Omówienie wytycznych ESC dotyczących kardioonkologii

Cardio-Oncology Society) ¹ . Celem tych wytycznych jest zapewnienie opieki kardiologicznej przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu terapii choroby nowotworowej, zwłaszcza pacjentom z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności leczenia przeciwnowotworowego. Dokument zawiera nowe definicje i wskazówki dotyczące diagnozowania, leczenia i profilaktyki toksyczności sercowo-naczyniowej związanej z terapią onkologiczną (CTR-CVT – cancer therapy-related cardiovascular toxicity) oraz postępowania w chorobach sercowo-naczyniowych (CVD – cardiovascular disease) spowodowanych bezpośrednio lub pośrednio przez chorobę nowotworową.

Najnowsze wytyczne ESC z zakresu kardioonkologii są kontynuacją dokumentu z 2016 r. ² na ten temat i uwzględniają CVD związane z nowymi metodami leczenia nowotworów oraz różne czynniki, które mogą wpływać na wystąpienie CTR-CVT. Zagadnienie kardiotoksyczności zostało omówione w pięciu następujących po sobie etapach, poczynając od wyjściowej oceny ryzyka, poprzez obserwację podczas leczenia nowotworu i postępowanie w przypadku wystąpienia CTR-CVT, aż do oceny po zakończeniu leczenia onkologicznego oraz długoterminowej kontroli u osób, które zostały wyleczone z nowotworu, ale pozostają w grupie ryzyka powikłań zastosowanego leczenia. Wyjściowa ocena ryzyka kardiotoksyczności oraz monitorowanie wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych w czasie leczenia nowotworu to zadanie onkologów i hematologów, którzy bez wątpienia skorzystają ze znakomicie opracowanych, uporządkowanych zaleceń na ten temat. Z kolei leczenie różnych manifestacji klinicznych CTR-CVT to rola kardiologów, co ma kluczowe znaczenie dla zrównoważenia skutecznego leczenia CVD oraz skutecznej terapii nowotworu. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego po zakończeniu leczenia onkologicznego pozwala zidentyfikować pacjentów, którzy będą wymagali stałej kontroli kardiologicznej. I ostatni krok – długoterminowa obserwacja osób, które przeżyły chorobę nowotworową w dzieciństwie lub dorosłym wieku. Niezwykle ważne jest, aby na każdym etapie pacjenci otrzymywali wskazówki dotyczące zdrowego stylu życia, znaczenia kontroli i eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, rozpoznawania objawów CVD, a także zalecenia na temat wykonywania koniecznych badań kontrolnych.

Podstawowymi elementami wytycznych są nowe definicje CTR-CVT i spersonalizowane algorytmy postępowania na wymienionych pięciu etapach. Jednak, jak wskazują sami autorzy, potrzebne są strategiczne inwestycje w opiekę kardioonkologiczną i usługi kardioonkologiczne, aby ten interdyscyplinarny projekt okazał się właściwy, wykonalny i trwały. Nowe wytyczne powinny stanowić fundament działań w omawianym zakresie.

Ocena ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego

U wszystkich pacjentów z nowotworem rozpoczęcie leczenia powinno być poprzedzone oceną ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności planowanej terapii przeciwnowotworowej wykonaną przez onkologa. Mogą w tym pomóc kwestionariusze oceny ryzyka toksyczności sercowo-naczyniowej przygotowane dla siedmiu rodzajów leczenia onkologicznego przez Asocjację Niewydolności Serca/Międzynarodowe Towarzystwo Kardioonkologii (HFA/ICOS – Heart Failure Association/International Cardio-Oncology Society) ³ . W przypadku stwierdzenia bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka zaleca się skierowanie pacjenta do kardiologa, w celu dokładnej oceny układu sercowo-naczyniowego i rozważenia włączenia kardioprotekcji (β-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensyny/antagonista receptora angiotensyny II).

W dokumencie podkreśla się, że gdy planowana jest potencjalnie kardiotoksyczna terapia onkologiczna, przed jej rozpoczęciem u każdego pacjenta należy wykonać ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego, badanie przedmiotowe oraz badanie elektrokardiograficzne (EKG). Stwierdzenie nieprawidłowości w EKG powinno skutkować skierowaniem chorego do kardiologa. W zależności od uzyskanych danych oraz rodzaju planowanej terapii w dalszej kolejności zastosowanie mają badanie echokardiograficzne oraz ocena stężeń peptydów natriuretycznych (NT-proBNP lub BNP) i wysokoczułej troponiny.

Wytyczne podkreślają rolę nowoczesnych metod oceny funkcji skurczowej lewej komory (LV – left ventricle) za pomocą echokardiografii trójwymiarowej oraz pomiaru odkształcenia (GLS – global longitudinal strain) przy zastosowaniu techniki śledzenia markerów akustycznych (STE – speckle tracking echocardiography). Może to mieć istotne znaczenie w niektórych przypadkach, ponieważ prawidłowa frakcja wyrzutowa LV (LVEF – left ventricular ejection fraction) nie wyklucza wystąpienia kardiotoksyczności.

Profilaktyka i monitorowanie powikłań sercowo-naczyniowych w czasie leczenia przeciwnowotworowego

Kluczową rolę w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym w czasie leczenia przeciwnowotworowego odgrywa optymalna kontrola czynników ryzyka ich wystąpienia. W zależności od tego, czy jest to pacjent ze zdiagnozowaną już CVD, czy też nie, strategie prewencji podzielono na wtórne i pierwotne. U osób z bardzo wysokim lub wysokim ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności należy rozważyć zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny/antagonistów receptora angiotensyny II, β-adrenolityków oraz statyn. Wytyczne przedstawiają schematy monitorowania pacjentów poddawanych różnym rodzajom terapii przeciwnowotworowej, w zależności od wyjściowego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności. Omówienie każdego z nich przekracza ramy tego artykułu, dlatego postanowiliśmy wybrać dziesięć najistotniejszych, według nas, zaleceń.

