjalnych mechanizmów działania ¹⁴ :

• osiągnięcie stanu hipogonadyzmu takiego jak przed pokwitaniem lub po menopauzie – zwraca się uwagę, że jajniki dziewczynek przed pokwitaniem są znacznie odporniejsze na działanie gonadotoksycznych chemioterapeutyków niż u kobiet dorosłych. Nie wiadomo jednak, czy jest to związane ze statusem hormonalnym, czy z większą rezerwą jajnikową. U kobiet poddawanych chemioterapii obserwuje się mechanizm uszkodzenia pęcherzyków jajnikowych określany w piśmiennictwie jako burn-out (wypalenie). Zastosowanie analogów GnRH dzięki zahamowaniu wydzielania folikulotropiny (FSH – follicle-stimulating hormone) w przysadce mózgowej przerywa jedną z dróg nadmiernej rekrutacji i destrukcji pęcherzyków jajnikowych w tym mechanizmie (ryc. 1)
• bezpośrednie działanie na jajniki – w warunk

  

  Rycina 1. Mechanizm uszkodzenia pęcherzyków jajnikowych (burn-out) w przebiegu chemioterapii oraz działanie analogów GnRH na ten mechanizm

  ach in vitro wykazano, że buserelina hamuje toksyczny efekt doksorubicyny niezależnie od stężenia gonadotropin. Dokładny mechanizm nie jest jeszcze znany, prawdopodobnie jest to jednak związane z obecnością na powierzchni komórek jajnikowych receptorów dla GnRH
• zmniejszenie perfuzji jajnikowej spowodowane hipoestrogenizmem i tym samym mniejsze narażenie tkanki jajnikowej na bezpośrednie toksyczne działanie chemioterapeutyków
• nasilenie produkcji substancji działających ochronnie na jajniki, takich jak sfingozyno-1-fosfataza (S1P – sphingosine-1-phosphate) – w badaniach na modelu zwierzęcym wykazano ochronne działanie S1P na komórki jajnikowe, nie udowodniono jednak, że analogi GnRH rzeczywiście wpływają na produkcję S1P
• wpływ ochronny na komórki macierzyste jajników (GSC – germinative stem cells) – jest to tylko spekulacja, niepoparta jak dotąd dowodami naukowymi, niemniej podnoszona przez najważniejszych badaczy zajmujących się tym problemem.

Podejście klinicystów do zastosowania analogów GnRH w celu zabezpieczenia płodności było różne – od początkowo pozytywnego przez negatywne i ponownie zmieniło się na pozytywne. Wyniki randomizowanych badań, jak również metaanaliz dotyczących skuteczności analogów GnRH w zabezpieczeniu płodności są sprzeczne. Pojawia się coraz więcej dowodów na korzyści płynące z takiego postępowania, lecz warto podkreślić, że w wielu z dostępnych badań oceniano takie parametry jak powrót cykli miesiączkowych czy występowanie owulacji, co nie do końca przekłada się na wyniki dotyczące płodności, a więc przede wszystkim odsetki ciąż i żywych urodzeń. Powrót krwawień miesiączkowych nie jest bowiem jednoznaczny z możliwością zajścia w ciążę i urodzenia żywego, zdrowego dziecka. Jedynym badaniem, w którym oceniano liczbę ciąż jako pierwotnie planowany punkt końcowy, było Prevention of Early Menopause Study (POEMS) ¹⁵ . Autorzy tej pracy wykazali znamiennie większy odsetek ciąż u pacjentek z rakiem piersi receptorowo negatywnym otrzymujących goserelinę razem z chemioterapią w porównaniu z kobietami poddanymi samej chemioterapii (21% vs 11%, p = 0,03). Wyniki pozostałych najważniejszych badań z randomizacją dotyczących stosowania analogów GnRH w trakcie chemioterapii w celu ochrony funkcji jajników podsumowano w tabeli 2 ^{14, 15, 16, 17} .

Tabela 2. Najważniejsze badania randomizowane dotyczące zastosowania analogów GnRH w trakcie chemioterapii w celu zabezpieczenia płodności u pacjentek onkologicznych^15-17

