Ciąża a nowotwory

najczęstszych nowotworów rozpoznawanych u kobiet w ciąży należą: rak piersi (36%), rak szyjki macicy (12%), chłoniaki (11%; najczęściej chłoniak Hodgkina) oraz czerniak (6-8%). Wśród rzadszych nowotworów związanych z ciążą wymienia się: chłoniaki nieziarnicze, białaczki (przede wszystkim ostrą białaczkę szpikową), raki tarczycy, jajnika, jelita grubego, płuc oraz mięsaki ^{1, 2, 3} . W przeciwieństwie do struktury zachorowalności na nowotwory w populacji ogólnej częstość występowania nowotworów u ciężarnych wykazuje zmienność w zależności od regionu geograficznego. W większości krajów dominującym nowotworem związanym z ciążą jest rak piersi. Jednak w niektórych regionach najczęściej stwierdza się czerniaka i raka szyjki macicy ^{3, 4} .

Uznaje się, że większość danych dotyczących występowania chorób nowotworowych w trakcie ciąży nie jest wystarczająco dokładna z powodu zarówno ograniczeń procesu diagnostycznego w czasie ciąży, jak i niedostatecznie sprawnego systemu raportowania danych, szczególnie w krajach słabo rozwiniętych. W związku ze wzrostem zapadalności na nowotwory wraz z wiekiem w populacji ogólnej i obserwowanym podwyższeniem wieku kobiet decydujących się na macierzyństwo spodziewane jest stopniowe zwiększenie częstości występowania nowotworów związanych z ciążą ³ .

Diagnostyka nowotworów u ciężarnych

Etiopatogeneza i patofizjologia tej grupy nowotworów nie są dokładnie poznane. Utrudnienie w wyjaśnieniu zachodzących mechanizmów stanowią fizjologiczne zmiany następujące w organizmie kobiety w trakcie rozwoju ciąży, takie jak: zmiana statusu hormonalnego, stan supresji immunologicznej, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych czy nasilenie waskularyzacji. Objawy choroby nowotworowej mogą nakładać się na fizjologiczne zmiany zachodzące podczas ciąży bądź być przez nie maskowane, co przyczynia się do opóźnienia rozpoznania ³ .

Markery nowotworowe powszechnie stosowane w diagnostyce, monitorowaniu choroby i ocenie skuteczności leczenia onkologicznego tracą czułość i specyficzność w trakcie ciąży z powodu znaczących fizjologicznych zmian ich poziomu w surowicy. Stężenia antygenów nowotworowych (cancer antigen) CA 15-3 i CA125, antygenu raka płaskonabłonkowego (SCC – squamous cell carcinoma) oraz α-fetoproteiny (AFP) często ulegają podwyższeniu w czasie ciąży. Natomiast stężenia antygenu rakowo-płodowego (CEA – carcinoembryonic antigen), CA 19-9, dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase), hormonu antymüllerowskiego (AMH – anti-Müllerian hormone) i ludzkiego białka najądrza 4 (HE4 – human epididymis protein 4) nie zwiększają się w przebiegu ciąży, więc teoretycznie mogą stanowić pomocny element diagnostyki i leczenia. Wyjątek stanowią inhibina B, której poziom wzrasta w III trymestrze prawidłowej ciąży, oraz LDH będąca markerem nadciśnienia związanego z ciążą ^{3, 5, 6} .

Dotychczas opisano nieliczne przypadki obecności przerzutów nowotworowych w obrębie płodu i łożyska. Transmisję komórek nowotworowych do struktur płodowych stwierdzono w przypadku: czerniaka, chłoniaków, białaczki, gruczolakoraka płuc i raka piersi. Częstość występowania ognisk przerzutowych w łożysku szacuje się na 1 na 5 × 10 ⁵ przypadków ^{1, 3} .

Nie wykazano dotychczas, aby ciąża zwiększała prawdopodobieństwo rozwoju nowotworu u matki.

Analogia między ciążą a procesem nowotworowym

Od dawna poszukiwano analogii między rozwojem ciąży a wzrostem guza nowotworowego oraz podobieństw dotyczących tzw. uprzywilejowania immunologicznego. Wiele procesów zachodzących na poziomie komórkowym i ogólnoustrojowym wykazuje analogiczny przebieg podczas rozwoju ciąży do choroby nowotworowej. Obydwa stany wymagają wzmożonego zaopatrzenia w składniki odżywcze oraz unikania lub modyfikacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza ^{7, 8} .

