Zasady racjonalizacji terapii antybiotykowych w schorzeniach układu oddechowego i moczowego

wyraźnie zmniejszył się w porównaniu z rokiem 1900, kiedy to infekcje stanowiły główną przyczynę śmiertelności ² . Od 1928 r. opracowano ponad 100 antybiotyków, na lata 1940-1960 przypadła niekwestionowana złota era antybiotyków naturalnych, należących do ponad 20 różnych rodzin chemicznych (ryc. 1) ^{3, 4, 5} . Jednak już w latach 60. ograniczono poszukiwania nowych leków przeciwdrobnoustrojowych ⁵ . Dość szybko okazało się także, że bakterie mogą rozwijać, nabywać i rozprzestrzeniać liczne mechanizmy oporności, czyli braku wrażliwości na działanie antybiotyku, a taka lekooporność aktywizowała się z czasem przeciw każdemu nowemu antybiotykowi ² . W raporcie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization) 2021 opisującym rozwój kliniczny i przedkliniczny leków przeciwbakteryjnych wskazano, że pomiędzy lipcem 2017 a listopadem 2021 r. zarejestrowano tylko 12 nowych antybiotyków, z czego 2 należą do nowych rodzin. Są to: waborbaktam (stosowany w skojarzeniu z meropenemem) oraz lefamulina. Z kolei w badaniach klinicznych jest obecnie 27 związków, spośród których jedynie 13 potwierdziło aktywność wobec krytycznych wg WHO szczepów bakterii ⁶ . Przy średnim wskaźniku powodzenia, wynoszącym ok. 14% (od I fazy badań klinicznych do zatwierdzenia leku), można oczekiwać, że tylko 7 z tych substancji trafi na rynek w najbliższych 10 latach, a zaledwie 1 lub 2 z nich będą potencjalnie aktywne przeciwko patogenom Gram(-).

Raport ten uwidacznia niedostatek innowacyjnych leków przeciwbakteryjnych, definiowanych jako substancje tworzące nową rodzinę lub działające na nowy punkt uchwytu, o nowym mechanizmie działania czy braku oporności krzyżowej.

Z drugiej strony niewłaściwe stosowanie antybiotyków, a zwłaszcza ich nadużywanie, przyspiesza powstawanie oporności, co w efekcie sprawia, że te leki szybko stają się nieskuteczne. Biorąc pod uwagę brak nowych tego typu leków i niewielką szansę na ich rychłe pojawienie się, jedyną rozsądną drogą jest przeciwdziałanie rozwojowi oporności na dostępne antybiotyki.

Rozważne stosowanie sprowadza się do przyjmowania antybiotyku w razie uzasadnionej potrzeby, we właściwej dawce, z odpowiednią częstotliwością i przez określony czas. Ponadto antybiotykoterapię należy zlecać wyłącznie w przypadku infekcji o podłożu bakteryjnym, ponieważ tylko komórka bakteryjna ma potencjalne cele oddziaływania dla tych leków (tzw. punkty uchwytu). Wirusy, nie mając struktury komórkowej, pozbawione są miejsc potencjalnego działania antybiotyków, dlatego w przypadku zakażeń wirusowych (np. ostrego zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenia oskrzeli czy grypy) antybiotykoterapia jest zupełnie pozbawiona sensu (brak punktu uchwytu w patogenie = brak przyczynowego działania leku = brak skuteczności) (ryc. 2). Stosowanie antybiotyków przy infekcjach wirusowych jest częstym błędem w terapii i najistotniejszym powodem powstawania antybiotykooporności, czyli de facto niszczeniem skuteczności tych leków. Oporność na antybiotyki występuje, gdy bakterie zmieniają się w odpowiedzi na ich stosowanie. To bakterie (a nie ludzie czy zwierzęta) stają się odporne na antybiotyki.

Różne grupy antybiotyków mają odmienne miejsca oddziaływania w komórce bakteryjnej. Są aktywne mi.in. na poziomie ściany komórkowej, błony komórkowej, syntezy białek (rybosomy) czy kwasów nukleinowych. Antybiotyki zaburzające syntezę ściany komórkowej, uszkadzające błony cytoplazmatyczne lub hamujące syntezę kwasów nukleinowych, nieodwracalnie uszkadzają bakterie i zwykle działają bakteriobójczo. Natomiast skutkiem zahamowania rybosomalnej syntezy białek i procesów przemiany materii jest na ogół działanie bakteriostatyczne – antybiotyki nie powodują obumierania drobnoustrojów, ale utrudniają ich namnażanie w organizmie (ryc. 2). Świadomość mechanizmów działania jest szczególnie istotna, gdy zachodzi potrzeba włączenia do terapii jednocześnie kilku antybiotyków. W takich sytuacjach pacjenci powinni być kierowani do leczenia szpitalnego.