1. W przypadku planowanej terapii doksorubicyną (lub inną antracykliną) albo anty-HER2 wszyscy chorzy powinni mieć wykonane EKG oraz badanie echokardiograficzne, a u pacjentów wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności należy ponadto oznaczyć wyjściowe stężenie troponiny wysokoczułej i peptydów natriuretycznych.
2. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem fluoropirymidyn u każdego pacjenta należy skontrolować ciśnienie tętnicze, wykonać EKG, oznaczyć stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) i profil lipidowy oraz ocenić stan chorego w skali SCORE2 (pacjent w wieku <70 lat) lub SCORE2-OP (≥70 lat).
3. Najczęstszym działaniem niepożądanym leków z grupy inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF – vascular endothelial growth factor) jest nadciśnienie tętnicze. Wyjściowo każdy chory powinien mieć skontrolowane ciśnienie tętnicze i wykonane badanie EKG. Pacjenci powinni monitorować wartości ciśnienia tętniczego, codziennie w czasie pierwszego cyklu terapii i po każdym zwiększeniu dawki, a następnie w odstępach 2-3-tygodniowych.
4. Leki stosowane w terapii szpiczaka mnogiego istotnie zwiększają ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. W przypadku występowania czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zaleca się stosowanie profilaktycznych dawek heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH – low molecular weight heparin), co najmniej przez pierwsze 6 miesięcy terapii przeciwnowotworowej. Alternatywnie można rozważyć (zalecenie klasy IIb) apiksaban w zredukowanej dawce (2,5 mg 2 × dziennie) lub rywaroksaban (10 mg 1 × dziennie).
5. Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL dzielą się na leki pierwszej (imatynib), drugiej (nilotynib, dasatynib, bosutynib) oraz trzeciej generacji (ponatynib), a działania niepożądane różnią się w zależności od zastosowanego leku. Dasatynib zwiększa ryzyko wystąpienia wysięku opłucnowego (u >10% pacjentów), ponatynib – nadciśnienia płucnego.
6. Pacjenci z rakiem prostaty, u których planowane jest leczenie hormonalne (terapia deprywacji androgenów), powinni zostać poddani ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego, co następnie należy powtarzać przynajmniej raz w roku. Jeżeli nie stwierdza się występowania CVD, zaleca się skorzystanie ze skal ryzyka SCORE2 (<70 lat) lub SCORE2-OP (≥70 lat). Takie same zalecenia dotyczą pacjentek z rakiem piersi otrzymujących terapię hormonalną.
7. W związku z ryzykiem wydłużenia odstępu QT w czasie leczenia rybocyklibem należy wykonywać badanie EKG – wyjściowo, po 2 i 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii oraz każdorazowo po zwiększeniu dawki leku. Zaleca się obliczanie skorygowanego odstępu QT (QTc) metodą Fridericia.
8. Przed rozpoczęciem radioterapii obejmującej serce należy ocenić ryzyko sercowo-naczyniowe, a u pacjentów z rozpoznaną wcześniej CVD powinno się rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego.
9. Osoby po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych stanowią populację o wysokim przyszłym ryzyku sercowo-naczyniowym. U wszystkich pacjentów kwalifikowanych do takiego leczenia należy wykonać badanie echokardiograficzne. Zaleca się również, aby wyjściowo i w dalszej obserwacji (po 3 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku) przeprowadzać ocenę ryzyka sercowo-naczyniowego, z pomiarem ciśnienia tętniczego, oceną profilu lipidowego i stężenia HbA_1c oraz wykonaniem EKG.
10. Zalecenia dotyczące pacjentów otrzymujących inhibitory kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK – anaplastic lymphoma kinase) i inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR – epidermal growth factor receptor) różnią się w zależności od stosowanego leku:
    • w przypadku ozymertynibu należy wykonać wyjściowe badanie echokardiograficzne, a w czasie leczenia rozważyć badania kontrolne co 3 miesiące
    • w przypadku kryzotynibu oraz lorlatynibu zaleca się ambulatoryjną kontrolę ciśnienia tętniczego i kontrolę profilu lipidowego co 3-6 miesięcy.

Diagnostyka i postępowanie w przypadku wystąpienia kardiotoksyczności leczenia onkologicznego

Niewydolność serca

W wytycznych wielokrotnie podkreślono rolę wielodyscyplinarnych zespołów z udziałem onkologa i kardiologa przy podejmowaniu decyzji w trudnych, nieoczywistych sytuacjach klinicznych. Taka zespołowa ocena bywa konieczna w przypadku wystąpienia dysfunkcji LV, co może grozić wstrzymaniem leczenia przeciwnowotworowego.

Niewydolność serca i dysfunkcja skurczowa LV w wyniku leczenia onkologicznego historycznie zostały najlepiej przebadane wśród pacjentów leczonych doksorubicyną lub innymi antracyklinami. W tym wypadku postępowanie zależy od stopnia dysfunkcji LV (ocenianej głównie na podstawie LVEF) oraz występowania objawów klinicznych.

Jedną z zalet omawianych wytycznych jest sformułowanie definicji dysfunkcji serca związanej z leczeniem onkologicznym (CTRCD – cancer therapy-related cardiac dysfunction) – objawowej (czyli niewydolności serca) oraz bezobjawowej, z ich podziałem na postać bardzo ciężką, ciężką, umiarkowaną i łagodną.

Farmakoterapia u pacjentów z niewydolnością serca lub dysfunkcją skurczową LV powinna opierać się na wytycznych ESC poświęconych temu zagadnieniu. Wśród zalecanych wymieniono leki z następujących grup: inhibitory konwertazy angiotensyny/sartany/antagoniści receptora angiotensyny II i inhibitory neprylizyny, β-adrenolityki, flozyny oraz antagoniści receptora mineralokortykoidowego. Co istotne, w wytycznych wskazuje się na możliwość włączenia kardioprotekcji (inhibitor konwertazy angiotensyny/sartan oraz β-adrenolityk) już w przypadku wystąpienia łagodnej, bezobjawowej dysfunkcji LV, jeżeli stwierdza się podwyższone stężenie peptydów natriuretycznych (klasa zaleceń IIb). Wytyczne określają sytuacje wymagające przerwania leczenia antracyklinami i wskazują optymalny moment powrotu do ich stosowania. Podobnie szczegółowo omówiono zagadnienie dysfunkcji skurczowej LV w wyniku stosowania terapii anty-HER2. W tym wypadku postępowanie również zależy od stopnia uszkodzenia LV oraz obrazu klinicznego (występowania objawów niewydolności serca).