Łożysko uznawane jest za wysoce inwazyjny narząd o cechach guza z charakterystyczną inwazją w warstwę mięśniową i naczynia krwionośne macicy w celu zapewnienia podaży tlenu i wymiany produktów przemiany materii. Skutkiem maksymalnej inwazji trofoblastu w mięsień macicy lub narządy sąsiednie jest występowanie łożyska wrośniętego i przerośniętego. Znane są niektóre czynniki ryzyka występowania nadmiernej inwazji, lecz jej przyczyna nadal pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Prawdopodobnie odpowiadają za nią niedostateczna decidualizacja lub jej brak. Dodatkowym argumentem jest pochodzenie substancji hamujących inwazję trofoblastu (transformujący czynnik wzrostu β [TGFβ – transforming growth factor β], dekoryna [DCN], interleukina 11 [IL11]) z endometrium ⁷ .

Komórki nowotworowe i komórki rozwijającego się łożyska oprócz wspólnej zdolności do inwazji w głąb tkanek prawidłowych indukują zmiany otaczającego je mikrośrodowiska sprzyjające angiogenezie i tolerancji immunologicznej. Na poziomie ogólnoustrojowym również dochodzi do modulacji odporności, szczególnie w zakresie aktywności pomocniczych limfocytów Th2, obserwowanej w zaawansowanej chorobie nowotworowej oraz w II trymestrze ciąży.

Znane są mechanizmy wykorzystywane przez komórki nowotworowe do unikania apoptozy i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Nie poznano jednak w pełni zależności procesów modulacji odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza, migracji i proliferacji komórek nowotworowych w miejscach odległych od ogniska pierwotnego.

Kluczowym modelem dla wyjaśnienia powyższych procesów jest rozwój ciąży. Zapoczątkowuje ją proliferacja zapłodnionej komórki, która rozwija się niezauważona przez organizm gospodarza, następuje wrastanie (inwazja) komórek trofoblastu w macicę, a semiallogeniczny płód unika odrzucenia przez system odpornościowy matki. Poszukiwanie podobieństw pomiędzy mechanizmami zaangażowanymi w ochronę płodu oraz tolerancji immunologicznej względem komórek nowotworowych nieustannie stanowi przedmiot badań. W odkryciu wspólnego wzorca omawianych procesów upatruje się również implikacji w projektowaniu zindywidualizowanych, nowatorskich terapii przeciwnowotworowych.

Już w 1902 roku brytyjski embriolog i histolog John Beard ⁹ zaproponował pierwszy tzw. trofoblastyczny model raka. Jego hipoteza zakładała pochodzenie dojrzałych komórek macierzystych z ektopowego trofoblastu migrującego we wczesnej fazie embriogenezy; udział enzymów trzustkowych w procesie transformacji trofoblastu w łożysko i rozwój nowotworów z wymykających się kontroli ektopowych komórek trofoblastu. Koncepcja ta nie została potwierdzona, lecz stworzyła grunt dla wielu badań i teorii analogicznego rozwoju raka i łożyska.

Podobieństwa fenotypowe komórek trofoblastu (EVT – extravillous trophoblast) i komórek nowotworowych odnoszą się do procesów: proliferacji, migracji oraz tworzenia naczyń krwionośnych. Cechy wspólne stanowi również uruchomienie mechanizmu tolerancji immunologicznej organizmu gospodarza:

• podobieństwo mikrośrodowiska guza nowotworowego i strefy matczyno-płodowej
• modulacja systemowa odporności w przebiegu choroby nowotworowej oraz ciąży.

Przykładem niedoskonałości ochronnego działania łożyska przed systemem immunologicznym organizmu matki jest konflikt w zakresie niezgodności antygenu Rh oraz jego kliniczne konsekwencje w postaci choroby hemolitycznej noworodka czy śmierci płodu. Niedoskonałości mechanizmów immunologicznych w zakresie tolerancji immunologicznej sugerują możliwość odrzucenia nowotworu przez organizm gospodarza. Implikacje powyższych analogii mogą stanowić obszar poszukiwań terapii przywracających kompetencje immunologiczne pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej.

