Suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi ω-3 w prewencji chorób układu krążenia

krążenia. Tej kwestii dotyczy również niniejsza praca.

Wprowadzenie

Tłuszcz jest ważnym makroskładnikiem diety, jednak jego wpływ na zdrowie zależy od ogólnej zawartości tłuszczu w racji pokarmowej oraz od proporcji kwasów tłuszczowych. Duża ilość w diecie nasyconych kwasów tłuszczowych oraz izomerów trans nienasyconych kwasów tłuszczowych jest czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia, natomiast jednonienasycone kwasy tłuszczowe oraz wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA – polyunsaturated fatty acids), zwłaszcza z grupy ω-3, zmniejszają to ryzyko. Do PUFA ω-3 zaliczane są kwasy: α-linolenowy (ALA – α-linolenic acid), eikozapentaenowy (EPA – eicosapentaenoic acid) i dokozaheksaenowy (DHA – docosahexaenoic acid). ALA występuje w chloroplastach zielonych warzyw liściastych oraz nasionach lnu, rzepaku i w orzechach włoskich. EPA i DHA znajdują się w rybach, fitoplanktonie morskim i algach, dlatego też w diecie głównym źródłem tych kwasów są tłuszcze pochodzące z ryb i zwierząt morskich, których pokarmem jest plankton lub ryby.

W organizmie człowieka dochodzi do syntezy DHA i EPA z ALA, jednak proces ten jest upośledzony m.in. u wcześniaków i zdrowych dzieci urodzonych o czasie z powodu niskiej wydolności endogennych elongaz i desaturaz. U osób dorosłych proces ten również może być niewystarczająco wydajny, aby uzyskać stężenie DHA i EPA odpowiednie dla utrzymania dobrego stanu zdrowia. Pogorszenie tego typu przemian obserwuje się u osób w podeszłym wieku, z nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą. Dlatego też dostarczanie EPA i DHA wraz z produktami w nie obfitującymi (ryby i owoce morza) jest istotne dla zapewnienia właściwej ich ilości w organizmie.

Zawartość EPA i DHA w tłuszczu rybim różni się zależnie od gatunku ryb. Jest ona uwarunkowana także stanem fizjologicznym ryb, miejscem połowu i porą roku. Przykładowo ryby z mórz północnych zawierają więcej EPA, z mórz południowych – więcej DHA, natomiast ryby hodowlane mają mniejszą zawartość PUFA ω-3 niż ryby żyjące dziko. ¹ Ponadto zawartość PUFA ω-3 w poszczególnych gatunkach ryb może się znacząco wahać, np. w łososiu 1,0-1,4 g/100 g, w tuńczyku 0,5-1,6 g/100 g, w dorszu 0,2-0,3 g/100 g, w makreli 1,8-5,1 g/100 g, w śledziu 1,2-3,1 g/100 g. ²

W wielu publikacjach opisuje się pozytywny wpływ PUFA ω-3 na funkcjonowanie organizmu i utrzymanie zdrowia. Wymienia się, że zapewniają one prawidłowy przebieg ciąży i rozwój organizmu dziecka, zmniejszają stan zapalny, korzystnie oddziałują na przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów, astmy, nieswoistych stanów zapalnych jelit, osteoporozy, kłębuszkowego zapalenia nerek i zaburzeń neuropsychicznych, obniżają ryzyko wystąpienia chorób neurodegeneracyjnych, cukrzycy i innych. Jednak jednym z najszerzej omawianych działań PUFA ω-3 jest ich znaczenie w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu krążenia. ¹

PUFA ω-3 w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu krążenia

Tabela 1. Wybrane zalecenia dotyczące podaży kwasów tłuszczowych ω-3 w diecie

Wiele grup eksperckich na całym świecie publikuje rekomendacje dotyczące podaży PUFA ω-3 w diecie osób zarówno zdrowych, jak i z chorobami układu krążenia (tab. 1). ^{3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14} Ogólnie zaleca się, aby były one dostarczane wraz z produktami spożywczymi, głównie rybami. Jeśli jednak ich ilość w diecie jest zbyt mała, rozważane jest włączenie suplementacji tłuszczem rybim. Stosowanie suplementów PUFA ω-3 zasadniczo nie niesie ze sobą zagrożeń dla zdrowia. Obserwowana w badaniach częstość zgłaszania działań niepożądanych związanych z ich przyjmowaniem nie jest znacząco większa niż w przypadku stosowania placebo. ¹⁵ Dlatego też uważa się je za bezpieczne; bardzo często te suplementy przyjmują zarówno osoby zdrowe, jak i chorujące na różne choroby przewlekłe. Dostępne badania nie pozwalają jednak na sformułowanie jednoznacznego stanowiska dotyczącego wpływu PUFA ω-3 pochodzących z diety lub suplementów na redukcję ogólnej śmiertelności i zdarzeń sercowych w ogólnej populacji oraz u osób obciążonych ryzykiem chorób układu krążenia. ¹⁵

Wyniki badań

Poniżej przedstawiono wyniki badań prospektywnych, w których oceniano znaczenie suplementacji PUFA ω-3 w pierwotnej i wtórnej prewencji chorób układu krążenia.