Niezwykle istotnym tematem poruszanym w wytycznych jest zapalenie mięśnia sercowego u chorych leczonych inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych (ICI – immune checkpoint inhibitors). Powikłanie to, na szczęście rzadkie, może się wiązać z bardzo wysoką śmiertelnością (ok. 50%). Najczęściej występuje w czasie pierwszych 12 tygodni leczenia, a w diagnostyce wykorzystuje się badanie echokardiograficzne, rezonans magnetyczny serca (CMR – cardiac magnetic resonance imaging) oraz badania laboratoryjne (troponina wysokoczuła). W przypadkach wątpliwych należy rozważyć biopsję mięśnia sercowego. Przy podejrzeniu zapalenia mięśnia sercowego immunoterapia powinna zostać wstrzymana do czasu wykluczenia lub potwierdzenia tego powikłania. Pacjentów należy monitorować elektrokardiograficznie z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz tachyarytmii komorowych. Leczenie opiera się na stosowaniu dużych dawek glikokortykosteroidów podawanych dożylnie. W drugiej linii leczenia można rozważyć mykofenolan mofetylu, abatacept, globulinę antytymocytarną, immunoglobuliny, tocylizumab, alemtuzumab lub tofacytynib. Należy wspomnieć, że poza zapaleniem mięśnia sercowego kardiotoksyczność immunoterapii może przejawiać się pod postacią zaburzeń rytmu serca, zespołu takotsubo, niewydolności serca, zapalenia osierdzia lub powikłań naczyniowych.

Rozpoznanie nowotworu, niektóre leki onkologiczne (5-fluorouracyl, ICI, inhibitory VEGF) oraz stres związany z różnymi badaniami dodatkowymi i samym leczeniem stanowią dobrze udokumentowane czynniki ryzyka zespołu takotsubo. Wśród pacjentów z zespołem takotsubo znaczny odsetek stanowią pacjenci z chorobą nowotworową. Rozpoznanie opiera się na tych samych kryteriach, które są stosowane w populacji ogólnej, a diagnostyka obejmuje wykonanie EKG, badania echokardiograficznego, badań laboratoryjnych (stężenie troponin i peptydów natriuretycznych) oraz niekiedy CMR. U większości pacjentów konieczne jest wykluczenie ostrego zespołu wieńcowego na podstawie koronarografii (lub tomografii tętnic wieńcowych – u pacjentów z istotną trombocytopenią lub zaawansowaną chorobą nowotworową).

Choroba wieńcowa

Pacjenci z chorobą nowotworową stanowią grupę o podwyższonym ryzyku wystąpienia choroby wieńcowej, m.in. z powodu wspólnych czynników ryzyka. Leczenie onkologiczne może również powodować przyspieszony rozwój zmian miażdżycowych (np. agoniści gonadoliberyny, inhibitory VEGF), skurcz tętnic wieńcowych (bleomycyna, fluoropirymidyny) lub zakrzepicę tętnic wieńcowych (leki alkilujące, erlotynib, lenalidomid).

W przeciwieństwie do populacji ogólnej, leczenie inwazyjne obejmujące implantację stentów w przypadku ostrego zespołu wieńcowego – zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST-elevation myocardial infarction) lub ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS – non-ST-elevation acute coronary syndrome) – zaleca się u chorych z przewidywanym przeżyciem ≥6 miesięcy. Przy niespełnieniu tego kryterium oraz u osób z bardzo wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych zalecane jest postępowanie zachowawcze.

Wytyczne porządkują zasady stosowania leków przeciwpłytkowych w zależności od liczby płytek krwi. Kwas acetylosalicylowy jest przeciwwskazany u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, gdy liczba płytek wynosi <10 000/μl, klopidogrel, gdy spada ona <30 000/μl, a tikagrelor i prasugrel – przy liczbie płytek <50 000/μl.

Zaburzenia rytmu serca

Patogeneza zaburzeń rytmu serca u pacjentów z chorobą nowotworową jest złożona, ponieważ oprócz czynników związanych z samym pacjentem ma tu znaczenie zarówno rodzaj nowotworu, jak i stosowane leczenie onkologiczne.

Najczęstszą arytmią jest migotanie przedsionków (AF – atrial fibrillation), stwierdzane u 2-16% osób leczonych onkologicznie oraz nawet u 32% chorych po chirurgicznym leczeniu raka płuca. Istotnym problemem u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową i AF jest kwalifikacja do leczenia przeciwkrzepliwego. Wytyczne sugerują, aby posługiwać się dobrze znaną kardiologom skalą CHA₂DS₂-VASc, z zastrzeżeniem, że nie została zwalidowana w populacji chorych onkologicznie i może zaniżać ryzyko zakrzepowo-zatorowe w tej grupie pacjentów. Z tego powodu wytyczne dopuszczają (klasa zaleceń IIb) zastosowanie leczenia przeciwkrzepliwego u mężczyzny z wynikiem 0 pkt w skali CHA₂DS₂-VASc oraz u kobiety z wynikiem 1 pkt. Przy braku przeciwwskazań do leczenia przeciwkrzepliwego, podobnie jak w populacji ogólnej – za optymalne uznaje się leki z grupy doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (NOAC – non-vitamin K antagonist oral anticoagulants).

W odniesieniu do ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes leki stosowane w chemioterapii są klasyfikowane jako związane z dużym, umiarkowanym lub niskim ryzykiem tego powikłania. Do leków o najwyższym ryzyku wydłużenia odstępu QT autorzy wytycznych zaliczają m.in. trójtlenek arsenu, oksaliplatynę, pazopanib i sunitynib.