Wiele mechanizmów związanych z procesami proliferacji, migracji i inwazji komórek, angiogenezy, waskulogenezy czy odpowiedzi immunologicznej występujących w fizjologicznej ciąży, które warunkują jej prawidłowy rozwój, jest również obecnych w przebiegu choroby nowotworowej.

Proliferacja 

Komórki trofoblastu oraz komórki nowotworowe cechuje wysoka aktywność proliferacyjna. W następstwie szybkich podziałów komórkowych dochodzi do maksymalnego wzrostu aktywności telomerazy w I trymestrze ciąży i jej obniżania wraz ze zwiększeniem masy łożyska. Wzrost aktywności enzymu w blisko 85% przypadków towarzyszy chorobie nowotworowej. Nie obserwuje się natomiast zwiększenia jej aktywności w prawidłowych komórkach somatycznych.

Zwiększenie ekspresji surwiwiny – białka o działaniu proproliferacyjnym i antyapoptotycznym – obserwowany jest w komórkach struktur płodowych oraz w komórkach nowotworowych, podczas gdy ekspresja w zdrowych tkankach ograniczona jest do kilku typów komórek, w tym do: tymocytów, hematopoetycznych komórek macierzystych CD34+ i nabłonka jelita grubego. Nadmierna ilość tego białka występuje w różnych typach nowotworów, co wiąże się ze złym rokowaniem. Zwiększoną ekspresję surwiwiny 2B stwierdza się w neuroblastoma, rakach nerki, żołądka i łagodnych guzach mózgu, przy czym jej ilość jest istotnie mniejsza w zaawansowanych stadiach choroby ¹⁰ . Zwiększoną ekspresję surwiwiny ∆Ex3 opisano w mięsakach tkanek miękkich, ostrej białaczce limfatycznej oraz w raku nerki ¹¹ . Zwiększoną ilość surwiwiny stwierdzono w takich nowotworach, jak: rak piersi, prostaty, żołądka, pęcherza moczowego, jelita grubego, przełyku oraz w chłoniakach, neuroblastoma i mięsakach kości ¹² . Surwiwina pozostaje obiecującym biomarkerem oraz celem odkrywania leków i terapii przeciwnowotworowych (w tym immunoterapii). Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF – insulin-like growth factor) stymuluje proliferację i przeżywalność cytotrofoblastu poprzez receptor IGF1 (IGF1R). W komórkach nowotworowych IGF poprzez IGF1R wykazuje działanie antyapoptotyczne, mitogenne oraz ochronne przed skutkami chemioterapii i radioterapii.

Migracja i inwazja

Warunkiem koniecznym rozwoju zarówno prawidłowej ciąży, jak i choroby nowotworowej jest zaopatrzenie w krew i składniki odżywcze możliwe dzięki migracji i inwazji komórek w głąb tkanek prawidłowych. Komórki nowotworów nabłonkowych (raki) mogą pozostawać nieinwazyjne przez różny czas w zależności od miejsca pochodzenia aż do momentu zadziałania dodatkowych czynników genetycznych lub epigenetycznych promujących ich właściwości inwazyjne. Przykład stanowią komórki przewodowego raka piersi in situ. Nabywają one zdolności migracji i inwazji umożliwiających wnikanie w otaczające tkanki oraz tworzenie przerzutów drogą naczyniową i limfatyczną. We wczesnej fazie inwazji migracja komórek nowotworowych wykazuje pewne podobieństwa do migracji trofoblastu. W przypadku obydwu rodzajów komórek opisano dwa wzorce migracji. EVT działają według wzorca odróżniania od proliferacji przez inwazję, lecz bez możliwości tworzenia ognisk odległych. Migrują w kierunku doczesnej matczynej, tętnic spiralnych i różnicują się z fenotypu proliferacyjnego w fenotyp inwazyjny (10-12 tydzień ciąży). W proces inwazji zaangażowane są cząsteczki adhezyjne (kadheryna E, integryny), proteazy oraz czynniki wzrostu umożliwiające degradację macierzy zewnątrzkomórkowej, mobilizację komórek i stymulujące ruchliwość komórek EVT. Podobnie migracja komórek nowotworowych wymaga utraty polaryzacji komórki, zmniejszenia liczby cząsteczek adhezyjnych i zmiany profilu integryn. W przypadku komórek nowotworowych mechanizmy te służą ochronie przed apoptozą i wzmagają potencjał przerzutowy. Pomimo podobieństwa szlaków inwazji komórek nowotworowych i trofoblastu komórki EVT podlegają lokalnym mechanizmom kontroli oraz regulacji uniemożliwiającym zdolność tworzenia przerzutów w obrębie narządów matki ⁷ . Szlaki aktywacji fenotypu proliferacyjnego w fenotyp inwazyjny mogą ulegać modyfikacjom i stanowią cele poszukiwań ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych.