Celem badania GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sepravvivenza nell’Infarto Miocardico) z 1999 r. było określenie działania PUFA ω-3 (oraz witaminy E) u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego w okresie do 3 miesięcy przed włączeniem do badania. ¹⁶ Uczestników przydzielono do jednej z czterech grup: pierwsza otrzymywała suplementację 1 g PUFA ω-3, druga – 300 mg witaminy E, trzecia – łącznie oba suplementy, a w czwartej w ogóle nie włączono suplementacji. Średnia wieku uczestników w momencie rozpoczęcia badania wynosiła ok. 59 lat, tylko 5% chorych otrzymywało statyny.

W porównaniu z grupą nieotrzymującą suplementów u osób przyjmujących PUFA ω-3 obserwowano mniejsze ryzyko (o 15%) łącznego występowania punktów końcowych badania (ogólna umieralność, zawał mięśnia sercowego i udar niezakończone zgonem). Dalsza analiza wykazała mniejszą częstość wszystkich zdarzeń śmiertelnych, zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych, nagłego zgonu sercowego (SCD – sudden cardiac death), natomiast brak różnic w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych niezakończonych zgonem. Obserwowano również niewielkie, ale istotne statystycznie obniżenie stężenia triglicerydów (TG) w surowicy osób z grup otrzymujących PUFA ω-3 oraz brak istotnych różnic w zakresie stężenia we krwi innych parametrów lipidowych. Warto dodać, że podawanie witaminy E nie wpływało na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych.

W japońskim badaniu JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) oceniano wpływ suplementacji EPA na ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia. W raporcie z tego badania z 2007 r. opisywano wpływ suplementacji EPA u osób z całkowitym stężeniem cholesterolu >6,5 mmol/l. ¹⁷ Pacjenci zostali przydzieleni do grupy leczonej tylko statynami lub statynami z dodatkiem EPA w dawce 1800 mg/24 h. Obserwacja trwała ok. 5 lat. Średni wiek badanych w momencie rozpoczęcia badania wynosił ok. 61 lat, tylko ok. 20% osób miało chorobę niedokrwienną serca.

Oceniano występowanie SCD, zawału mięśnia sercowego zakończonego i niezakończonego zgonem, niestabilnej choroby wieńcowej i rewaskularyzacji wieńcowej. W grupie przyjmującej suplementy duże zdarzenia wieńcowe zaobserwowano u 2,8% osób, a w grupie bez suplementacji u 3,5% (zmniejszenie ryzyka względnego było istotne i wynosiło 19%). Dalsza analiza wykazała, że istotnie różniła się częstość występowania niestabilnej choroby serca i zdarzeń wieńcowych niezakończonych zgonem, natomiast częstość występowania SCD i zawału mięśnia sercowego zakończonego zgonem nie różniła się w obu grupach. Ponadto u pacjentów, u których obecna była choroba niedokrwienna serca, istotnie zmniejszyło się ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń wieńcowych, natomiast u osób bez tej choroby nie stwierdzono podobnego efektu.

W kolejnym raporcie z badania JELIS oceniono wpływ EPA na prewencję wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u osób obciążonych innymi czynnikami ryzyka niż wysokie stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein). ¹⁸ W badaniu uczestniczyły osoby, które były leczone statynami, ale nie miały stwierdzonej choroby niedokrwiennej serca. Podzielono je na dwie grupy: pierwsza otrzymywała EPA, druga – placebo. Ocenianymi czynnikami ryzyka były hipercholesterolemia, otyłość, hipertriglicerydemia lub niskie stężenie cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein), cukrzyca i nadciśnienie tętnicze.

Stwierdzono, że większa liczba czynników ryzyka przekładała się na większe ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w obu grupach. W porównaniu z grupą mającą prawidłowe stężenie TG i cholesterolu HDL osoby z nieprawidłowym ich stężeniem (TG >150 mg/dl, cholesterol HDL <40 mg/dl) były obciążone istotnie większym ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. W grupie obarczonej większym ryzykiem suplementacja EPA obniżała ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 53%.

