Wpływ nadwagi i otyłości na niepłodność

hiperlipidemia, obturacyjny bezdech senny, niektóre nowotwory oraz choroby zwyrodnieniowe stawów. Statystyki pokazują, że liczba osób z nadwagą i otyłością rośnie na całym świecie, co wpływa na wiele aspektów zdrowia, w tym na płodność zarówno kobiet, jak i mężczyzn ² . Otyłość wiąże się bowiem ze złożonymi zaburzeniami hormonalnymi, które mogą prowadzić do zaburzeń cyklu miesiączkowego i zaburzeń płodności u kobiet oraz do pogorszenia jakości nasienia u mężczyzn ³ . Psychospołeczne skutki otyłości, takie jak niska samoocena i depresja, mogą dodatkowo zaostrzać problemy związane z niepłodnością ⁴ . Nie sposób nie wspomnieć w tym miejscu o kwestii dodatkowego obciążenia systemów ochrony zdrowia problemami zdrowotnymi będącymi bezpośrednimi konsekwencjami nieleczonych nadwagi i otyłości. Oba te zagrożenia zdrowotne stały się istotnymi wyzwaniami zdrowia publicznego prowadzącymi do licznych schorzeń i wpływającymi negatywnie na jakość życia milionów ludzi na całym świecie. W obliczu narastającego problemu konieczne jest promowanie zdrowego stylu życia jako formy prewencji chorób cywilizacyjnych oraz obniżającej się dzietności w krajach rozwiniętych.

Celem niniejszej publikacji jest omówienie dostępnych danych na temat wpływu otyłości na płodność wśród kobiet oraz na parametry nasienia i wyniki płodności u mężczyzn.

Definicja

Nadwagę i otyłość można definiować za pomocą różnych parametrów. Podczas diagnostyki otyłości wykorzystywane są m.in.:

• wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) – najczęściej stosowana miara oceny stopnia odżywienia, która w największym stopniu koreluje z występowaniem problemów zdrowotnych. Najpowszechniejszą klasyfikacją BMI stosowaną na świecie jest ta zaproponowana przez WHO:
  • niedowaga: BMI <18,5 kg/m ²
  • prawidłowa waga: BMI 18,5-24,9 kg/m ²
  • nadwaga: BMI 25,0-29,9 kg/m ²
  • otyłość I stopnia: BMI 30,0-34,9 kg/m ²
  • otyłość II stopnia: BMI 35,0-39,9 kg/m ²
  • otyłość III stopnia (ciężka): BMI ≥40,0 kg/m ²
• pomiar otyłości centralnej (np. obwód talii i stosunek obwodu talii do bioder)
• pomiar składu ciała.

Niepłodność

Według WHO niepłodność definiowana jest jako brak ciąży po 12 miesiącach regularnego współżycia seksualnego 3-4 razy w tygodniu bez stosowania jakichkolwiek form antykoncepcji.

Według danych publikowanych przez WHO w latach 1990-2021 około 1 na 6 dorosłych ludzi doświadczyło przynajmniej raz w życiu problemów z płodnością. Odsetek ten wynosi 17,8% w krajach wysoko rozwiniętych i 16,5% w krajach o niższych dochodach. Utrudnieniem w uzyskaniu dokładnych danych na temat niepłodności jest to, że jej częstość występowania zależy od przyjętej definicji oraz od zmiennych badawczych, takich jak: czas trwania, region geograficzny i demografia pacjentów ⁴ .

U blisko 85% par borykających się z niepłodnością udaje się zidentyfikować jej przyczynę. Do najczęściej wymienianych należą: czynnik jajnikowy, zaburzenia drożności jajowodów (czynnik jajowodowy) oraz niepłodność męska ⁵ . Pozostałe 15-20% par cierpi na tzw. niepłodność niewyjaśnionego pochodzenia, inaczej idiopatyczną. Niepłodność może również być związana ze stylem życia i środowiskiem, z takimi czynnikami, jak: palenie tytoniu i otyłość czy zaburzenia immunologiczne ⁶ .

Większość dotychczasowych badań, w których oceniano wpływ czynników stylu życia, takich jak: BMI, palenie papierosów, stres oraz spożycie alkoholu czy kofeiny, na płodność, miała charakter obserwacyjny i jest narażona na różne potencjalne błędy ³ .

Wpływ nadwagi i otyłości na płodność kobiet

W licznych publikacjach wskazywano, że nadmierna masa ciała u kobiet jest powiązana ze spadkiem płodności oraz wieloma innymi negatywnymi konsekwencjami zdrowotnymi. Optymalny zakres BMI (18,5-25 kg/m ² ) jest pożądany niezależnie od występujących problemów z płodnością ³ . W literaturze wskazano na dwa kluczowe mechanizmy, które mogą leżeć u podstaw związku między otyłością a niepłodnością u kobiet. Pierwszy mechanizm to brak owulacji wynikający z zaburzeń endokrynologicznych i metabolicznych, a drugi mechanizm dotyczy osłabionej receptywności endometrium, co może utrudniać zagnieżdżenie zarodka ⁷ . Według wyników jednego z badań ryzyko niepłodności u otyłych kobiet w wieku rozrodczym oszacowano na 78%, a w przypadku nadwagi na 27% vs 10-15% w populacji ogólnej. W innym badaniu prospektywnym obejmującym około 3000 kobiet wykazano, że każdy wzrost BMI o 1 kg/m ² zmniejszał szansę na naturalną ciążę o 10%. Ponadto podkreśla się związek między otyłością a obniżonymi wskaźnikami ciąż i żywych urodzeń wśród kobiet z rozpoznaniem niepłodności ⁸ . Sugeruje się więc, że redukcja masy ciała powinna być podstawową strategią i priorytetem przed rozpoczęciem leczenia w grupie pacjentek z nadmiernym BMI oraz z towarzyszącymi problemami z zajściem w ciążę. Powinna być również zalecana każdej kobiecie planującej ciążę z uwagi na istotny wpływ na zmniejszenie ryzyka powikłań ciążowych.