Komórki EVT, nabywając fenotyp inwazyjny podczas rozwoju łożyska, stają się poliploidalne. Przechodzą z podziału mitotycznego do endoreduplikacji. Komórki fazy G2 lub M replikują DNA poza typowym cyklem komórkowym, bez przejścia mitozy. W liniach komórkowych trofoblastów poliploidalne komórki olbrzymie wykazują odporność na działanie promieniowania. Dzieje się tak również w komórkach nowotworowych po zastosowaniu leczenia uszkadzającego DNA, co stwarza możliwość ukierunkowanej terapii umożliwiającej utrzymanie wrażliwości komórek na działanie chemioterapeutyku.

Angiogeneza

Kolejnym procesem warunkującym zarówno rozwój ciąży, jak i choroby nowotworowej jest angiogeneza (neowaskularyzacja). Jest ona procesem powstawania nowych naczyń krwionośnych na bazie istniejącej sieci naczyniowej. W sposób ciągły podlega regulacji czynników pro- i antyangiogennych. Przewaga czynników proangiogennych promuje neoangiogenezę. Uzyskanie właściwości angiogennych przez komórki nowotworowe uważane jest za kluczowy element rozwoju litych nowotworów złośliwych. Angiopoetyny i czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) odgrywają ważną rolę w modelowaniu tętnic spiralnych w procesie formowania łożyska oraz we wzroście guzów nowotworowych. Hamowanie VEGF jest wykorzystywane jako istotna strategia terapeutyczna w leczeniu wielu nowotworów, m.in. raka jajnika, szyjki macicy, jelita grubego, płuca (bewacyzumab), chociaż obserwuje się możliwość rozwoju zjawiska oporności nowotworów na stosowane terapie antyangiogenne. Wzrost objętości guza powyżej 1-2 mm ³ uwarunkowany jest obecnością dodatkowych naczyń krwionośnych umożliwiających zaopatrzenie komórek w tlen oraz substancje odżywcze, co silnie koreluje ze wzmożoną proliferacją komórek nowotworowych, sprzyja szybkiej progresji mikroskopowych zmian nowotworowych w kierunku przerzutów w narządach odległych, znamiennie pogarszając rokowanie pacjentów ^{13, 14, 15, 16, 17, 18, 19} .

W prawidłowych warunkach komórki śródbłonka utrzymywane są w stanie spoczynku, czemu sprzyja działanie takich czynników, jak angiopoetyna 1 i VEGF (działanie autokrynne) ^{18, 19} . Dotychczas zidentyfikowano wiele czynników stymulujących proliferację komórek śródbłonka, w tym: czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor), transformujący czynnik β1 (TGFβ1), łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF – placental growth factor), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF – basic fibroblast growth factor), płytkopochodne czynniki wzrostu (PDGF – platelet-derived growth factor) ^{18, 20} . Niezbędnym elementem procesu angiogenezy jest degradacja przestrzeni pozakomórkowej. Jest ona możliwa dzięki działaniu wielu enzymów (np. urokinazowego aktywatora plazminogenu, metaloproteinazy), wytwarzanych przez komórki nowotworowe, których działanie nasila również naciekanie nowotworu na otaczające tkanki.