Następny raport z badania JELIS dotyczył wpływu suplementacji EPA na rozwój choroby niedokrwiennej serca u osób z hipercholesterolemią i zaburzeniami metabolizmu glukozy. ¹⁹ Pierwszą grupę badanych tworzyły osoby z cukrzycą lub z nieprawidłową glikemią na czczo (IFG – impaired fasting glycaemia), drugą – osoby bez zaburzeń metabolizmu glukozy. U pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca było większe niż u osób bez tego typu zaburzeń. Ponadto suplementacja EPA wpływała istotnie na zmniejszenie tego ryzyka w grupie z zaburzeniami metabolizmu glukozy, a w grupie kontrolnej wpływ ten nie osiągnął istotności statystycznej.

Kolejny raport dotyczył tego, jakie znaczenie ma spadek stężenia cholesterolu nie-HDL w prewencji pierwotnej wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u osób przyjmujących statyny oraz w podgrupie otrzymującej dodatkowo EPA. ²⁰ Stwierdzono, że osoby, u których stężenie cholesterolu nie-HDL i cholesterolu LDL nie spadło poniżej wartości referencyjnych, były obciążone większym ryzykiem zachorowania na chorobę niedokrwienną serca niż pacjenci, którzy osiągnęli zalecany cel terapeutyczny. Wśród osób, które nie osiągnęły wartości terapeutycznych dla stężenia cholesterolu we krwi, u tych przyjmujących EPA ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca było mniejsze o 38% niż u osób nieprzyjmujących tego kwasu tłuszczowego.

W badaniu Alpha Omega szukano odpowiedzi na pytanie, jaki wpływ ma stosowanie PUFA ω-3 u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego do 10 lat przed włączeniem do badania (średnio ok. 4 lat). ²¹ Uczestnicy badania spożywali jedną z czterech margaryn: pierwsza zawierała ALA, druga – EPA i DHA, trzecia – EPA, DHA i ALA, czwarta – placebo. Zależnie od stosowanej margaryny badani spożywali ok. 226 mg EPA i 150 mg DHA oraz 1900 mg ALA w grupach interwencyjnych. Średni wiek w momencie rozpoczęcia badania wynosił ok. 69 lat, 86% badanych otrzymywało terapię hipolipemizującą.

Po 40 miesiącach obserwacji stwierdzono, że żadna ze stosowanych margaryn zawierających PUFA ω-3 nie wpływała na ryzyko wystąpienia dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zdarzenia sercowo-naczyniowe zakończone i niezakończone zgonem, interwencja kardiologiczna). Dalsza analiza również nie wykazała wpływu ani na ryzyko śmierci związanej z chorobami układu krążenia, ani na ogólną śmiertelność.

W badaniu OMEGA oceniano wpływ PUFA ω-3 u pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego. ²² Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej 1 g PUFA ω-3 (460 mg EPA i 380 mg DHA) lub placebo i obserwowano przez rok. W momencie rozpoczęcia badania średni wiek pacjentów wynosił ok. 64 lat.

Nie stwierdzono, aby suplementowanie PUFA ω-3 wpływało na występowanie SCD, ogólną śmiertelność czy duże zdarzenia sercowo-naczyniowe. Nie zaobserwowano także różnic między grupami w stężeniu cholesterolu LDL w surowicy, natomiast stężenie TG było niskie w obu grupach, jednak istotnie mniejsze w grupie otrzymującej PUFA ω-3.

W badaniu SU.FOL.OM3 (Supplementation en Folates et Omega-3) badano wpływ PUFA ω-3 oraz witamin z grupy B na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową lub przebytym zawałem mięśnia sercowego albo udarem niedokrwiennym. ²³ Uczestników losowo przydzielono do czterech grup: otrzymującej PUFA ω-3 (600 mg EPA i DHA w proporcji 2:1) lub witaminy z grupy B (foliany, witaminy B₆ i B₁₂), lub łącznie witaminy i PUFA, lub placebo. Średni wiek badanych w momencie rozpoczęcia badania wynosił ok. 61 lat. Po 4,7 roku obserwacji nie stwierdzono różnic między grupami ani pod względem częstości występowania dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych, ani ogólnej śmiertelności.