Nadmiar tkanki tłuszczowej zwiększa ryzyko oligoowulacji. Nawet w przypadku kobiety, która dotychczas miesiączkowała regularnie, każdy nadmierny wzrost masy ciała może przyczyniać się do obniżenia amplitudy hormonu luteinizującego (LH – luteinizing hormone) wydzielanego przez przysadkę, co prowadzi do zaburzeń fazy folikularnej i lutealnej cyklu, jak również samej owulacji. Masa ciała istotnie wpływa też na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH – follicle-stimulating hormone) w organizmie, przy czym jest ono odwrotnie proporcjonalne do masy ciała ⁹ . Najnowsze badania pokazują, że u otyłych kobiet zmniejsza się także ekspresja mRNA gonadoliberyny (GnRH – gonadotropin-releasing hormone). Wszystkie te zmiany przyczyniają się do zaburzenia regulacji osi podwzgórze–przysadka–gonady, co może znacząco wpłynąć na płodność.

Związek między otyłością a płodnością jest złożony i obejmuje zarówno oś podwzgórze–przysadka–jajniki, jak i pozostałe układy neuroendokrynne ⁷ .

Tkanka tłuszczowa pełni funkcję narządu endokrynnego, wydzielając wiele substancji. Jedną z nich jest leptyna – hormon produkowany głównie przez białą tkankę tłuszczową, który reguluje apetyt oraz metabolizm, sygnalizując stan zaopatrzenia energetycznego do podwzgórza. We wcześniejszych badaniach wykazano obecność receptorów leptyny w jajnikach oraz jej negatywny wpływ na steroidogenezę komórek ziarnistych i tekalnych, folikulogenezę, a także na dojrzewanie oocytów. Wraz ze wzrostem masy tkanki tłuszczowej zwiększa się stężenie leptyny, a zmniejsza stężenie adiponektyny, co prowadzi do zaburzeń metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych, negatywnie oddziałując na funkcję rozrodczą. U osób z otyłością podwyższone stężenie leptyny dodatkowo prowadzi do oporności na jej działanie (leptynooporności). Oporność na leptynę zaburza funkcjonowanie osi podwzgórze–przysadka–gonady, hamując uwalnianie GnRH, czego skutkiem jest zmniejszona produkcja FSH i LH – hormonów kluczowych dla regulacji cyklu miesiączkowego i owulacji u kobiet oraz spermatogenezy u mężczyzn. Podwyższone stężenie leptyny wpływa także bezpośrednio na jajniki – zmniejszając wrażliwość komórek na gonadotropiny, prowadzi do zaburzeń owulacyjnych.

Nowe badania sugerują, że adiponektyna, która produkowana jest przez dojrzałe adipocyty, może odgrywać istotną rolę w fizjologii jajników, wpływając na geny kluczowe dla rozwoju pęcherzyków jajnikowych i rezerwy jajnikowej, takie jak kisspeptyna oraz hormon antymüllerowski (AMH – anti-Müllerian hormone). Adiponektyna jest hormonem o właściwościach przeciwzapalnych i przeciwmiażdżycowych, a jej stężenie jest odwrotnie proporcjonalne do ilości tkanki tłuszczowej. Niskie poziomy adiponektyny są związane z zaburzeniami owulacji i z zespołem policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome) u kobiet, a także z obniżoną jakością nasienia u mężczyzn ¹⁰ .

U otyłych kobiet dochodzi także do zmian w gospodarce hormonalnej, które obejmują zaburzenia w stężeniach globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG – sex hormone binding globulin), androgenów i estrogenów. U pacjentek z centralnym typem otyłości stwierdza się niższe stężenie SHBG w porównaniu z kobietami w tym samym wieku i o podobnej masie ciała, ale z bardziej obwodową lokalizacją tkanki tłuszczowej. Otyłość centralna wiąże się również z podwyższonym poziomem insuliny we krwi, co dodatkowo hamuje syntezę SHBG. U kobiet z PCOS, u których stężenia SHBG są obniżone, wzrasta proporcja wolnego testosteronu, co z kolei nasila cykl insulinooporności i hiperinsulinemii ¹¹ .

