Hipercholesterolemia rodzinna, wielogenowa, wtórna – kiedy wymagają niestandardowego podejścia?

gęstości (LDL – low density lipoprotein) w poszczególnych grupach ryzyka, przyjmuje się bowiem za podstawę fakt, że dyslipidemię leczy się statynami. To jednak duże uproszczenie, ponieważ w rzeczywistości zaburzenia lipidowe często powodują dylematy diagnostyczne i terapeutyczne.

Tytuł niniejszego artykułu w pierwszej chwili może wydawać się przewrotny. Cóż bowiem oznacza niestandardowe podejście do leczenia zaburzeń lipidowych? Analiza międzynarodowych wytycznych oraz szeregu publikacji (poglądowych i oryginalnych) dotyczących leczenia dyslipidemii prowadzi do wniosku, że podstawową, stosowaną od lat zasadą jest redukcja stężenia LDL do najniższych wartości za pomocą maksymalnej tolerowanej przez pacjenta dawki statyny. „Lipidowi puryści” w tym miejscu zapewne wysuną zarzut, że liczy się redukcja stężenia LDL per se, a narzędzie jest w tym wypadku kwestią drugorzędną.

W praktyce większość prowadzonych lub konsultowanych w codziennej praktyce pacjentów należy do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka, wymaga więc stosowania statyny niezależnie od wyjściowego stężenia LDL. Takie postępowanie uznaje się więc za podstawowe, właściwe w większości sytuacji. Istnieją jednak przypadki, w których postępowanie oparte na prostej zasadzie „the lower, the better” okazuje się niewystarczające lub nie jest działaniem, które należy podjąć w pierwszej kolejności. Może się wreszcie okazać, że przyjmowanie statyny będzie niemożliwe lub nieskuteczne. W niniejszym artykule opisano kilka przypadków, w których standardowe postępowanie nie wystarczy. Rodzinna hipercholesterolemia, dyslipidemia wielogenowa oraz wtórne zaburzenia lipidowe to właśnie przykładowe sytuacje, w których można mówić o niekonwencjonalnym podejściu.

Dyslipidemia wielogenowa

Dyslipidemia wielogenowa nie jest właściwą nazwą zaburzenia, które autorzy pracy mają na myśli, jednak dość dobrze podkreśla jego charakter. W aktualnych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) tę jednostkę chorobową określa się jako rodzinną złożoną hipercholesterolemię (FCH – familial combined hyperlipidaemia). ¹

Nie ulega wątpliwości, że jest to zaburzenie uwarunkowane genetycznie, a co za tym idzie – dziedziczne. Istnieje jednak wiele genów, których dysfunkcja prowadzi do zaburzeń gospodarki lipidowej, ponadto fenotyp danego zaburzenia w dużej mierze zależy od czynników środowiskowych. Można by więc powiedzieć, że skłonność do dyslipidemii jest dziedziczna. Problem dotyczy nawet 1% populacji. Zwraca się uwagę na częste współwystępowanie fenotypu typowego dla zespołu metabolicznego (ZM) oraz cukrzycy i FCH. Jednocześnie stężenie poszczególnych frakcji lipidów może być podwyższone w różnym stopniu nawet u członków jednej rodziny i m.in. dlatego rozpoznanie FCH jest ustalane bardzo rzadko. ¹

Wytyczne wskazują, że jeśli stwierdzi się wczesne występowanie incydentów sercowo-naczyniowych w rodzinie pacjenta oraz podwyższone stężenie triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (ApoB) – odpowiednio >133 mg/dl i >125 mg/dl – sugeruje to FCH. ¹ Warto zwrócić uwagę, że w wytycznych nie wymieniono stężenia LDL, a oznaczenie ApoB w większości typowych ośrodków jest niemożliwe. Fakt ten należy sam w sobie interpretować jako zupełnie inne podejście diagnostyczne. Stratyfikacja całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego będzie zapewne przeprowadzana na ogólnych zasadach, jednak trzeba pamiętać, że w przypadku pacjentów z grupy niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego „toleruje się” stężenie LDL do wartości 190 mg/dl. ¹ FCH stanowi w tym wypadku dodatkowy czynnik ryzyka, jednak trudny do potwierdzenia, a być może również manifestujący się głównie hipertriglicerydemią. O wskazaniach do farmakoterapii hipertriglicerydemii mówi się tymczasem dopiero przy stężeniu TG >200 mg/dl, i to tylko w przypadku pacjentów z grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka.