Natomiast ICI, inhibitory ALK oraz talidomid wymieniane są jako leki, które mogą powodować bradykardię, przy czym nie przedstawiono danych epidemiologicznych ani zaleceń dotyczących postępowania w takich przypadkach. Może to świadczyć o niedostatecznej ilości danych w celu sformułowania konkretnych wytycznych, co stanowi pole do dalszych badań na ten temat.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z chorobą nowotworową ma etiologię wieloczynnikową i może być wynikiem stosowanego leczenia onkologicznego (np. inhibitory VEGF, fluoropirymidyny, cisplatyna, abirateron, bikalutamid, enzalutamid, ibrutynib), leków wspomagających (glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne), towarzyszącej niewydolności nerek, otyłości, a także być efektem stresu i bólu związanego z chorobą nowotworową. Autorzy wytycznych wskazują przy tym na pacjentów, u których jako cel terapii hipotensyjnej należy przyjąć wyższe wartości ciśnienia tętniczego. Dotyczy to osób z uogólnioną chorobą nowotworową, u których można odroczyć farmakoterapię, jeżeli wartości ciśnienia tętniczego wynoszą <160/100 mmHg (przy braku objawów towarzyszących).

W leczeniu nadciśnienia tętniczego jednoznacznie zaleca się rozpoczynanie terapii od inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny II. Jako leki drugiego rzutu preferowani są dihydropirydynowi antagoniści kanałów wapniowych. Natomiast z powodu licznych interakcji lekowych przeciwwskazane jest stosowanie diltiazemu i werapamilu.

Zakrzepica i powikłania zakrzepowo-zatorowe

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE – venous thromboembolism), której kliniczną manifestacją może być zatorowość płucna (PE – pulmonary embolism) lub zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych (DVT – deep vein thrombosis), jest jedną z głównych przyczyn zgonu wśród pacjentów onkologicznych. W tej grupie chorych, obok czynników ryzyka VTE, które występują w populacji ogólnej (starszy wiek, wrodzone zaburzenia krzepnięcia, przebyty wcześniej epizod VTE), dochodzi jeszcze ryzyko związane z samym nowotworem (typ histologiczny, lokalizacja i zaawansowanie) oraz jego leczeniem (obecność cewnika naczyniowego, leczenie systemowe, chirurgia onkologiczna). Choroba nowotworowa zwiększa pięciokrotnie ryzyko wystąpienia VTE i jest ono największe w pierwszych miesiącach po jej rozpoznaniu, w czasie stosowania chemioterapii, w zaawansowanym stadium (przerzuty) oraz podczas hospitalizacji.

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących VTE należy niezwłocznie wykonać tomografię komputerową tętnic płucnych lub USG uciskowe żył kończyn dolnych i wdrożyć odpowiednie leczenie – zgodnie z wytycznymi ESC poświęconymi temu zagadnieniu ⁴ .

U pacjentów onkologicznych znacznie częściej niż w populacji ogólnej można stwierdzić obecność skrzepliny w sercu i w każdym przypadku wystąpienia PE lub zatorowości systemowej należy wykonać badanie echokardiograficzne. Skrzeplina w prawym przedsionku jest najczęściej związana z cewnikiem naczyniowym, który uległ przemieszczeniu do serca, a skrzeplina w lewym przedsionku – z AF. Natomiast skrzeplina w LV może towarzyszyć wystąpieniu CTRCD.

Zakrzepica tętnicza

Nowotwór niesie ze sobą dwukrotnie większe ryzyko zakrzepicy tętniczej (ATE – arterial thromboembolism), w tym zawału mięśnia sercowego i udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko ATE jest większe u mężczyzn, osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z rakiem płuca lub nerki. Do patologii związanych z ATE należą także m.in. udar niedokrwienny spowodowany AF lub chorobą tętnic szyjnych wywołaną przez radioterapię, embolizacja przez komórki nowotworowe lub w przebiegu niebakteryjnego zakrzepowego zapalenia wsierdzia.

Leczenie przeciwkrzepliwe

Rozdział poświęcony temu zagadnieniu został napisany bardzo wyczerpująco i zawiera wiele cennych, praktycznych wskazówek. Zaproponowano przydatny akronim TBIP:

• Thromboembolic risk – ryzyko zakrzepowo-zatorowe
• Bleeding risk – ryzyko krwawienia
• drug-drug Interactions – interakcje lekowe
• patient Preference – wybór pacjenta.

Akronim ten obejmuje wszystkie istotne zagadnienia, które powinny być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji dotyczącej antykoagulacji u pacjenta onkologicznego.

Leczenie i prewencja wtórna VTE

Leczenie przeciwkrzepliwe należy stosować w objawowej i bezobjawowej PE oraz w proksymalnej DVT, ponieważ zarówno ryzyko nawrotu, jak i zgonu są tu podobne.

W wytycznych podkreślono, że tak jak w populacji bez choroby nowotworowej, w leczeniu VTE u pacjentów onkologicznych zalecane są leki z grupy NOAC. Podobnie jak LMWH uzyskały one taką samą, silną rekomendację – klasy IA. Jednak dotyczy to apiksabanu, rywaroksabanu i edoksabanu, z pominięciem dabigatranu, który jako jedyny NOAC nie był dotąd oceniany w randomizowanym badaniu klinicznym u pacjentów onkologicznych. Autorzy wytycznych wskazują przy tym, że NOAC nie są dobrym wyborem w przypadku nawracających wymiotów, u osób po gastrektomii lub rozległej resekcji jelita, w przypadku poważnego uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min), poważnej choroby wątroby (aminotransferaza alaninowa/asparaginianowa dwukrotnie powyżej normy), znacznej małopłytkowości (<50 000/µl) lub możliwych silnych interakcji z lekami onkologicznymi.