Otyłość i PCOS są ze sobą ściśle powiązane i wywierają wspólny wpływ na rozwój niepłodności u kobiet. PCOS to zaburzenie endokrynologiczne, które dotyczy 5-10% kobiet w wieku rozrodczym i jest jedną z najczęstszych przyczyn niepłodności. Otyłość nasila objawy tego zespołu oraz dodatkowo pogarsza płodność poprzez wpływ na metabolizm, gospodarkę hormonalną i cykl miesiączkowy. Szacuje się, że nawet do 88% kobiet z PCOS cierpi na nadwagę lub otyłość. Otyłość nasila zaburzenia metaboliczne i hormonalne charakterystyczne dla PCOS, prowadząc do insulinooporności, hiperinsulinemii i nadmiaru androgenów, a otyłe kobiety z PCOS częściej doświadczają zaburzeń płodności. Ponadto istnieje korelacja między stopniem otyłości a nasileniem anowulacji u pacjentek z PCOS oraz wydłużonym czasem oczekiwania na ciążę ⁹ . Przyrost masy ciała w dorosłości może wydłużyć czas potrzebny na zajście w ciążę niezależnie od wagi wyjściowej czy regularności cyklu miesiączkowego. W badaniu kohortowym obejmującym prawie 2000 kobiet wykazano, że każdy przyrost masy ciała o 5 kg (w stosunku do wagi wyjściowej pacjentek w wieku 18 lat) był związany z wydłużeniem średniego czasu potrzebnego na próbę zajścia w ciążę o 5% (95% przedział ufności [CI – confidence interval] 3-7%) ⁶ .

Czynniki endometrialne

Tkanka tłuszczowa, szczególnie gdy występuje w nadmiarze, wydziela cytokiny prozapalne (takie jak czynnik martwicy nowotworu α [TNFα – tumor necrosis factor α], interleukina 6 [IL6]), które prowadzą do przewlekłego, niskiego stopnia zapalenia w organizmie. U kobiet z PCOS ten stan zapalny może nasilać insulinooporność, a to jeszcze bardziej pogłębia zaburzenia metaboliczne i hormonalne, dodatkowo zmniejszając szanse na zajście w ciążę. Przewlekły stan zapalny wpływa również na śluzówkę macicy, co może utrudniać implantację zarodka, nawet jeśli dojdzie do owulacji i zapłodnienia.

Obserwowana zależność między otyłością a zwiększonym odsetkiem poronień sugeruje, że czynniki endometrialne, które prowadzą do wczesnych niepowodzeń implantacyjnych, mogą odgrywać istotną rolę w związku otyłości z zaburzeniami płodności. Wyniki metaanalizy opublikowanej w 2022 roku pokazały, że kobiety z PCOS, które przed ciążą cierpiały na nadwagę lub otyłość, były istotnie bardziej narażone na ryzyko wystąpienia poronienia. Związek kliniczny między otyłością a niepowodzeniami implantacyjnymi przypisuje się różnym czynnikom, takim jak: stany zapalne, stres oksydacyjny, polimorfizmy genów inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI1 – plasminogen activator inhibitor 1) oraz specyficzna dla otyłych kobiet ekspresja genów endometrium w okresie implantacyjnym. Mimo tych badań, podobnie jak w przypadku anowulacji, mechanizmy te nie zostały jeszcze w pełni poznane. W kontekście roli stanu zapalnego w systematycznym przeglądzie wykazano, że kobiety, u których uzyskano ciążę po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ART – assisted reproductive technology), przed implantacją zarodka miały niższe stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) będącego markerem zapalenia w porównaniu z pacjentkami, u których leczenie nie zakończyło się sukcesem. Ponadto niektóre czynniki związane ze stylem życia oraz leki obniżające stężenie CRP znacząco poprawiały wyniki ART ⁹ .

Warto zauważyć, że nawet otyłość występująca w dzieciństwie jest często czynnikiem ryzyka niepłodności w późniejszym czasie. Otyłość w dzieciństwie przyczynia się do zaburzeń funkcjonowania osi podwzgórze–przysadka–jajniki, a tym samym zaburzeń cyklu miesiączkowego. W badaniu przekrojowym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych stwierdzono, że nastolatki z otyłością (BMI >30 kg/m ² ) były ponaddwukrotnie bardziej narażone na bezdzietność w porównaniu z ich rówieśniczkami o prawidłowej masie ciała, nawet po uwzględnieniu takich zmiennych, jak: BMI w dorosłości, stan cywilny, etniczność oraz status społeczno-ekonomiczny. Nawet u regularnie owulujących kobiet zwiększająca się otyłość wiąże się ze spadkiem wskaźników spontanicznych ciąż oraz z wydłużonym czasem oczekiwania na ciążę ³ .

Wpływ nadwagi i otyłości na płodność u mężczyzn

W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci zauważalnie wzrosła częstość występowania nadwagi i otyłości wśród mężczyzn w wieku reprodukcyjnym. Mechanizmy, poprzez które otyłość negatywnie wpływa na męską płodność, są wieloczynnikowe i obejmują złożone interakcje hormonalne prowadzące do pogorszenia jakości nasienia, dysfunkcji seksualnych oraz towarzyszących problemów zdrowotnych, takich jak: cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, obturacyjny bezdech senny, na które nakładać się będą dodatkowo efekty stosowanych w tej grupie pacjentów leków ¹² .