W badaniu ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) analizowano wpływ PUFA ω-3 na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów (IFG, nieprawidłowa tolerancja glukozy oraz cukrzyca), obciążonych ryzykiem rozwoju choroby układu krążenia lub mających taką chorobę. ²⁴ Uczestników losowo przydzielono do grupy otrzymującej 1 g PUFA ω-3 (465 mg EPA i 375 DHA) lub placebo. Obserwacja trwała 6,2 roku. Średnia wieku badanych wynosiła ok. 64 lat, 59% przebyło zawał mięśnia sercowego, udar lub rewaskularyzację.

Suplementacja 1 g PUFA ω-3 nie wpłynęła na ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zaobserwowano istotny spadek stężenia TG we krwi, ale brak wpływu na inne parametry lipidowe.

W badaniu Risk and Prevention Study z 2013 r. sprawdzano, jaką rolę odgrywa suplementacja PUFA ω-3 u osób z wieloma czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych lub z miażdżycą tętnic, które to osoby nie przebyły zawału mięśnia sercowego. ²⁵ Pacjenci otrzymywali 1 g PUFA ω-3 (proporcja EPA do DHA w przedziale od 0,5:1 do 0,9:1) lub placebo. Obserwacja trwała 5 lat. Średni wiek pacjentów wynosił ok. 64 lat, ok. 1/3 miała arteriosklerozę w momencie rozpoczęcia badania.

Częstość występowania głównego punktu końcowego, czyli łącznie: śmierci, zawału mięśnia sercowego i udaru niezakończonych zgonem, nie różniła się między grupami. Nie stwierdzono też różnic w zakresie częstości występowania śmierci z powodu chorób układu krążenia, SCD ani w ogólnej śmiertelności. PUFA ω-3 wpływały na obniżenie stężenia TG we krwi, ale już nie na stężenie cholesterolu ogółem i cholesterolu LDL ani na ciśnienie tętnicze, tętno czy glikemię.

W badaniu AREDS2 (Age-Related Eye Disease Study 2) z 2014 r. uczestniczyły osoby chorujące na zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration). ²⁶ Pacjenci otrzymywali PUFA ω-3 (650 mg EPA i 350 mg DHA), luteinę i zeaksantynę, łącznie oba suplementy lub placebo. Obserwacja trwała ok. 5 lat. Na początku badania średnia wieku wynosiła ok. 74 lat, 19% badanych miało chorobę niedokrwienną serca, a 44% przyjmowało statyny. Nie stwierdzono, aby suplementacja PUFA ω-3 (podobnie jak karotenoidów) miała wpływ na wystąpienie chorób sercowo-naczyniowych w badanej grupie. ²⁶

Wyniki metaanaliz badań

Kwak i wsp. w metaanalizie badań dotyczących roli suplementacji PUFA ω-3 we wtórnej prewencji w chorobach układu krążenia nie stwierdzili, aby wpływały one na ogólną śmiertelność, występowanie ogólnie zdarzeń sercowo-naczyniowych, SCD, zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca i udaru. ²⁷ Nieznacznie zmniejszona była śmiertelność w przebiegu chorób układu krążenia, chociaż zależności tej nie obserwowano, kiedy analizę ograniczono tylko do badań o wysokiej jakości metodologicznej.

Podobnie Rizos i wsp. na podstawie metaanalizy badań dotyczących związku suplementacji PUFA ω-3 z ryzykiem wystąpienia dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych stwierdzili brak związku pomiędzy suplementacją tymi kwasami tłuszczowymi a ogólną umieralnością, nagłym zgonem, zgonem sercowym, zawałem mięśnia sercowego i udarem. ²⁸ Również Wen i wsp. na podstawie metaanalizy doszli do wniosku, że suplementacja PUFA ω-3 przez pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie ma wpływu na częstość występowania dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych, co prawdopodobnie jest związane z coraz lepszą terapią kardioprotekcyjną. ²⁹ Jednocześnie zaobserwowano oddziaływanie PUFA ω-3 na zmniejszenie występowania zgonów z przyczyn sercowych, SCD oraz ogólnej śmiertelności. Wcześniejsza metaanaliza Chena i wsp. wykazała, że stosowanie zgodnych z rekomendacjami dawek PUFA ω-3 w prewencji wtórnej chorób układu krążenia nie zmniejsza ryzyka nagłej śmierci sercowej. ³⁰ Z kolei metaanaliza Casuli i wsp. dotyczyła znaczenia dawek PUFA ω-3 większych niż 1 g, przyjmowanych przez przynajmniej rok, we wtórnej prewencji kardiologicznej. ³¹ Nie stwierdzono wpływu takiej suplementacji na ogólną śmiertelność ani na wystąpienie udaru, natomiast działanie ochronne obserwowano w odniesieniu do zgonu sercowego, nagłego zgonu i zawału mięśnia sercowego.

