Protekcja płodności u mężczyzn dotkniętych chorobą nowotworową

Potrzeba ojcostwa jest podstawową cechą emocjonalną większości mężczyzn. Brak możliwości poczęcia naturalnego jest obecnie problemem u co 5-6 pary na świecie, gdzie udział czynnika męskiego oceniany jest na 50 proc. Wiele chorób upośledza płodność, ale szczególnie choroby nowotworowe i ich leczenie powodują często nieodwracalne zmiany w gonadzie męskiej, co ostatecznie skutkuje bezpłodnością. Zadaniem każdego lekarza mającego pod opieką chorego onkologicznego w okresie rozrodczym jest skierowanie go do ośrodka zajmującego się protekcją płodności.

Jakkolwiek termin płodności u chorych onkologicznych (ang. oncofertility) został wymyślony w USA całkiem niedawno, bo w 2006 roku, to zwrócono uwagę na ten problem znacznie wcześniej. W 1971 roku, decyzją prezydenta Stanów Zjednoczonych R. Nixona, powołano do życia Narodowy Instytut Raka (National Cancer Institute). Rozpoczęto wówczas swoistą wojnę z rakiem (ang. war on cancer), która miała na celu poprawę wyników leczenia i przeżywalności Amerykanów dotkniętych schorzeniami nowotworowymi. Skutkowało to wzrastającą liczbą pacjentów, którzy problem onkologiczny mieli już szczęśliwie za sobą, a w związku z dobrym stanem zdrowia prezentowali silne potrzeby w sferze realizacji seksualności i pragnienia rodzicielstwa. ^{3, 5} Z drugiej strony mieliśmy spektakularne sukcesy medycyny rozrodu: 1978 – zapłodnienie pozaustrojowe IVF (in vitro, Robert Edwards, Patrick Steptoe – Nagroda Nobla 2010); 1992 – bezpośrednie wstrzyknięcie plemnika do cytoplazmy komórki jajowej ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection – JP Palermo), umożliwiały uzyskanie ciąży i urodzenie dziecka z użyciem pojedynczych komórek generatywnych zarówno kobiety, jak i przede wszystkim mężczyzny. ⁶ Ponadto, osiągnięcia w kriokonserwacji w ciekłym azocie (minus 196ºC) ludzkich komórek generatywnych, oparte na doświadczeniach Polge’a jeszcze z połowy XX wieku, skutkowały użyciem rozmrożonych plemników w rozrodzie. ^{7, 8} Pacjenci onkologiczni otrzymali zatem do dyspozycji bardzo dobre, sprawdzone w klinice narzędzia do wykreowania ciąży.

W celu połączenia oczekiwań pacjentów z możliwościami współczesnej medycyny rozrodu powstało w USA Oncofertility Consortium – płaszczyzna współpracy pomiędzy onkologami, lekarzami medycyny rozrodu, biologami i pacjentami, ukierunkowane przede wszystkim na młodych pacjentów w okresie prokreacyjnym. Sztandarową postacią tej grupy jest prof. Teresa K. Woodruff, ginekolog z Uniwersytetu w Chicago, USA. ³ Od lat prowadzi wielopłaszczyznowe działania, mające umożliwić jak największej grupie młodych ludzi z wywiadem onkologicznym zostanie biologicznymi rodzicami. Jest współautorką książki (2007) po raz pierwszy tak kompleksowo traktującej to zagadnienie.

Wpływ choroby nowotworowej i terapii na płodność mężczyzny

W powszechnej opinii, także lekarzy, za modelową chorobę uszkadzającą płodność mężczyzny uważany jest nowotwór jądra. (fot. 1, 2). Wynika to m.in. z faktu, że ta choroba występuje przede wszystkim w przedziale wieku 20-40 lat, a więc w okresie uważanym za najlepszy czas prokreacyjny. Jednak wszystkie terapie onkologiczne, poza założonym osiągnięciem celowanego efektu leczenia danej choroby nowotworowej, związane są z niekorzystnymi działaniami niepożądanymi na praktycznie wszystkie narządy. Szczególnie obciążone są gonady, w których elementy generatywne są szczególnie wrażliwe na leczenie przeciwnowotworowe. ⁹

Tabela 1. Wpływ chorób nowotworowych i terapii onkologicznych na funkcje jądra i na płodność