Liczne przeglądy piśmiennictwa potwierdzają istnienie związku między otyłością a niepłodnością męską. Campbell i wsp. w opublikowanym przeglądzie systematycznym i metaanalizie obejmującej 30 badań (115 158 uczestników) doszli do wniosku, że otyli mężczyźni są bardziej narażeni na niepłodność niż pacjenci o prawidłowej masie ciała (iloraz szans [OR – odds ratio] 1,66; 95% CI 1,53-1,79). Ponadto Santi i wsp. wykazali u mężczyzn z otyłością mniejszą koncentrację i niższą całkowitą liczbę plemników w ejakulacie, słabszą ruchliwość postępową oraz mniejszy odsetek prawidłowych morfologicznie plemników niż u badanych o prawidłowym BMI ¹³ .

Wpływ otyłości na parametry nasienia został dokładnie zbadany. Zidentyfikowano 30 badań analizujących wskaźniki otyłości, takie jak: BMI, masa ciała, obwód talii oraz analiza bioimpedancji, w kontekście parametrów nasienia. Z tych 30 badań aż w 25 wykazano korelację między rosnącym BMI a pogarszającymi się parametrami nasienia, w tym koncentracją plemników, objętością ejakulatu, łączną liczbą ruchliwych plemników oraz ich morfologią.

Jedną z największych dotychczasowych analiz dotyczących tego zagadnienia było badanie obserwacyjne, w którym przeanalizowano 29 949 próbek nasienia. W badaniu tym wykazano u osób zarówno z nadwagą, jak i z otyłością znacząco obniżone parametry nasienia. Odnotowano u tych pacjentów zmniejszenie objętości nasienia o 4,2% (95% CI 1,6-6,8%), zmniejszenie całkowitej liczby plemników o 3,9% (95% CI 0,9-6,9%) oraz zmniejszenie całkowitej liczby ruchliwych plemników o 3,6% (95% CI 0,2-6,9%) ¹³ .

Wpływ otyłości na potencjał rozrodczy mężczyzn i towarzyszące zmiany parametrów nasienia pozostają jednak w sferze kontrowersji. Stabilny wzrost częstości występowania otyłości w ciągu ostatnich trzech dekad współistnieje z równocześnie obserwowanym obniżaniem się parametrów nasienia. Trudno jednak ocenić, czy jest to zwykła koincydencja, wpływ zmieniającego się stylu życia i epidemii otyłości, czy raczej jeszcze bardziej złożony problem. Zostały zaproponowane różne mechanizmy patogenetyczne, aby wyjaśnić, w jaki sposób otyłość wpływa negatywnie na jakość nasienia oraz ogólną niepłodność męską. Najważniejszym czynnikiem pozostają zaburzenia hormonalne, przy czym niskie stężenie testosteronu w surowicy przyczynia się do zakłóceń spermatogenezy ¹² .

Przyjęte obecnie wartości referencyjne dla parametrów nasienia (6th edition WHO manual, the evaluation of sperm count) zostały ustalone przez WHO na podstawie dużych, międzynarodowych badań, które obejmowały 3589 próbek nasienia uzyskanych od płodnych mężczyzn. Uczestników badań uznano za płodnych, jeśli ich partnerki zaszły w ciążę w ciągu mniej niż 12 miesięcy starań. Za normę uznaje się następujące parametry:

• koncentracja plemników: ≥15 mln/ml ejakulatu
• całkowita liczba plemników: ≥39 mln
• całkowita ruchliwość plemników: ≥42%
• ruch postępowy: ≥30%
• prawidłowa morfologia: ≥4% plemników o prawidłowej budowie.

Ocenia się, że przy prawidłowych parametrach nasienia około 75% par uzyskuje ciążę w ciągu 6 miesięcy, a 85% w ciągu pierwszego roku starań ¹³ .

Głównym i najbardziej widocznym objawem otyłości jest przyrost tkanki tłuszczowej, która jest nie tylko tzw. rezerwuarem energii, lecz także narządem endokrynnym wpływającym na działanie wielu hormonów i substancji. Adipocyty, z których zbudowana jest tkanka tłuszczowa, syntetyzują liczne biologicznie czynne substancje, m.in. adipokiny, z których większość wykazuje prozapalny charakter. Prowadzi to do rozwinięcia u osób otyłych przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu (low-grade inflammation), czemu towarzyszy wzrost stężenia m.in. leptyny, która bezpośrednio negatywnie oddziałuje na proces spermatogenezy. Otyłość ma również bezpośredni wpływ na oś podwzgórze–przysadka–gonady – na skutek obwodowej aromatyzacji androgenów w tkance tłuszczowej dochodzi do rozwoju wtórnego hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Stan ten charakteryzuje się nadmiarem estrogenów, niskim stężeniem testosteronu całkowitego i wolnego oraz niskimi stężeniami krążących gonadotropin – LH oraz FSH. U osób z nadmierną masą ciała dochodzi też do obniżenia stężenia SHBG. Wiele badań dowodzi, że wyższy BMI wiąże się też z mniejszym stężeniem innych hormonów ważnych dla prawidłowego funkcjonowania układu rozrodczego, takich jak inhibina B. Takie zaburzenia hormonalne mogą objawiać się obniżonym libido, zaburzeniami erekcji oraz nieprawidłową spermatogenezą.