Wskazano na sytuacje, które wiążą się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwawienia, takie jak nieoperowany nowotwór przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, niedawne krwawienie, wczesny (poniżej 7 dni) okres pooperacyjny, znaczna małopłytkowość (<50 000/µl), poważna choroba nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) lub choroba przewodu pokarmowego, a także niedawne lub rozwijające się zmiany wewnątrzczaszkowe. U takich pacjentów w leczeniu przeciwkrzepliwym zalecana jest LMWH.

Okres stosowania antykoagulacji w przypadku VTE wynosi 6 miesięcy, ale rekomenduje się jego przedłużenie (klasa IIa) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, leczonych chemioterapią oraz w przypadku przerzutów.

Jeśli chodzi o zakrzepicę związaną z obecnością cewnika naczyniowego, czas leczenia zależy od tego, czy cewnik został usunięty, czy nie. Po jego usunięciu obowiązuje minimum 3-miesięczny okres leczenia przeciwkrzepliwego, natomiast jeśli cewnik pozostawiono – długoterminowe leczenie (klasa I).

Prewencja pierwotna VTE

U pacjentów hospitalizowanych oraz u chorych mało mobilnych, spędzających czas głównie w łóżku, zaleca się stosowanie LMWH w dawce profilaktycznej (klasa I).

U chorych po zabiegu chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej lub miednicy (także laparoskopowym) zalecana jest przedłużona profilaktyka i LMWH przez 4 tygodnie (klasa I).

Niezwykle interesujące jest zalecenie, aby u pacjentów z podwyższonym ryzykiem VTE i otrzymujących leczenie systemowe rozważyć podawanie LMWH lub NOAC w zredukowanych dawkach – apiksabanu lub rywaroksabanu (klasa IIb).

Powikłania krwotoczne

Wiele czynników powoduje, że pacjenci onkologiczni są bardziej narażeni na powikłania krwotoczne w porównaniu z osobami bez choroby nowotworowej. Wpływają na to lokalizacja nowotworu (przewód pokarmowy, drogi moczowe) i jego zaawansowanie (przerzuty), częste występowanie małopłytkowości lub dysfunkcji płytek (nowotwory hematologiczne, chemioterapia), stosowane leki onkologiczne (bewacyzumab i inhibitory VEGF, cetuksymab, ibrutynib), a także podeszły wiek, pogorszenie funkcji nerek lub wątroby.

Leki przeciwpłytkowe

Leki przeciwpłytkowe, zwłaszcza terapia podwójna (DAPT – dual antiplatelet therapy), zwiększają ryzyko krwawienia u pacjentów onkologicznych. W związku z tym czas trwania i intensywność DAPT powinny być minimalizowane oraz – o ile to możliwe – powinno się unikać terapii potrójnej. U chorych z obniżoną liczbą płytek (<50 000/µl) nie należy stosować inhibitorów receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Preferowany jest klopidogrel – względem prasugrelu czy tikagreloru.

Zabiegi angioplastyki wieńcowej powinny być wykonywane z dostępu przez tętnicę promieniową. Natomiast u osób ze znaczną małopłytkowością (<20 000/µl) należy rozważyć profilaktyczne podanie koncentratu płytek krwi.

Kwas acetylosalicylowy można stosować, gdy liczba płytek wynosi >10 000/µl, a DAPT (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel) przy wartościach >30 000/µl.

Postępowanie w przypadku krwawienia

Zasady postępowania nie różnią się od stosowanych w populacji bez nowotworu. Obok ucisku mechanicznego lub chirurgicznej hemostazy obejmuje ono podawanie koncentratu płytek krwi w przypadku znacznej małopłytkowości, a także leków antyfibrynolitycznych (kwas traneksamowy lub kwas ε-aminokapronowy). W przypadku zagrażającego życiu krwawienia konieczne może być odwrócenie antykoagulacji (np. u chorego przyjmującego NOAC). Natomiast u pacjenta ze świeżą zakrzepicą odradza się stosowanie rekombinowanego aktywnego czynnika VII lub koncentratu aktywnych czynników zespołu protrombiny.

Choroba tętnic obwodowych

U pacjentów otrzymujących bleomycynę, cyklofosfamid, związki platyny, alkaloidy Vinca lub fluoropirymidyny może występować objaw Raynauda. W tym wypadku zaleca się unikanie zimna, odstawienie leków naczyniozwężających i stosowanie długo działających antagonistów kanału wapniowego (np. amlodypina).

Nilotynib lub ponatynib (stosowane w nowotworach hematologicznych) mogą powodować sztywność tętnic, a także chorobę tętnic obwodowych (PAD – peripheral artery disease). U niektórych pacjentów leki te mogą prowadzić do szybko postępującej choroby zarostowej tętnic kończyn dolnych, czasem z koniecznością leczenia chirurgicznego. Dlatego jeśli planuje się ich stosowanie, konieczna jest wnikliwa ocena chorego pod kątem PAD, a także występowania cukrzycy. Ryzyko jest mniejsze przy stosowaniu niższych dawek ponatynibu, ale niekiedy bywa konieczne jego odstawienie i zastosowanie innego leku z tej grupy (imatynib). Można także rozważyć podanie leków przeciwpłytkowych, przeciwkrzepliwych i statyn.

Nadciśnienie płucne

Niektóre leki hematologiczne i onkologiczne mogą powodować zmiany w małych tętniczkach płucnych i rozwój tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH – pulmonary arterial hypertension). Należą do nich karfilzomib, bosutynib, dasatynib, ponatynib, interferon α, a także leki alkilujące: mitomycyna C i cyklofosfamid – które powodują głównie chorobę zarostową żył płucnych (PVOD – pulmonary veno-occlusive disease). Przed rozpoczęciem stosowania leków, które potencjalnie mogą wywołać PAH, zaleca się wykonanie badania echokardiograficznego. Objawy PAH są niespecyficzne (zmęczenie, pogorszenie tolerancji wysiłku, duszność wysiłkowa), ale w przypadku ich wystąpienia konieczna jest kontrola echokardiograficzna. Jeżeli wynik tego badania wskazuje na wysokie prawdopodobieństwo nadciśnienia płucnego, stanowi to wskazanie do wstrzymania dotychczasowego leczenia i zastosowania innego leku (dotyczy to także osób bezobjawowych). Takiego chorego należy skierować do ośrodka referencyjnego zajmującego się diagnostyką i leczeniem nadciśnienia płucnego w celu wykluczenia innych jego przyczyn oraz wykonania cewnikowania serca. Cewnikowanie serca jest złotym standardem w diagnostyce nadciśnienia płucnego, a po potwierdzeniu PAH konieczne jest wdrożenie specjalistycznego leczenia.