Lista leków onkologicznych powodujących uszkodzenie nasienia (azoospermię lub zaawansowaną oligoastenoteratozoospermię) jest długa. ⁹ Inne terapie onkologiczne, głównie radioterapia, również mają niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Np. dawka 2-3 Gy na okolicę jądra powoduje przedłużoną azoospermię nawet do 30 miesięcy, a > 4 Gy na co najmniej 5 lat. ¹⁰ Stąd też towarzystwa naukowe, zgodnie z intencją środowisk medycznych i pacjenckich tworzących Oncofertility Consortium, stworzyły wytyczne i zalecenia dotyczące chronienia płodności chorych onkologicznych. W 2013 roku ASCO (American Society of Clinical Oncology) wydało nowelizację wytycznych z 2006 roku, w których nakłada na lekarzy włączonych w jakąkolwiek fazę leczenia (onkologom klinicznym, radioterapeutom, ginekologom onkologicznym, urologom, hematologom, onkologom pediatrycznym, chirurgom) obowiązek informowania pacjentów pediatrycznych i dorosłych leczonych z powodu raka i podejmowania działań służących protekcji ich płodności. ⁹ Europejskie Towarzystwo Urologiczne, którego nowelizowane co roku wytyczne (EAU Guidelines) w całości przejęło Polskie Towarzystwo Urologiczne, również zaleca, żeby wszystkim pacjentom przed chirurgiczną interwencją oraz chemio- i radioterapią zaproponować ochronę płodności (poziom A rekomendacji). ¹¹

Fot. 1, 2. Guz jądra prawego – orchidektomia.

Fot. 1, 2. Guz jądra prawego – orchidektomia.

Metody protekcji płodności męskiej

Pojęcie protekcji płodności mężczyzn dotkniętych chorobą nowotworową w chwili obecnej rozumiane jest jako zachowanie komórek generatywnych (plemników) pacjenta na potrzeby przyszłego rozrodu. Przed erą IVF (1978) była to przede wszystkim kriokonserwacja nasienia w ciekłym azocie, z intencją późniejszego użycia w protokole inseminacji domacicznej. Mrożenie odbywa się przy użyciu specjalnego medium zapobiegającego uszkodzeniu komórek przez kryształy wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, wytrącające się w trakcie procesu schładzania. Próbki są umieszczane w szklanych słomkach 300 μl. Sam proces schładzania jest powolny i odbywa się w dedykowanych automatycznych urządzeniach w tempie 8-21º C/min, do temperatury ciekłego azotu (minus 196ºC). Przechowywanie zamrożonych próbek w tzw. banku nasienia, który jest w istocie bankiem tkanek, odbywa się w specjalnych tankach i może trwać wiele lat. W literaturze opisano przypadek urodzenia się dziecka poczętego z rozmrożonych plemników po 21 latach. ¹² W Polsce także przeprowadzano procedury IVF z plemnikami długo mrożonymi. Przykładem może być chory z nienasieniakiem jądra, u którego przeprowadzano kriokonserwację w 1992 roku – w okresie 2002-2010 urodziło się troje zdrowych dzieci, ostatnie poczęcie – plemnikami rozmrożonymi po 18 latach (Novum, Warszawa). Obecnie można już przechowywać same plemniki, pozyskane z nasienia lub z jądra drogą biopsji ^{7, 10} , które są używane w protokołach zapłodnienia pozaustrojowego IVF-ICSI. Przed wszczęciem procedur krioprotekcji należy dokładnie wyjaśnić pacjentowi i jego żonie (partnerce) zasady i cel postępowania, uzyskać świadomą zgodę, bądź rezygnację.

Fot. 3. Preparowanie pozyskanej tkanki jądrowej do procedury IVF-ICSI.

Przed mrożeniem nasienia należy ocenić je w oparciu o wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), ostatnia nowela w 2010 roku. ¹³ Aktualnie punktem odniesienia są wartości referencyjne: ilość, co najmniej 15 mln plemników/1 mL nasienia, ruch postępowy ≥ 32 proc. i prawidłowa budowa ≥ 4 proc.

Fot. 4. Znalezione plemniki.