Jednym ze sposobów tworzenia naczyń krwionośnych jest zjawisko mimikry naczyniowej. Komórki trofoblastu przenikają do macicznych tętnic spiralnych i ulegają różnicowaniu. Zmiana fenotypu umożliwia nabycie zdolności tworzenia naczyń przez komórki inne niż komórki śródbłonka naczyń. Analogiczny mechanizm wykorzystywany jest przez komórki wielu ludzkich nowotworów złośliwych (w tym w blisko 30% raka jajnika). Komórki nowotworowe imitują komórki śródbłonka, przejmując ich funkcje. Efektem tego jest zwiększenie liczby naczyń krwionośnych, a przez to zapewnienie szybkiego wzrostu guza. Obecność mimikry naczyniowej koreluje ze złym rokowaniem ^{21, 22} . Geny i szlaki przekaźnictwa zaangażowane w proces mimikry naczyniowej mogą być wspólne dla EVT i komórek nowotworowych. Galektyna 3, łącząca macierz pozakomórkową, wykazuje dużą ekspresję w EVT. Jest kluczowym czynnikiem rozwoju fenotypu komórek śródbłonka oraz ma znaczący udział w formowaniu endotelium w komórkach czerniaka. Galektyny mogą ułatwiać komórkom nowotworowym „ucieczkę” przed rozpoznaniem i odpowiedzią układu odpornościowego, migrację tych komórek oraz nasilają podziały komórkowe. Komórki nowotworowe wykorzystują galektyny (dotychczas zidentyfikowano kilkanaście białek z rodziny galektyn w organizmie ludzkim) do aktywacji i stymulacji podziału komórek nawet pod nieobecność białek FGF. Hipoteza ta może tłumaczyć szybkie namnażanie się komórek nowotworowych i pozwala zrozumieć sposób, w jaki komórki te nabywają odporności na niektóre ze stosowanych obecnie leków.

Poza angiogenezą powstawanie naczyń krwionośnych de novo odbywa się w procesie waskulogenezy, który zachodzi podczas embriogenezy. Obecność waskulogenezy wykazano również w życiu pozapłodowym, szczególnie w rozwoju nowotworów złośliwych ²⁰ . Polega ona na przechodzeniu śródbłonkowych komórek progenitorowych (EPC – endothelial progenitor cells) ze szpiku kostnego bezpośrednio do nowotworu złośliwego oraz na ich różnicowaniu w kierunku śródbłonka. Ponadto EPC poprzez produkcję cytokin i czynników wzrostu wykazują wpływ proangiogenny w nowotworach złośliwych ^{20, 23} .

Fenotyp komórek nowotworowych i komórek trofoblastu

Hanahan i Weinberg ²⁴ wyróżnili cechy charakterystyczne fenotypu komórek nowotworowych. Niektóre właściwości obserwowane są również w prawidłowych komórkach trofoblastu, inne w komórkach nowotworów trofoblastu. Wśród wspólnych cech autorzy wymieniają:

• wytwarzanie czynników wzrostu
• brak wrażliwości na egzogenne inhibitory wzrostu
• oporność na czynniki indukujące apoptozę
• nieograniczony potencjał replikacyjny
• zdolność do tworzenia naczyń krwionośnych i limfatycznych
• inwazyjny wzrost i zdolność tworzenia przerzutów
• niestabilność genomu
• aktywację czynników prozapalnych
• zdolność komórek nowotworowych do ucieczki spod nadzoru immunologicznego i hamowania odpowiedzi odpornościowej oraz wywołania tolerancji odpornościowej ⁷ .

Dzięki powyższym cechom komórki nowotworowe stają się komórkami autonomicznymi, niereagującymi na sygnały kontrolne organizmu.

Podsumowanie

Ciąża nadal stanowi zagadkę immunologiczną. Jednak znaczna liczba podobieństw procesów zachodzących podczas ciąży do rozwoju zmian rozrostowych o charakterze złośliwym pozwala przypuszczać, że mechanizmy tolerancji immunologicznej są bardzo zbliżone. Dalsze badania obu zagadnień umożliwią jeszcze lepsze prowadzenie ciąż o przebiegu patologicznym oraz opracowanie bardziej zaawansowanych terapii w leczeniu nowotworów złośliwych.

W niniejszej publikacji zasygnalizowano jedynie wybrane wspólne cechy i powiązania dotyczące ciąży i choroby nowotworowej. Zakres szczegółowej wiedzy oraz badań dotyczących zagadnienia znacząco wykracza poza możliwości przedstawionego opracowania.