Wróćmy do sugestii dotyczących rozpoznania FCH – otóż autorzy aktualnych wytycznych podkreślają znaczenie obciążającego wywiadu rodzinnego, a więc występowania incydentów sercowo-naczyniowych przed 60 r.ż. u kobiet lub przed 55 r.ż. u mężczyzn. Skala SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) skonstruowana jest dla populacji od 40 r.ż., potencjalnie więc ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych dla pacjenta z FCH w tych dwóch krytycznych dekadach może być niedoszacowane, a ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego niezakończonego zgonem – z całą pewnością jeszcze wyższe, mimo „jedynie” umiarkowanych lub granicznych nieprawidłowości w lipidogramie. Być może inne klasyczne czynniki ryzyka, takie jak: nikotynizm, płeć męska i nadciśnienie tętnicze, zadecydują o przesunięciu granicy tolerancji stężenia LDL z 190 mg/dl na 155 mg/dl lub nawet 100 mg/dl i przesądzą o wcześniejszym włączeniu typowej strategii postępowania, tj. farmakoterapii statyną.

W przypadku osoby młodszej o dekadę sytuacja jeszcze bardziej się komplikuje. Trzydziestokilkuletni mężczyzna z umiarkowanie podwyższonym stężeniem LDL i TG oraz obniżonym stężeniem cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein) ma prawdopodobnie ZM. Prawidłowe oszacowanie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego takiej osoby może być bardzo trudne. Pacjent nie cierpi jeszcze na cukrzycę, ma natomiast otyłość brzuszną, skutecznie leczone nadciśnienie tętnicze i typowe dla ZM zaburzenia lipidowe. W zdecydowanej większości laboratoriów stężenie LDL nie jest oznaczane bezpośrednio, tylko wyliczane z formuły Friedewalda. Wzór ten zaniża stężenie LDL przy wysokich stężeniach TG, a istotne zafałszowanie wyników może nastąpić już przy stężeniach TG ok. 200 mg/dl. Wydaje się więc, iż szczególnie w przypadku pacjentów z ZM i wywiadem rodzinnym obciążonym przedwczesnym występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych diagnostykę warto uzupełnić o oznaczenie stężenia ApoB i cholesterolu nie-HDL oraz pomiar obwodu talii. Według aktualnych wytycznych stężenie ApoB i cholesterolu nie-HDL powinno być rozważane jako drugorzędowy cel terapeutyczny (klasa zalecenia IIa, poziom dowodu B dla obydwu oznaczeń), z kolei obwód talii oraz stężenie TG wydają się prostymi wskaźnikami podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z ZM. ¹ Oczywiście kluczowym elementem postępowania, bazą potencjalnej farmakoterapii, będzie zmiana nawyków żywieniowych i zwiększenie aktywności fizycznej. Zakładając jednak, że u pacjenta rzeczywiście mamy do czynienia z FCH, skuteczność postępowania niefarmakologicznego będzie prawdopodobnie umiarkowana.

Niestandardowość postępowania w tym przypadku polega więc przede wszystkim na wysunięciu podejrzenia FCH, rozszerzeniu diagnostyki biochemicznej o oznaczenia, które nie są powszechnie dostępne, oraz na rozważeniu wcześniejszego włączenia leczenia farmakologicznego, niż sugerowałaby analiza klasycznych czynników ryzyka.

Rodzinna hipercholesterolemia

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HeFH – heterozygous familial hypercholesterolaemia) to najczęściej spotykane, monogenowe zaburzenie gospodarki lipidowej. ^{1, 2} HeFH w ponad 90% przypadków jest spowodowana mutacją genu odpowiadającego za receptory dla LDL (LDLR, mutacja o typie utraty funkcji), zdecydowanie rzadziej uszkodzony jest gen kodujący ApoB, najrzadziej zaś – gen kodujący proproteinową konwertazę subtylizyny/keksyny 9 (PCSK9 – proprotein convertase subtilisin-like kexin). ^{3, 4} Do niedawna uważano, że na rodzinną hipercholesterolemię choruje ok. 1 na 500 osób, obecnie jednak sugeruje się, że występuje ona znacznie częściej: u 1 na 200-250 osób. ³