Pacjent pozyskuje nasienie drogą masturbacji, po co najmniej 48-godzinnej przerwie i nie przekraczając tygodnia od ostatniego wytrysku, następnie próbkę przekazuje do laboratorium. Tam nasienie podlega rutynowemu badaniu, określającemu liczbę plemników, ich ruchliwość i budowę. Wykonywany jest także posiew w kierunku bakterii i grzybów oraz badanie na obecność Chlamydii. W przypadku aejakulacji (aspermia, brak wytrysku) można zastosować stymulację wibracyjną prącia bądź elektroejakulację – drażnienie specjalną sondą przezodbytniczą splotów przedkrzyżowych, aby w ten sposób uzyskać wypływ nasienia. W przypadku wytrysku wstecznego, nasienie można pozyskać drogą cewnikowania pęcherza moczowego po stosunku, uprzednio alkalizując mocz.

W przypadku nieuzyskania nasienia, plemniki można pozyskać, wykonując biopsję jądra. Metodologia zapożyczona jest wprost z kliniki niepłodności, gdzie do procedur wspomaganego rozrodu w przypadkach azoospermii pozyskuje się męskie komórki rozrodcze. Istnieje kilka technik biopsji jądra: otwarta klasyczna TESE (Testicular Sperm Extraction, opisana pierwszy raz już w 1942 roku), mikrochirurgiczna najądrza MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration), z użyciem mikroskopu MTESE (Micro-Testicular Sperm Extraction) lub przezskórna najądrza PESA (Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration) bądź jądra TESA (Testicular Sperm Aspiration). ^{10, 11}

W skrajnych przypadkach, u pacjentów z rozpoznanym nowotworem jedynego jądra oraz aspermią, w trakcie operacji wycięcia (orchidektomia) można bezpośrednio pozyskać z części nieobjętej procesem nowotworowym tkankę gonadalną do kriokonserwacji na poczet ewentualnego IVF w przyszłości. ¹⁴ (fot. 3)

Ważnym, choć ciągle pomijanym problemem, jest planowanie ochrony płodności u pacjentów przed ukończeniem 18. roku życia. Niezbędna jest tu współpraca rodziców lub opiekunów prawnych w podejmowaniu decyzji. W okresie prepubertalnym stosuje się krioprotekcję pobranych chirurgicznie fragmentów jąder. Niedojrzała tkanka gonad może być później użyta w trakcie zabiegu autotransplantacji samych komórek generatywnych, wycinków tkanki lub do przeprowadzenia dojrzewania spermatogonii w warunkach in vitro i przeprowadzenia w przyszłości zabiegu ICSI. Chłopcy w okresie pokwitania są traktowani jak dorośli, ze względu na możliwość uzyskania nasienia drogą masturbacji, elektroejakulacji lub samych komórek generatywnych drogą biopsji gonad. ^{9, 15}

Prawodawstwo w zakresie protekcji płodności

Zasady kriokonserwacji i przechowywania nasienia, tkanki gonadalnej, a także samych plemników określają precyzyjnie przepisy Unii Europejskiej: Dyrektywa 2004/23/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z 31.03.2004 w sprawie ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich. Aby zamrozić tkankę, chory musi mieć oznaczony posiew nasienia oraz badania infekcyjne: HIV, HCV, anty-HbC, anty-HbS, antygen HbsAg, WR (VDRL). W przypadku, gdyby z powodu nagłości terapii przeciwnowotworowej nie udało się wykonać wszystkich wymaganych badań, w banku tkanek przygotowane są kontenery dla przypadków o nieokreślonej (niepewnej) infekcyjności, gdzie próbki pozostają do czasu wyjaśnienia.

Podsumowanie

Rosnąca liczba pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową, przy jednoczesnej poprawie wyników leczenia, jest widocznym trendem współczesnej medycyny. Jednocześnie powiększa się grupa chorych onkologicznych zainteresowanych reprodukcją, co z jednej strony jest źródłem ogromnej satysfakcji, ale z drugiej – stanowi dla wszystkich lekarzy prawdziwe wyzwanie. Osiągnięcia w kriokonserwacji ludzkich komórek rozrodczych, rozwój technik rozrodu wspomaganego medycznie mogą być szansą dla tych, którzy pragną swoich dzieci. Każdy pacjent onkologiczny powinien otrzymywać informację o możliwości zachowania swojej płodności przed podjęciem leczenia.