Choroby osierdzia

Leczenie onkologiczne może powodować zapalenie osierdzia i wysięk osierdziowy. Dotyczy to zwłaszcza leków cytotoksycznych (antracykliny, bleomycyna, cyklofosfamid, cytarabina), terapii celowanych (kwas całkowicie trans-retinowy, trójtlenek arsenu, dasatynib) i leczenia immunologicznego (interleukina 2, interferon α, ICI). Ostre zapalenie osierdzia jako powikłanie radioterapii stwierdza się rzadko przy obecnie stosowanych technikach napromieniania. Objawy mogą wystąpić kilka dni lub kilka tygodni po napromienianiu i zwykle ustępują samoistnie albo po zastosowaniu typowego leczenia, tj. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (np. ibuprofen) i kolchicyny. Podobnie jest w przypadku zapalenia osierdzia po konwencjonalnym leczeniu onkologicznym – ustępuje po leczeniu lub po wstrzymaniu leczenia onkologicznego.

U osób leczonych immunoterapią, w przypadku dużej ilości wysięku osierdziowego konieczne może być wstrzymanie ICI i podanie wysokich dawek glikokortykosteroidów (np. metyloprednizolon w dawce dobowej 1 mg/kg mc.). Zawsze należy ustalić, czy zapaleniu osierdzia nie towarzyszy zapalenie mięśnia sercowego (echokardiografia, CMR, troponina wysokoczuła), co w tym wypadku istotnie pogarsza rokowanie.

Wysięk osierdziowy

Wysięk do worka osierdziowego u pacjenta z chorobą nowotworową może mieć różną etiologię. Może wynikać z bezpośredniej inwazji nowotworu (rak płuca, przełyku, piersi), przerzutów do serca (rak jajnika, czerniak, nowotwory hematologiczne) lub niedrożności odpływu chłonnego. Nowotworowy wysięk osierdziowy zwykle narasta powoli, a jego ilość w czasie rozpoznania może być znacznie większa w porównaniu z wysiękami nienowotworowymi.

Małe i umiarkowane wysięki w chwili rozpoznania (>4 i <20 mm) wymagają kontroli echokardiograficznej co 7-14 dni, a potem co 4-6 tygodni. W przypadku zagrażającej tamponady zaleca się raczej nakłucie (perikardiocentezę) pod kontrolą echokardiograficzną niż chirurgiczne nacięcie worka osierdziowego (perikardiotomię), w celu zmniejszenia ryzyka powikłań. Poprawę kontroli przebiegu choroby oraz zatrzymanie nawrotów można uzyskać po podaniu do worka osierdziowego leków cytotoksycznych (cisplatyny, tiotepy lub bleomycyny). Przydatna może być także stosowana doustnie kolchicyna.

U pacjentów z nawracającym wysiękiem nowotworowym i tamponadą osierdzia, po ratunkowej perikardiocentezie można rozważyć chirurgiczne wytworzenie okienka osierdziowo-opłucnowego lub osierdziowo-otrzewnowego poprzez minitorakotomię. Możliwe jest również wykonanie w takich przypadkach przezskórnej perikardiotomii balonowej.

Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego po zakończeniu leczenia nowotworu

Ważnym elementem postępowania u chorych, którzy zakończyli leczenie onkologiczne z pomyślnym rokowaniem odległym, jest ich monitorowanie pod kątem wystąpienia kardiotoksyczności. Dotyczy to przede wszystkim pierwszych 12 miesięcy po zakończeniu stosowania doksorubicyny lub terapii anty-HER2 (trastuzumab, pertuzumab). U bezobjawowych chorych, u których ryzyko kardiotoksyczności przed rozpoczęciem leczenia przeciwnowotworowego określono jako bardzo wysokie lub wysokie, po 3 i 12 miesiącach od zakończenia tego leczenia należy oznaczyć biomarkery sercowe (troponina, NT-proBNP lub BNP), wykonać EKG oraz badanie echokardiograficzne. Jeżeli wyjściowe ryzyko określono jako umiarkowane – taką kontrolę u bezobjawowych pacjentów należy przeprowadzić po 12 miesiącach. Natomiast jeśli w czasie terapii onkologicznej stwierdzono jakąkolwiek kardiotoksyczność, w tym zwłaszcza wystąpienie dysfunkcji skurczowej LV, która wymagała leczenia – badania kontrolne należy przeprowadzić po 3, 6 i 12 miesiącach.

Autorzy wytycznych wskazują ponadto, że kontrolę po 12 miesiącach od zakończenia leczenia należy przeprowadzić także u bezobjawowych chorych z bardzo wysokim lub wysokim wyjściowym ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, u których stosowano karfilzomib lub leki o działaniu anty-VEGF, takie jak bewacyzumab, sunitynib, sorafenib lub pazopanib.

Duże znaczenie ma optymalna kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, a więc zaprzestanie palenia papierosów, aktywność ruchowa, redukcja masy ciała u otyłych osób, skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i cukrzycy.