Typowym zaburzeniem biochemicznym dla tej choroby jest wysokie lub bardzo wysokie całkowite stężenie cholesterolu i frakcji LDL. Stężenie LDL najczęściej przekracza 200 mg/dl, nierzadko 300 mg/dl, jednak nawet stężenie <190 mg/dl nie wyklucza HeFH. ¹ Warto podkreślić, że w większości krajów na świecie rozpoznaje się <1% HeFH. W Europie wyróżniają się pod tym względem Holandia (ok. 70% rozpoznanych przypadków), Norwegia (ok. 40%) i Islandia (ok. 19%), w krajach takich jak Szwajcaria czy Anglia rozpoznaje się już <15% przypadków HeHF, w pozostałych krajach zaś <10%. ^{3, 5} Ustalenie prawidłowego rozpoznania jest bardzo istotne. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej u osoby, u której rozpoznanie HeFH zostanie potwierdzone na podstawie kryteriów Dutch Lipid Clinic Network (tab. 1), jest 10- lub 13-krotnie wyższe od populacyjnego zależnie od tego, czy osoba ta przyjmuje statyny. ^{3, 5}

Podstawowe metody postępowania w przypadku rozpoznania HeFH nie różnią się od zasad leczenia dyslipidemii nieuwarunkowanej genetycznie. Autorzy aktualnych wytycznych podkreślają jednak konieczność agresywnego leczenia wysokimi dawkami statyn pacjentów dorosłych. ¹

Swego rodzaju odstępstwem od ogólnie obowiązujących zasad jest zalecenie stosowania farmakoterapii, przede wszystkim statyn, u dzieci. Farmakoterapię należy rozpocząć między 8 a 10 r.ż., przyjmując za docelowe stężenie LDL wartość <135 mg/dl (klasa zalecenia IIa, poziom dowodu C). W przypadku HeFH niestandardowe podejście oznacza jednak konieczność przeprowadzenia odpowiednich badań przesiewowych i poradnictwa genetycznego w razie rozpoznania choroby oraz możliwość stosowania nowatorskiej metody farmakoterapii – inhibitora PCSK9. ¹

W aktualnych europejskich wytycznych zaleca się prowadzenie tzw. kaskadowych badań przesiewowych. Polegają one na aktywnym poszukiwaniu choroby u wstępnych i zstępnych probanta, tj. pacjenta z potwierdzonym rozpoznaniem HeFH. Z tego powodu w przedstawionych w tabeli 1 kryteriach, w części poświęconej danym z wywiadu rodzinnego, znalazł się punkt dotyczący wysokiego stężenia LDL u dziecka. Należy jednak wyraźnie podkreślić, że przesiewowe badania genetyczne powinny pozostawać w gestii wyspecjalizowanych poradni i że w przypadku potwierdzenia obecności konkretnej mutacji u probanta badania te powinny polegać na poszukiwaniu właśnie tej mutacji u członków rodziny. ¹ Identyczne monogenowe zaburzenia mogą mieć bowiem odmienną manifestację fenotypową u członków tej samej rodziny.

Zamykając temat HeFH, należy wspomnieć o nowej możliwości terapeutycznej – przeciwciele monoklonalnym stanowiącym inhibitor PCSK9. Obecnie zarejestrowane są dwa preparaty z tej grupy: ewolokumab i alirokumab, w trakcie badań przedrejestracyjnych jest trzeci – bokocyzumab. Danych dotyczących wpływu tych leków na twarde parametry oceny końcowej na rokowanie pacjentów wciąż brakuje. Obydwa leki są jednak bezpieczne i skuteczne – pozwalają na redukcję stężenia LDL o 40-70%, a to pierwszy od lat wynik rzucający wyzwanie statynom. ^{6, 7, 8, 9} Inhibitory PCSK9 podaje się w formie podskórnych iniekcji co 2 lub 4 tygodnie (w zależności od preparatu). Prowadzono również badania dotyczące hipolipemizującej skuteczności tych leków w przypadku nietolerancji statyn oraz jako elementu terapii skojarzonej. Wyniki wszystkich tych badań są zachęcające, dlatego zwłaszcza w przypadku HeFH oraz homozygotycznej postaci tej choroby inhibitory PCSK9 budzą ogromne nadzieje. ^{6, 7, 8, 9}

W aktualnych wytycznych zaleca się, aby rozważyć włączenie tej grupy leków do terapii u pacjentów z grupy bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z HeFH (klasa zalecenia IIa, poziom dowodu C) oraz jako alternatywę dla pacjentów nietolerujących statyn, obciążonych bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, bez zaburzeń uwarunkowanych genetycznie (klasa zalecenia IIb, poziom dowodu C). ¹ Należy pamiętać również o ważnej i bezpiecznej opcji terapeutycznej, czyli terapii skojarzonej opartej na statynach i ezetymibie (klasa zalecenia I, poziom dowodu C). ¹

Wtórne zaburzenia lipidowe

Wtórne zaburzenia lipidowe stanowią poważne wyzwanie terapeutyczne. Ich skuteczne leczenie nie będzie możliwe, jeśli nie zidentyfikuje się i nie usunie ich przyczyny. Ponadto choroba podstawowa, której biochemicznym objawem może być wzrost stężenia wybranych frakcji lipidogramu, bywa przeciwwskazaniem do farmakoterapii albo zwiększa ryzyko toksycznego działania leków.