Kolejnym mechanizmem jest zaburzenie termoregulacji gonad z powodu nadmiaru tkanki tłuszczowej w okolicy bioder, brzucha i moszny. Dodatkowo otyłość prowadzi do pośrednich komplikacji wynikających z chorób współistniejących lub będących następstwem stosowanej farmakoterapii ¹³ . Ballester sugeruje natomiast, że dysfunkcja erekcji często jest związana ze zmianami naczyniowymi u osób otyłych i prowadzi do zmniejszenia częstotliwości stosunków seksualnych oraz skuteczności zapłodnienia, co stanowi kolejny obwodowy czynnik wpływający na stężenie testosteronu i szansę na zapłodnienie. Około 75% mężczyzn zgłaszających problemy z erekcją jest otyłych lub ma nadwagę ¹² .

Wyżej omówione mechanizmy niepłodności męskiej związane z otyłością zostały podsumowane na rycinie 1.

Rycina 1. Mechanizmy związane z otyłością mające wpływ na niepłodność u mężczyzn

Wpływ otyłości na powikłania ciąży

Kobiety w ciąży z otyłością są narażone na znacznie większe ryzyko wystąpienia powikłań ciążowych, które mogą dotyczyć zarówno matki, jak i płodu. Ryzyko to wzrasta wraz ze stopniem otyłości. Szacuje się, że około 1/4 powikłań ciążowych, takich jak: nadciśnienie ciążowe, stan przedrzucawkowy, cukrzyca ciążowa, poród przedwczesny oraz urodzenie noworodka z makrosomią (LGA – large for gestational age), jest związanych z otyłością lub nadwagą u matki. Szczególnie narażone na komplikacje są pacjentki, które były otyłe przed ciążą, a następnie przybrały na wadze w trakcie jej trwania. Co więcej, dzieci kobiet w ciąży z otyłością są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju otyłości w dzieciństwie i dorosłości ¹⁴ .

U kobiet z nadmierną masą ciała ryzyko utraty wczesnej ciąży jest zwiększone. W przeglądzie systematycznym oceniającym związek między otyłością a poronieniem wykazano, że częstość występowania ≥1 poronienia po naturalnym poczęciu wynosiła u kobiety z otyłością (według klasyfikacji BMI) 16,6%, z nadwagą 11,8% vs 10,7% w grupie kobiet o prawidłowej masie ciała. Ryzyko wystąpienia ≥1 poronienia wzrasta istotnie w grupie pacjentek z otyłością (OR 1,31, 95% CI 1,18-1,46) oraz z nadwagą (OR 1,11, 95% CI 1,00-1,24). U pacjentek z nawracającymi poronieniami obecność otyłości niemal podwoiła ryzyko utraty ciąży w przyszłości w porównaniu z osobami z BMI w normie (OR 1,75, 95% CI 1,24-2,47). Pacjentki z nadwagą, które nie są otyłe, również mogą być narażone na zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała (OR 1,15, 95% CI 0,87-1,51) ¹⁴ .

Otyłość zwiększa istotnie ryzyko porodów przedwczesnych, co jest głównie spowodowane towarzyszącymi otyłości dodatkowymi problemami zdrowotnymi u matki, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, stan przedrzucawkowy i cukrzyca. W przeglądzie systematycznym wykazano zwiększone ryzyko jatrogennego porodu przedwczesnego u kobiet w ciąży z nadwagą lub otyłością w porównaniu z ciężarnymi o prawidłowym BMI (ryzyko względne [RR – relative risk] 1,30, 95% CI 1,23-1,37), a ryzyko to wzrastało wraz z przyrostem masy ciała ¹⁴ .

Wskaźnik masy ciała matki jest uznawany również za istotny, niezależny czynnik ryzyka stanu przedrzucawkowego i nadciśnienia ciążowego. W przeglądzie systematycznym, w którym przeanalizowano 13 badań kohortowych obejmujących blisko 1,4 mln ciężarnych, zaobserwowano, że ryzyko wystąpienia stanu przedrzucawkowego podwajało się przy każdym wzroście przedciążowego BMI o 5-7 kg/m ² . Mechanizmy, poprzez które otyłość zwiększa ryzyko stanu przedrzucawkowego, są nadal niejasne. Zmiany patofizjologiczne związane z ryzykiem sercowo-naczyniowym u otyłych osób, takie jak: insulinooporność, hiperlipidemia, podwyższony stan zapalny oraz stres oksydacyjny, mogą przyczyniać się do zwiększonej częstości występowania stanu przedrzucawkowego. Czynniki te mogą negatywnie wpływać na rozwój i funkcję łożyska. Tkanka tłuszczowa stanowi także źródło prozapalnych cytokin, które mogą promować ekspresję matczynych czynników antyangiogennych związanych z patogenezą stanu przedrzucawkowego ¹⁴ .

Otyłość stanowi czynnik ryzyka zarówno planowego, jak i nagłego cięcia cesarskiego, a ryzyko to zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała matki. W Stanach Zjednoczonych w 2020 roku wskaźnik cięć cesarskich wśród pacjentek z prawidłowym BMI, otyłością stopnia I, otyłością stopnia II oraz otyłością stopnia III wynosił odpowiednio około 25%, 37%, 43% i 52% ¹⁴ .