Obserwacja odległa pacjentów po leczeniu onkologicznym

Ta część wytycznych dotyczy bardzo ważnego zagadnienia, którym jest długoterminowe monitorowanie pacjentów po skutecznej terapii przeciwnowotworowej. W tym okresie ważną rolę odgrywa również prowadzenie właściwego leczenia lub eliminacja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dorosły po chorobie nowotworowej przebytej w dzieciństwie lub bardzo młodym wieku

Młody wiek jest silnym czynnikiem ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i dotyczy to antracyklin, mitoksantronu i/lub radioterapii obejmującej serce. W zależności od zastosowanego leczenia manifestacją jego kardiotoksyczności, oprócz rozwoju niewydolności serca lub dysfunkcji skurczowej LV, mogą być: przedwczesna choroba wieńcowa, wada zastawkowa serca, zaburzenia rytmu lub przewodzenia, dysfunkcja układu autonomicznego bądź zaciskające zapalenie osierdzia. Te powikłania bywają powodem przedwczesnych zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u osób wyleczonych z choroby nowotworowej. Tym samym dorosły, który w dzieciństwie lub jako nastolatek był skutecznie leczony onkologicznie, wymaga szczególnej uwagi kardiologów. Powinien zostać poinformowany o możliwych następstwach stosowanego w przeszłości leczenia, a także o znaczeniu zdrowego trybu życia, kontroli ciśnienia tętniczego, glikemii i profilu lipidowego oraz konieczności wykonywania kontrolnych badań EKG. U pacjentów leczonych radioterapią obejmującą serce (zwłaszcza gdy dawka całkowita wynosiła >15-35 Gy), doksorubicyną w wysokiej dawce lub gdy stosowano obie te metody – należy co 2-5 lat wykonywać kontrolne badanie echokardiograficzne. W przypadku osób leczonych radioterapią takie zalecenie jest bezterminowe.

U kobiet, które w młodym wieku były leczone onkologicznie, zaleca się kontrolę kardiologiczną (oraz wykonanie badania echokardiograficznego) przed planowaną ciążą, ewentualnie w pierwszym trymestrze ciąży.

Choroba nowotworowa w dorosłym wieku

Po roku od zakończenia leczenia onkologicznego dalsze monitorowanie dotyczy chorych, u których zastosowano wyższe dawki doksorubicyny lub napromienianie klatki piersiowej albo obie te metody terapii – nawet gdy dawka leku lub średnia dawka promieniowania na serce były niższe od uznawanych za szczególnie kardiotoksyczne. Dalsze monitorowanie jest także zalecane u pacjentów, u których w czasie leczenia nowotworu wystąpiła objawowa lub bezobjawowa dysfunkcja LV, oraz u chorych po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Kontrole należy przeprowadzać raz w roku – z oceną EKG, stężenia NT-proBNP lub BNP oraz czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Kontrolne badanie echokardiograficzne należy wykonywać po roku, 3 i 5 latach od zakończenia leczenia, a następnie powtarzać co 5 lat.

Długoterminowa, wieloletnia kontrola jest konieczna u pacjentów, u których w ramach leczenia nowotworu napromieniano śródpiersie lub lewą połowę klatki piersiowej. Kardiotoksyczność radioterapii zwiększa się wraz z czasem, jaki upłynął od jej zastosowania. Jej następstwem może być przyspieszona miażdżyca tętnic wieńcowych, specyficzna waskulopatia naczyniowa oraz rozwój wad zastawkowych lewego serca (najpierw niedomykalności, a potem zwężenia zastawki aortalnej lub mitralnej). Dlatego pacjenci, którzy otrzymali średnią dawkę promieniowania na serce >15 Gy (lub dawkę całkowitą >35 Gy, gdy pole napromieniania obejmowało serce), powinni być aktywnie diagnozowani w kierunku choroby wieńcowej (niezależnie od występowania objawów). Pierwsza kontrola powinna się odbyć po 5 latach od zakończenia leczenia, a następne co 5-10 lat i obejmować wykonanie echokardiografii obciążeniowej, tomografii komputerowej tętnic wieńcowych lub scyntygrafii perfuzyjnej (SPECT – single photon emission computed tomography) serca.

Trzeba również pamiętać o monitorowaniu chorych leczonych radioterapią głowy i/lub szyi, u których co 5-10 lat należy wykonywać badanie ultrasonograficzne tętnic szyjnych.

Potencjalny wpływ aktualnych wytycznych ESC dotyczących kardioonkologii na praktykę kliniczną w Polsce

W świetle omawianego dokumentu – najkrócej ujmując – pacjent, u którego planowana jest potencjalnie kardiotoksyczna terapia onkologiczna, wymaga odpowiedniego przygotowania do takiego leczenia. Obejmuje ono ocenę ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności, ustalenie optymalnego leczenia współistniejącej choroby serca oraz innych schorzeń, a także kontrolę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka może być konieczne monitorowanie (biomarkery sercowe, EKG, echokardiografia) w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu – w obserwacji 12-miesięcznej, kilkuletniej lub bezterminowo. Ma ono na celu niezwłoczne wdrożenie odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia objawowej lub bezobjawowej kardiotoksyczności.

Realizacja takiego planu wymaga sprawnie działającej sieci opieki kardioonkologicznej, dobrej współpracy onkologów, hematologów i kardiologów – przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia onkologicznego, a także zaplanowania dalszego postępowania po zakończeniu terapii, bazującego na ambulatoryjnej opiece kardiologicznej.

Niestety, brakuje zorganizowanego systemu opieki kardioonkologicznej w naszym kraju. Ośrodki onkologiczne opierają się na konsultacjach kardiologicznych lub współpracujących z nimi poradniach kardiologicznych, głównie w trybie działań doraźnych. W Polsce działa zaledwie kilka poradni kardioonkologicznych, w których ustalany jest plan długoterminowego monitorowania chorych po leczeniu onkologicznym. Jak ważne i potrzebne jest opracowanie i wdrożenie programu opieki kardioonkologicznej, pokazują wyniki leczenia chorób nowotworowych z poprawą przeżywalności lub uzyskaniem statusu chorób przewlekłych. W tym kontekście niepokoić mogą dane, które świadczą co prawda o malejącej umieralności z powodu nowotworów, ale wskazują zarazem na rosnącą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (np. wśród chorych z chłoniakiem, rakiem piersi, prostaty, pęcherza moczowego lub endometrium) ⁵ .