W dostępnych metaanalizach również nie potwierdzono jednoznacznie korzyści wynikających z zastosowania analogów GnRH w zapobieganiu utracie płodności u kobiet chorych na nowotwory. Jednym z najistotniejszych czynników wpływających na te wyniki są różne definicje przedwczesnego wygasania czynności jajników, które jest najczęstszym głównym punktem końcowym przeprowadzonych badań. W 2019 roku opublikowano wyniki przeglądu systematycznego bazy Cochrane, do którego włączono 12 badań randomizowanych, w tym 1369 kobiet w wieku 12-51 lat. Pacjentki chorowały na raka piersi, chłoniaka Hodgkina oraz nowotwory jajnika, a większość z nich była leczona lekami alkilującymi lub terapią opartą na pochodnych platyny. Powrót miesiączek w ciągu 12 miesięcy zaobserwowano u 178 z 239 (74,5%) kobiet przyjmujących analogi GnRH razem z chemioterapią w porównaniu z 110 pacjentkami spośród 221 (50,0%) leczonych wyłącznie chemioterapią (ryzyko względne [RR – relative risk] 1,60; 95% przedział ufności [CI – confidence interval] 1,14-2,24; p = 0,006). POF stwierdzono u 43 z 401 (10,7%) chorych z grupy otrzymującej analogi GnRH oraz u 96 z 379 (25,3%) kobiet z grupy leczonej wyłącznie chemioterapią (RR 0,44; 95% CI 0,31-0,61; p <0,00001). Ciążę potwierdzono u 32 z 356 (9,0%) pacjentek z grupy stosującej analogi GnRH w porównaniu z 22 kobietami spośród 347 (6,3%) poddanych samej chemioterapii (RR 1,59; 95% CI 0,93-2,7; p = 0,09). Autorzy przeglądu podkreślają jednak, że brak istotności statystycznej w tym przypadku należy traktować ostrożnie, ponieważ brakuje informacji o tym, czy pacjentki biorące udział w badaniach próbowały/chciały wówczas zajść w ciążę ¹⁸ .

Obecnie najbardziej opiniotwórcze światowe towarzystwa, takie jak: ASRM, ASCO czy NCCN (National Comprehensive Cancer Network), zalecają rozważenie podania analogów GnRH w trakcie chemioterapii kobietom, u których nie ma możliwości zastosowania innych metod zabezpieczenia płodności. Zwraca się również uwagę na potencjalne dodatkowe korzyści wynikające z przyjmowania tych leków, takie jak np. istotne zmniejszenie ryzyka krwawień z dróg rodnych u kobiet i dziewcząt z trombocytopenią lub leukopenią. Działania niepożądane tych środków obejmują: uderzenia gorąca, zaburzenia nastroju, suchość pochwy. Dolegliwości te są podobne do symptomów, które mogą występować w trakcie terapii gonadotoksycznej. We wspomnianym wcześniej przeglądzie bazy Cochrane nie odnotowano istotnych różnic w nasileniu tych objawów między grupą, u której zastosowano chemioterapię + analogi GnRH, a grupą poddaną samej chemioterapii ^{6, 9, 14, 18, 19} .

Podsumowanie zalet i wad wszystkich opisanych wyżej metod zabezpieczenia płodności u kobiet przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Zalety i wady metod zabezpieczenia płodności u kobiet leczonych z powodu nowotworów złośliwych

Zabezpieczenie płodności u mężczyzn

U mężczyzn komórki spermatogenezy są znacznie wrażliwsze na chemioterapię i radioterapię niż komórki Leydiga, dlatego leczenie onkologiczne upośledza przede wszystkim płodność, a stężenie testosteronu pozostaje zwykle w granicach normy i najczęściej nie dochodzi do zaburzeń seksualnych ani zaburzeń w dojrzewaniu płciowym.

Główną metodą zachowania płodności u mężczyzn jest zamrażanie nasienia. Procedura ta jest prosta, łatwo dostępna, skuteczna i nie wymaga odroczenia leczenia onkologicznego. Nasienie można uzyskać w wyniku masturbacji, wówczas zaleca się zabezpieczenie przynajmniej 2-3 próbek, aby zapewnić wystarczającą liczbę plemników do zamrożenia. Podkreśla się także konieczność zabezpieczenia próbek nasienia do krioprezerwacji przed rozpoczęciem terapii gonadotoksycznej ze względu na ryzyko istotnego uszkodzenia DNA plemników, do którego może dojść już w pierwszym kursie leczenia. Jeżeli z jakichś powodów (np. młody wiek, uszkodzenia neurologiczne, choroby współistniejące, w tym depresja) oddanie nasienia poprzez masturbację nie jest możliwe, próbkę spermy można uzyskać dzięki zastosowaniu inhibitorów fosfodiesterazy, stymulacji wibracyjnej, elektrostymulacji transrektalnej przeprowadzanej w znieczuleniu, z ejakulacji wstecznej, a także na drodze chirurgicznej (biopsja jąder lub najądrzy). Skuteczna krioprezerwacja spermy jest możliwa u 85-100% pacjentów w zależności od rozpoznania i wieku pacjenta, a zamrożone nasienie może być przechowywane bardzo długo bez istotnej utraty właściwości (w opisanych przypadkach najdłuższy czas wynosił 28 lat). W największym jak do tej pory badaniu dotyczącym skuteczności tej metody u pacjentów onkologicznych odsetek żywych urodzeń na cykl po wykorzystaniu mrożonego nasienia wynosił: 14,3% dla inseminacji domacicznej (IUI – intrauterine insemination), 25% dla zapłodnienia pozaustrojowego (IVF – in vitro fertilisation) i 28,3% dla ICSI ^{4, 6, 9} .