Dobrym przykładem jest nadużywanie alkoholu. U pacjentów z alkoholowym stłuszczeniem wątroby często obserwuje się hipertriglicerydemię. Stężenie TG przekraczające 600 mg/dl grozi wystąpieniem ostrego zapalenia trzustki. W przypadku tego typu zaburzeń lipidowych lekiem z wyboru będzie fibrat, ewentualnie duże dawki kwasów ω-3, ale przede wszystkim pełna abstynencja i – przejściowo – rygorystyczna dieta. Skuteczność takiego postępowania jest bardzo wysoka, można szybko zredukować stężenie TG przekraczające 1000 mg/dl do wartości niezagrażających i niespełniających kryterium ciężkiej hipertriglicerydemii. W dalszym leczeniu należy więc często stosować statyny, jednak nadużywanie alkoholu zwiększa ryzyko nie tylko hepatotoksycznego działania statyn, ale także rabdomiolizy. Decyzja o włączeniu lub rezygnacji z farmakoterapii będzie w praktyce zależała od oceny szans na przestrzeganie zasad postępowania niefarmakologicznego.

Istnieje szereg innych sytuacji, w których przed rozpoczęciem leczenia hipolipemizujacego należy uwzględnić rolę innej choroby. Nadczynność tarczycy zwiększa ryzyko miopatii postatynowej. Dyslipidemie często pojawiają się u pacjentów z przewlekłymi chorobami autoimmunologicznymi oraz u osób z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV – human immunodeficiency virus) czy zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS – acquired immunodeficiency syndrome). W tych przypadkach farmakoterapia zaburzeń lipidowych jest zwykle konieczna, ale należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko interakcji międzylekowych. U cukrzyków wysokie stężenie TG stanowi często biochemiczny objaw złej kontroli glikemii, podstawą postępowania powinna więc być weryfikacja leczenia przeciwhiperglikemicznego, a dopiero w dalszej kolejności – modyfikacja leczenia hipolipemizującego. Są wreszcie populacje chorych, w których farmakoterapia dyslipidemii od lat jest tematem kontrowersyjnym – pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek. Omówienie tych zagadnień wykracza jednak poza ramy niniejszego opracowania.

Podsumowanie

Każda z opisanych w artykule nietypowych sytuacji wymaga niekonwencjonalnego podejścia. Trzeba spojrzeć zupełnie inaczej i na samą chorobę, i na standardowe postępowanie w przypadku pierwotnej hipercholesterolemii. Nietypowość postępowania polega przede wszystkim na konieczności sięgnięcia po inne wytyczne niż tylko te oznaczone jako IA – zarówno w kontekście diagnostyki, jak i leczenia.

W przypadku wielogenowej dyslipidemii wyzwaniem jest identyfikacja pacjentów, u których klasyczne metody oceny ryzyka sercowo-naczyniowego mogą to ryzyko zaniżyć. U chorych z HeFH nieszablonowość postępowania oznacza konieczność przeprowadzenia badań przesiewowych w rodzinie chorego, a coraz częściej zapewne również stosowanie nowatorskich metod leczenia, jak inhibitory PCSK9, oraz terapii skojarzonej (statyna z ezetymibem). Wreszcie w przypadku wtórnych dyslipidemii kluczowe wydaje się zidentyfikowanie patologii wpływającej na wyniki lipidogramu, a następnie wykluczenie lub usunięcie potencjalnych przeciwwskazań do leczenia hipolipemizującego.

Opisane w artykule sytuacje wcale nie są rzadkie – z pewnością dotyczą wielu pacjentów. Zasada „the lower, the better” jest podstawą terapii dyslipidemii, jednak zaburzenia te wymagają czegoś więcej niż tylko dostosowania dawki statyny do wydrukowanego wyniku badania biochemicznego. Notabene nawet z tym w praktyce wciąż mamy poważne trudności.