Należy mieć nadzieję, że aktualne wytyczne ESC przyczynią się do popularyzowania wiedzy na temat kardioonkologii wśród kardiologów, którzy będą zwracać większą uwagę na pacjentów z chorobą nowotworową lub z wywiadem leczenia onkologicznego. Niestety, świadomość możliwych odległych powikłań po skutecznym leczeniu nowotworu była jak dotąd dość niska – o czym świadczy niemalejąca liczba pacjentów z kardiomiopatią poantracyklinową i nieodwracalnym uszkodzeniem serca, kierowanych do implantacji wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD – implantable cardioverter-defibrillator) lub układów resynchronizujących (CRT-P/D – cardiac resynchronization therapy with pacemaker/defibrillator) albo do transplantacji serca.

Omówione wytyczne stanowią także okazję do przedstawienia zagadnienia kardiotoksyczności onkologom i hematologom, aby propagować wśród nich ocenę ryzyka kardiotoksyczności planowanego przez nich leczenia. Do tego celu niezwykle przydatne są kwestionariusze opracowane dla siedmiu różnych terapii przeciwnowotworowych, w tym antracyklin, leków anty-HER2, inhibitorów VEGF, inhibitorów 2 i 3 generacji kinazy tyrozynowej BCR-ABL oraz terapii szpiczaka mnogiego ³ . Na podstawie wyniku takiej oceny szybko można wyodrębnić chorych, którzy wymagają skierowania do kardiologa z powodu bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności.

Zagadnienia dotyczące kardioonkologii powinny być również prezentowane w ramach spotkań naukowych dla lekarzy chorób wewnętrznych oraz lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Oni także odgrywają ważną rolę, zarówno w przygotowaniu chorego do planowanego leczenia onkologicznego, jak i po jego zakończeniu.

Podsumowanie

Omówione wytyczne stanowią obszerne kompendium wiedzy z zakresu kardioonkologii. Dokument został przygotowany przez 30 ekspertów z 13 krajów, obejmuje 133 strony (plus 45-stronicowy suplement), 82 tabele, 48 rycin i opiera się na 837 pozycjach piśmiennictwa. Przedstawiono w nim zasady postępowania w przypadku co najmniej 18 potencjalnie kardiotoksycznych terapii onkologicznych. Poruszane tematy zostały znakomicie zilustrowane graficznie, a proponowane algorytmy postępowania są zrozumiałe i przejrzyste. Zaprezentowane wytyczne podkreślają główny cel kardioonkologii, którym jest zapewnienie maksymalnego bezpieczeństwa terapii przeciwnowotworowych, w celu zwiększenia skuteczności leczenia onkologicznego.

Autorzy wytycznych przedstawili precyzyjne kryteria rozpoznawania dysfunkcji serca związanej z leczeniem onkologicznym. Opracowali szczegółowe zalecenia dotyczące postępowania u pacjentów z chorobą nowotworową w kontekście problemów sercowo-naczyniowych – przed rozpoczęciem, w trakcie i po przeprowadzeniu leczenia onkologicznego. Wytyczne zawierają cenne wskazówki dotyczące diagnostyki i leczenia oraz zapobiegania kardiotoksyczności powodowanej przez leczenie onkologiczne, a także postępowania w przypadku CVD wywołanej bezpośrednio lub pośrednio przez nowotwór.

W opisanym dokumencie zwraca jednak uwagę to, że wśród aż 272 zaleceń dotyczących postępowania w różnych sytuacjach odsetek zaleceń z poziomem dowodów A (na podstawie wyników randomizowanych badań lub metaanaliz) jest niewielki – 2,6%, natomiast 76% zaleceń sformułowano na podstawie opinii ekspertów, opisów przypadków, badań retrospektywnych lub rejestrów (poziom dowodów C – niski lub bardzo niski). Niewątpliwie wynika to z faktu, że w dziedzinie kardioonkologii brakuje randomizowanych badań klinicznych. Na przykład w odniesieniu do zalecanego w wytycznych oznaczania stężenia troponin sercowych przed rozpoczęciem immunoterapii, a następnie przed drugim, trzecim oraz czwartym podaniem ICI i potem co trzy podania – dotychczasowe dane nie potwierdzają przydatności takiego postępowania w rozpoznawaniu zapalenia mięśnia sercowego po ICI. Rodzi to także zrozumiałe pytanie o koszty związane z takim zaleceniem wydanym dla dużej grupy chorych leczonych immunoterapią. Również zalecenie wykonywania kontrolnego badania echokardiograficznego u wszystkich pacjentów (nawet bezobjawowych i z grupy niskiego ryzyka) po 12 miesiącach od zakończenia potencjalnie kardiotoksycznego leczenia onkologicznego nie ma podstaw dowodowych/naukowych. Podobnie dowody na skuteczność statyn, rekomendowanych w wytycznych u chorych wysokiego ryzyka kardiotoksyczności, są bardzo ograniczone. W dodatku kilka dni przed ogłoszeniem omawianych wytycznych opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego z dwuletnią obserwacją, które nie wykazało, aby stosowanie atorwastatyny w dawce 40 mg w porównaniu z placebo wywierało efekt kardioprotekcyjny u chorych leczonych doksorubicyną ⁶ . Wątpliwości dotyczących niektórych rekomendacji można znaleźć więcej, toteż mogą one nie przetrwać próby czasu. Nie bez znaczenia jest także wspomniany już aspekt ekonomiczny niektórych zaleceń.

Pomimo ograniczonej liczby dowodów naukowych i randomizowanych badań klinicznych prezentowany dokument znacznie ewoluował w porównaniu ze stanowiskiem ekspertów dotyczącym kardioonkologii z 2016 r. ² , zwłaszcza jeśli chodzi o nowe definicje kardiotoksyczności związanej z leczeniem onkologicznym oraz spersonalizowane algorytmy postępowania. Natomiast, co podkreślają autorzy omawianych wytycznych, potrzebne są strategiczne inwestycje w sieć opieki kardioonkologicznej i usługi kardioonkologiczne, aby ten interdyscyplinarny projekt okazał się odpowiedni, możliwy do wdrożenia i trwały.