Ogromny problem stanowi natomiast możliwość zabezpieczenia płodności u chłopców w wieku przedpokwitaniowym, od których nie można pozyskać dojrzałych plemników, aby je zamrozić, zwłaszcza że odwrotnie niż u dziewczynek jądra przed okresem dojrzewania są bardziej podatne na uszkodzenie spowodowane leczeniem onkologicznym niż u dorosłych mężczyzn. Obecnie trwają badania nad opracowaniem metod, które mogłyby rozwiązać ten problem.

Pierwszą możliwą strategią jest leczenie farmakologiczne. Zastosowanie analogów GnRH u chłopców i mężczyzn poddawanych chemioterapii okazało się nieskuteczne. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano wprawdzie ochronny wpływ na proces spermatogenezy takich substancji, jak czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF – granulocyte-colony stimulating factor) czy melatonina, jednak jak dotąd nie przeprowadzono podobnych badań z udziałem ludzi ^{6, 20} .

Procedurą rozważaną u chłopców przed okresem pokwitania, nad którą trwają obecnie intensywne badania, jest zamrażanie tkanki jądra. Szesnaście ośrodków na świecie, w tym 7 w Europie, oferuje pacjentom pobranie i krioprezerwację tkanki jądra jako metodę eksperymentalną. Pierwszy taki zabieg wykonano w 2002 roku, obecnie zabezpieczono tkanki około 700 pacjentów. Strategie uzyskania dojrzałych komórek rozrodczych z pobranej niedojrzałej tkanki jądra obejmują procedury przeprowadzane in vitro (różnego rodzaju hodowle i kultury) oraz in vivo – autotransplantację tkanki lub wyizolowanych z niej komórek macierzystych spermatogenezy (SSC – spermatogonial stem cells). Metody te pozwoliły na powstanie gamet zdolnych do zapłodnienia u wielu gatunków ssaków. Mimo to u człowieka dotąd nie udało się uzyskać z zamrożonej tkanki dojrzałych plemników umożliwiających zapłodnienie. Przeprowadzono już co najmniej kilka autotransplantacji rozmrożonej tkanki jądra, jednak nie ma informacji o wynikach tych procedur. Potrzebne są intensywne badania nad możliwością rozwoju tej metody.

Pewne nadzieje daje także rozwój inżynierii genetycznej i ewentualna możliwość wpływania na mikroRNA związane z procesem spermatogenezy ²⁰ .

Podsumowanie

Procedury oncofertility cieszą się w ostatnich latach coraz większym zainteresowaniem zarówno ze strony pacjentów, jak i lekarzy. Rozważając różne strategie zachowania płodności, do każdej pacjentki należy podchodzić indywidualnie i brać pod uwagę wiele czynników, takich jak: wiek kobiety i jej rezerwa jajnikowa, rozpoznanie nowotworu i rokowanie, planowane postępowanie terapeutyczne i związane z nim ryzyko upośledzenia lub utraty płodności, możliwość odroczenia rozpoczęcia leczenia onkologicznego lub jej brak, a także osobiste preferencje pacjentki, np. związane z jej światopoglądem.

U dorosłych kobiet najskuteczniejszymi metodami zabezpieczenia płodności jest zamrażanie zarodków i komórek jajowych, a u dziewczynek w okresie przedpokwitaniowym – krioprezerwacja tkanki jajnikowej. Pacjentki poddawane chemioterapii, u których z różnych powodów nie można zastosować innych metod zachowania płodności, mogą odnieść korzyść z supresji hormonalnej jajników za pomocą analogów GnRH. Warto także pamiętać, że u kobiet, u których doszło do znacznego upośledzenia płodności na skutek leczenia onkologicznego, możliwe są dawstwo oocytów lub adopcja.

U mężczyzn główną strategią zabezpieczenia płodności jest krioprezerwacja nasienia. Problemy pojawiają się u pacjentów przed pokwitaniem, gdyż obecnie stosowane metody eksperymentalne nie mają jeszcze udowodnionej wystarczającej skuteczności.

Konieczne jest dalsze prowadzenie intensywnych badań zarówno nad rozwojem już istniejących, jak i opracowaniem zupełnie nowych metod zabezpieczenia płodności w celu zwiększenia ich efektywności oraz bezpieczeństwa. Warto zachęcać lekarzy do kierowania pacjentów w wieku rozrodczym mierzących się z rozpoznaniem choroby nowotworowej na konsultacje do specjalistów medycyny rozrodu, aby zapewnić chorym właściwą, rzetelną informację i możliwość skorzystania z obecnie dostępnych metod zabezpieczenia płodności.