Tajuddin i wsp. w przeglądowej pracy oceniali zasadność stosowania suplementów PUFA ω-3 u osób chorujących na cukrzycę typu 2 ze współistniejącym lub nie zespołem metabolicznym. ³² Stwierdzili, że podawanie preparatów zawierających EPA i DHA jest skutecznym sposobem na obniżenie stężenia TG we krwi. Jednocześnie autorzy zaznaczyli, że taka suplementacja może mieć różny wpływ na stężenie cholesterolu LDL, w zależności od składu kwasów tłuszczowych. Produkty zawierające DHA mogą zwiększać stężenie cholesterolu LDL, podczas gdy te zawierające tylko EPA nie oddziałują na jego stężenie.

W ostatnio opublikowanych metaanalizach oceniano związek PUFA ω-3 dostarczanych wraz z dietą ze śmiertelnością i chorobami układu krążenia. Chen i wsp. stwierdzili, że PUFA ω-3 pochodzące z diety oraz ich stężenie we krwi łączą się ze zmniejszoną ogólną śmiertelnością. ³³ Zhao i wsp. uznali, że spożywanie ryb (będących głównym źródłem PUFA ω-3 w diecie) w niewielkim stopniu zmniejsza ogólną śmiertelność (o 6%). ³⁴ Inni badacze obserwowali odwrotną zależność między spożyciem ryb a ryzykiem wystąpienia niewydolności serca, ³⁵ umieralności z powodu choroby niedokrwiennej serca ³⁶ oraz ryzykiem wystąpienia udaru. ³⁷

Tabela 2. Suplementy PUFA ω-3 w prewencji zdarzeń sercowych. Rekomendacje AHA – podsumowanie³⁸

Przeprowadzone dotychczas badania nie pozwalają na jednoznaczne określenie znaczenia PUFA ω-3 w chorobach układu krążenia. Dlatego też nowe stanowisko American Heart Association dotyczące roli PUFA ω-3 w prewencji chorób sercowo-naczyniowych ³⁸ jest bardzo pomocne w racjonalnym ich stosowaniu w terapii. W pracy tej analizę zawężono do raportów z dużych kontrolnych randomizowanych badań (RCTs) oraz dodatkowo uwzględniono wnioski z metaanaliz RCTs. Podsumowanie rekomendacji zamieszczono w tabeli 2.

Podsumowanie

Ogólnie w diecie „zachodniej” stwierdza się niedobór PUFA ω-3. Wyniki uzyskane w badaniu NHANES 2003-2008 w populacji amerykańskiej wskazują, że znaczna część badanej populacji nie uzyskuje podaży PUFA ω-3 w ilości zalecanej w rekomendacjach. ³⁹ Wynika to ze zbyt małej podaży w diecie produktów będących źródłem PUFA ω-3 (głównie ryb).

Odpowiednia podaż PUFA ω-3, podobnie jak innych składników odżywczych, jest istotna dla zdrowia człowieka. Należy pamiętać, że najwłaściwszym sposobem ich dostarczania jest dobrze zbilansowana dieta. Niejednoznaczne wyniki badań dotyczące wpływu PUFA ω-3 na układ krążenia mogą wynikać chociażby z różnic w sposobie przyrządzania ryb oraz w zawartości w diecie m.in. PUFA ω-6, nasyconych kwasów tłuszczowych, witamin i składników mineralnych. Jednocześnie wyniki większości obecnie dostępnych badań, zarówno kontrolnych, jak i metaanaliz, sugerują, że suplementacja PUFA ω-3 nie zawsze przynosi oczekiwane korzyści zdrowotne. Według najnowszych rekomendacji AHA ³⁸ suplementacjia PUFA ω-3 jest zasadna we wtórnej prewencji choroby niedokrwiennej serca (CHD) oraz nagłej śmierci sercowej u pacjentów z występującą CHD, jak również u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową w celu zmniejszenia śmiertelności i hospitalizacji. W pozostałych schorzeniach układu krążenia nie jest rekomendowane ich suplementowanie lub brak jest odpowiednich badań, aby rekomendacje mogły być sformułowane.

Nieprawidłowa dieta jest głównym czynnikiem niekorzystnie wpływającym na stan zdrowia i wystąpienie chorób przewlekłych, w tym chorób układu krążenia. Samo włączenie pojedynczego suplementu, bez odpowiednich korekt nieprawidłowych zwyczajów żywieniowych, może nie przynieść oczekiwanych efektów. Niedobór lub nadmiar określonych składników pokarmowych może bowiem niwelować korzystny wpływ przyjmowanego suplementu.