Znaczenie leczenia otyłości w terapii niepłodności

Redukcja masy ciała stanowi najprostszą i zarazem najbardziej obiecującą metodę przywracania zdrowia reprodukcyjnego u osób z otyłością. Wiele strategii w tym zakresie, począwszy od modyfikacji stylu życia, a kończąc na interwencjach farmakologicznych, zostało przebadanych pod kątem ich skuteczności w łagodzeniu otyłości związanej z niepłodnością. Leczenie otyłości powinno być pierwszym krokiem w postępowaniu u osób niepłodnych z powodu zespołu metabolicznego, zanim podejmie się dodatkową terapię farmakologiczną w celu np. indukcji owulacji. U kobiet redukcja tkanki tłuszczowej, zwłaszcza tłuszczu trzewnego, może poprawić regularność miesiączek, funkcje rozrodcze oraz zmniejszyć ryzyko powikłań metabolicznych w przyszłości. Zmniejszenie masy ciała o 2-5% wiąże się z przywróceniem owulacji oraz ze zwiększeniem wrażliwości tkanek na insulinę nawet o 71%.

Jak wskazują American Association of Clinical Endocrinology (AACE) i American College of Endocrinology (ACE), leczenie otyłości ma na celu głównie profilaktykę pierwotną (zapobieganie chorobom przed ich wystąpieniem), wtórną (ograniczenie skutków choroby, która już wystąpiła) oraz trzeciorzędową (łagodzenie skutków trwającej choroby). Zapobieganie rozwojowi lub pogłębianiu się otyłości oraz jej powikłań musi być priorytetem każdego klinicysty.

Utrata masy ciała prowadzi do: wzrostu stężenia SHBG, obniżenia stężenia testosteronu, poprawy funkcji menstruacyjnych, zwiększenia wskaźnika poczęć oraz zmniejszenia liczby poronień. Ponieważ centralna otyłość jest zdecydowanie częściej związana z zaburzeniami miesiączkowania i niepłodnością, redukcja tłuszczu z tych okolic jest kluczowa dla przywrócenia właściwego rytmu owulacji. W leczeniu otyłości proponuje się różne strategie, w tym: modyfikację diety, aktywność fizyczną, zmianę nawyków, leczenie farmakologiczne oraz operacje chirurgiczne. Kluczowym elementem jest jednak długoterminowe przestrzeganie tych założeń oraz utrzymanie docelowej masy ciała. Leczenie otyłości nie jest zatem prostym procesem i powinno być postrzegane jako długoterminowe przedsięwzięcie wymagające zaangażowania specjalistów z różnych dziedzin. Najlepszą strategią walki z niepłodnością wywołaną zespołem metabolicznym w wyniku nadwagi są odpowiednie doradztwo reprodukcyjne oraz edukacja, zwłaszcza u młodszych osób, na temat skutków niezdrowych nawyków żywieniowych i niewłaściwego stylu życia, które wpływają nie tylko na zdrowie, lecz także na zdolności reprodukcyjne ² . Zalecenia, których powinni przestrzegać pacjenci zmagający się z problemem nadwagi i otyłości, to przede wszystkim:

• dieta – ograniczenie wartości energetycznej spożywanych posiłków do nie więcej niż 2000 kcal/24 h
• aktywność fizyczna – zalecana poprawa wydatkowania energii poprzez wzrost jej zużycia, co najmniej 3 razy w tygodniu przez 15 min
• badania laboratoryjne – regularne wykonywanie badań mających na celu ocenę gospodarki węglowodanowej, ocenę profilu lipidowego, ocenę wydolności krążenia (pomiar ciśnienia krwi i elektrokardiogram [EKG]).

Wpływ redukcji masy ciała na płodność kobiet

W kwestii korzyści wynikających z krótkoterminowej utraty masy ciała u kobiet z nadwagą lub otyłością, które starają się zajść w ciążę, nie ma jednoznacznych dowodów, ponieważ nie przeprowadzono randomizowanych badań w tym zakresie. Co prawda wyniki dwóch największych kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych z randomizacją z udziałem kobiet leczonych z powodu niepłodności wskazują, że redukcja masy ciała może sprzyjać naturalnemu poczęciu, jednak należy pamiętać, że w grupach kontrolnych oferowano szybkie leczenie niepłodności, co ograniczało szanse pacjentek na naturalne zajście w ciążę.

Badania obserwacyjne dotyczące korzyści wynikających z krótkoterminowej utraty masy ciała u kobiet z nadwagą lub otyłością starających się o ciążę początkowo koncentrowały się na zmianach masy ciała między kolejnymi ciążami i ich wpływie na płodność. W jednym z pierwszych badań, które przeprowadzono z udziałem 151 025 Szwedek, wykazano, że kobiety, które między pierwszą a drugą ciążą zwiększyły masę ciała o co najmniej 3 jednostki BMI, były narażone na większe o 63% ryzyko martwego urodzenia w porównaniu z tymi, których masa ciała zmieniła się o mniej niż 1 jednostkę BMI. W innym badaniu, w którym wzięło udział 218 389 Amerykanek, stwierdzono, że u kobiet, które z prawidłowej masy ciała przeszły do nadwagi lub otyłości, ryzyko martwego urodzenia było wyższe niż u osób, które utrzymały prawidłową masę ciała.

W innym badaniu, w którym analizowano samodzielnie raportowane przez pacjentki zmiany masy ciała w roku poprzedzającym próbę zajścia w ciążę, wykazano, że znaczny przyrost masy ciała (o co najmniej 4 kg) wiązał się z podwyższonym ryzykiem poronienia wczesnej ciąży ¹⁵ .

Interwencje farmakologiczne

Farmakoterapia odgrywa kluczową rolę w leczeniu problemów reprodukcyjnych związanych z otyłością. Metformina, która pierwotnie była stosowana w leczeniu cukrzycy, jest powszechnie uznawana za lek poprawiający wrażliwość na insulinę, co przyczynia się do regulacji cykli miesiączkowych i zwiększenia częstości owulacji u kobiet z otyłością. Oprócz metforminy obiecującą opcję terapeutyczną stanowią agoniści glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP1 – glucagon-like peptide 1). Agoniści GLP1 wykazują potencjał poprawy insulinowrażliwości u kobiet z PCOS, co może pomóc w regulacji zaburzeń hormonalnych i poprawie płodności ¹⁶ .

Wraz z upowszechnieniem stosowania agonistów receptora GLP1 (GLP1-RA – glucagon-like peptide 1 receptor agonist) w leczeniu otyłości należy spodziewać się rosnącej liczby nieprzewidzianych interakcji lekowych, co zostało udowodnione na przykładzie interakcji GLP1-RA z doustną antykoncepcją. Niektóre kobiety z wcześniejszymi problemami z płodnością lub stosujące antykoncepcję zgłosiły nieplanowane ciąże podczas przyjmowania jednego z leków należących do GLP1-RA (zjawisko tzw. GLP1 babies) ¹⁷ . Poprawa płodności związana z redukcją masy ciała tłumaczyłaby potencjalny wpływ GLP1-RA na płodność, dlatego związek między stosowaniem preparatu a nieoczekiwanymi ciążami budzi kontrowersje co do roli interakcji lekowych w tym kontekście.

Dodatkowo suplementacja antyoksydantów, takich jak kwas α-liponowy, czy myo-inozytolu może zmniejszyć stres oksydacyjny w środowisku oocytów, co również przyczynia się do poprawy wyników reprodukcyjnych. Obserwuje się także coraz większe zainteresowanie lekami wpływającymi na adipokiny lub ich receptory, zwłaszcza w kontekście zwiększenia aktywności lub wzrostu stężenia adiponektyny, która odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu jajników i produkcji hormonów. Badania nad leczeniem oporności na leptynę, która powszechnie występuje u kobiet z otyłością, wskazują, że przywrócenie wrażliwości na leptynę może istotnie wpłynąć na poprawę funkcji reprodukcyjnych ¹⁶ .

Interwencje chirurgiczne

W przypadku pacjentów z BMI ≥35 kg/m ² (otyłość olbrzymia) można rozważyć operacje bariatryczne. Chirurgia bariatryczna jest jednak traktowana jako ostateczność, stosuje się ją u pacjentów, u których inne sposoby leczenia, takie jak: zmiana diety, zwiększona aktywność fizyczna, wsparcie psychologiczne i leki, nie przyniosły oczekiwanych efektów ² .

Chirurgia bariatryczna, której głównym celem jest indukcja znaczącej utraty masy ciała, wywiera korzystny wpływ na wyniki reprodukcyjne ¹⁶ . W jednym z badań obserwacyjnych oceniono, że aż 15 z 32 kobiet z diagnozą niepłodności postawioną przed operacją bariatryczną samoistnie zaszło w ciążę po leczeniu operacyjnym. Co istotne, powrót płodności może nastąpić w krótkim czasie – w jednej serii badań u wszystkich 24 kobiet z zaburzeniami miesiączkowania typu oligomenorrhea obserwowano regularne cykle miesiączkowe średnio 3,4 miesiąca (±2,1 miesiąca) po operacji ¹⁸ .

Pooperacyjna utrata masy ciała prowadzi do poprawy wielu zmiennych hormonalnych związanych z PCOS, takich jak insulinooporność i podwyższone stężenia androgenów. W rezultacie zmniejsza się częstość występowania anowulacji, co zwiększa szanse na zajście w ciążę. W jednym z badań u 70 z 98 kobiet, które wyjściowo doświadczały problemów z regularnością miesiączek, cykle miesiączkowe się unormowały po leczeniu operacyjnym. Co istotne, odsetek ten pozytywnie korelował ze stopniem redukcji masy ciała. W innym badaniu obejmującym 63 kobiety z PCOS i otyłością wykazano wyższe wskaźniki owulacji po operacji bariatrycznej w porównaniu z farmakoterapią (mediana liczby owulacji w ciągu roku [52 tygodni] obserwacji wynosiła 6 w grupie po operacji vs 2 w grupie leczonej farmakologicznie) ¹⁸ .

W systematycznym przeglądzie badań również potwierdzono, że utrata masy ciała u kobiet z nadwagą lub otyłością może znacząco poprawić wyniki leczenia niepłodności. Badania wskazują, że sukces operacji bariatrycznych zależy od takich czynników, jak: wiek pacjenta, rodzaj przeprowadzonego zabiegu, schorzenia współistniejące oraz wyjściowy BMI ¹⁶ .

Mimo obiecujących wyników badań większość ekspertów jest jednak zgodna, że chirurgia bariatryczna nie powinna być traktowana jako podstawowa metoda leczenia niepłodności u kobiet z ciężką otyłością ¹⁸ . Wynika to z faktu, że operacje bariatryczne mogą prowadzić do wielu powikłań, takich jak niedobory mikroskładników, powikłania chirurgiczne, np. przepukliny wewnętrzne, oraz ryzyko urodzenia dziecka o małej urodzeniowej masie ciała.

Nie ogłoszono dotąd międzynarodowego konsensusu dotyczącego optymalnego czasu na zajście w ciążę po operacji bariatrycznej, choć sugeruje się odczekanie roku wraz z jednoczesnym wyrównaniem towarzyszących zaburzeń metabolicznych. Kompleksowe podejście do leczenia musi również obejmować wsparcie psychologiczne, ponieważ wykazano, że otyłość częściej współwystępuje z takimi cechami charakteru, jak depresyjność, impulsywność i agresja. Wsparcie psychologiczne odgrywa zatem kluczową rolę w podejściu zachowawczym, leczeniu bariatrycznym, jak również ma istotne znaczenie w utrzymaniu uzyskanych efektów leczenia ² .

Modyfikacje stylu życia

Zmiana stylu życia to istotna strategia terapeutyczna w leczeniu niepłodności u otyłych kobiet ¹⁶ , ponieważ utrata masy ciała wynikająca z modyfikacji diety może prowadzić do zmian hormonalnych, takich jak spadek stężenia leptyny ² . Potwierdzono, że programy odchudzające przynoszą znaczną poprawę wyników reprodukcyjnych w różnych terapiach płodności. W szczególności u kobiet z PCOS, który często jest powiązany z otyłością i niepłodnością, zmiany stylu życia przywracają potencjał rozrodczy poprzez poprawę wrażliwości na insulinę i regulację stężenia LH. Interwencje skupiające się na centralnej otyłości i insulinooporności są kluczowe w leczeniu niepłodności związanej z PCOS. Na podstawie przeglądu badań pod kątem oceny czynników stylu życia u osób poddawanych leczeniu niepłodności wykazano, że intensywne programy zmiany stylu życia mogą wspierać kontrolę masy ciała i poprawić wyniki terapii ¹⁶ .

Istnieją mocne dowody sugerujące, że zarówno otyłość, jak i zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca czy zespół metaboliczny, negatywnie wpływają na różne aspekty płodności męskiej, w tym na jakość nasienia czy integralność DNA plemników. Wpływ otyłości na płodność męską obejmuje także zjawiska związane z termoregulacją gonad oraz przewlekłym stanem zapalnym, co może prowadzić do uszkodzeń DNA plemników. Niemniej interwencje związane ze zmianą stylu życia, takie jak zwiększenie aktywności fizycznej, generalnie wydają się poprawiać wskaźniki płodności męskiej. Farmakologiczne metody leczenia otyłości, obejmujące stosowanie metforminy i agonistów GLP1, są bardziej złożonym zagadnieniem, gdyż badania wskazują zarówno na korzyści, jak i na szkodliwe skutki dla zdrowia reprodukcyjnego mężczyzn. Podobnie zabiegi chirurgiczne, takie jak operacje bariatryczne, mogą korzystnie wpływać na równowagę hormonalną, jednak ich wpływ na parametry nasienia pozostaje niejednoznaczny. Wraz z rosnącą częstością występowania otyłości i zaburzeń metabolicznych coraz bardziej istotne staje się zrozumienie tych zależności. Zgromadzone dowody wskazują na potrzebę całościowego podejścia do leczenia problemów z płodnością mężczyzn, które uwzględni kontekst otyłości i zdrowia metabolicznego. Niezbędne są dalsze badania obejmujące większe grupy badanych i dłuższe okresy obserwacji, aby dokładniej wyjaśnić te zależności oraz opracować wytyczne kliniczne. W międzyczasie lekarze powinni uwzględniać te informacje w praktyce klinicznej, promując proaktywne zmiany stylu życia i oferując ukierunkowane leczenie w celu poprawy zdrowia reprodukcyjnego mężczyzn ¹³ .

Podsumowanie

Leczenie otyłości, zwłaszcza poprzez modyfikację stylu życia, może przynieść znaczącą poprawę funkcji reprodukcyjnych zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Utrata masy ciała wiąże się z poprawą parametrów hormonalnych, z przywróceniem owulacji oraz z poprawą jakości nasienia. Istnieje wyraźny związek między otyłością a płodnością, jednak nie wszystkie mechanizmy patofizjologiczne zostały już poznane, co podkreśla potrzebę kontynuowania badań w tym zakresie oraz stosowania kompleksowych strategii terapeutycznych, które uwzględniają redukcję masy ciała jako istotny element w leczeniu niepłodności. Skuteczne leczenie otyłości u pacjentów znacząco przyczynia się do redukcji problemów z płodnością. Kluczową rolę odgrywają w tym przypadku edukacja oraz doradztwo w zakresie zdrowego stylu życia, które powinny być priorytetem w leczeniu niepłodności związanej z otyłością.