Antybiotykooporność – zakres, przyczyny i świadomość zjawiska

Aleksander Fleming przewidział ryzyko nastania „ery antybiotykooporności” i pojawienia się „superbakterii”, przestrzegał przed niefrasobliwością w stosowaniu antybiotyków, która może stać się przyczyną śmierci drugiego człowieka: „(...) bezmyślna osoba bawiąca się penicyliną jest moralnie odpowiedzialna za śmierć człowieka, który w końcu ulegnie zakażeniu organizmem opornym na penicylinę. Mam nadzieję, że uda się uniknąć tego zła…”.

Stosowanie antybiotyków (niezależnie od tego, czy racjonalne, czy nieuzasadnione) wywiera presję selekcyjną, sprzyjając przeżyciu drobnoustrojów opornych na stosowany antybiotyk. Oporność bakterii wykształca się w sposób naturalny, zazwyczaj za sprawą mutacji genetycznych, jednak nadużywanie antybiotyków wywiera presję na bakterie, znacznie przyspieszając ten proces ¹² . W nabywaniu oporności bakterie wykorzystują kilka mechanizmów: produkują enzymy rozkładające lub inaktywujące leki (np. β-laktamazy), modyfikują/zmieniają miejsce docelowego działania leku (np. synteza nowego białka wiążącego penicylinę, PBP – penicillin binding proteins), aktywnie usuwają lek z komórki (efflux), zaburzają transport do wnętrza komórki [np. zmiana przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram(-)]. W wyniku rozwoju lekooporności antybiotyki i inne leki przeciwdrobnoustrojowe tracą wpływ na swoje miejsca oddziaływania w komórce bakterii, a terapia zakażeń staje się coraz trudniejsza lub niemożliwa.

Oporność każdego szczepu bakterii może dotyczyć jednego lub wielu antybiotyków, co skutkuje ograniczeniem skuteczności lub brakiem działania tych leków. W ekstremalnych (np. Klebsiella pneumoniae NDM), ale niestety coraz częstszych już przypadkach dochodzi do oporności bakterii na wszystkie dostępne antybiotyki. WHO uznaje oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe za jedno z 10 największych globalnych zagrożeń dla zdrowia publicznego ⁸ .

Ponadto antybiotykooporność generuje dodatkowe koszty leczenia, szacowane na poziomie ok. 1,5 mld euro rocznie ^{13, 14} . Według badań opublikowanych na początku 2019 r., ponad milion zgonów na świecie było spowodowanych przez drobnoustroje oporne na antybiotyki ¹⁵ . W Europie każdego roku dochodzi do ponad 670 tys. antybiotykoopornych infekcji, a ok. 33 tys. osób z tego powodu umiera ¹⁶ . W Polsce, ze względu na brak dokładnych danych, liczbę lekoopornych zakażeń szacuje się na 300-500 tys. rocznie ¹⁷ . Wedle raportu Europejskiego Centrum Profilaktyki i Kontroli Chorób (ECDC – European Centre for Disease Prevention and Control) Polska znajduje się w gronie krajów, w których lekooporność bakterii szczególnie szybko staje się istotnym problemem klinicznym. Dla przykładu w 2016  r., w porównaniu z rokiem 2015, odnotowano wzrost liczby pacjentów zakażonych lekoopornymi szczepami bakterii Klebsiella pneumoniae NDM(+) o 278,7% ¹⁸ . Prognozy pokazują, że jeśli nie zostaną podjęte żadne skuteczne działania prewencyjne, ta liczba może wzrosnąć do 10 mln w 2050 r., czyli więcej ludzi będzie umierało z powodu lekoopornych infekcji niż z przyczyn onkologicznych lub w wyniku wypadków komunikacyjnych ^{19, 20} .

Obecnie, mając świadomość nieracjonalnego w wielu przypadkach stosowania antybiotyków, stoimy przed ogromnym wyzwaniem optymalizacji ich przepisywania, a pacjenci przed koniecznością akceptacji używania ich w sposób właściwy, czyli jedynie według zaleceń lekarza. W ostatnich latach korzystanie z antybiotyków wzrosło do poziomu, który budzi wiele obaw ²¹ . Szacuje się, że 1-3% światowej populacji codziennie zażywa przynajmniej jeden antybiotyk ²² . Ponownie − Polska należy do grupy państw Unii Europejskiej (UE) o bardzo wysokim zużyciu antybiotyków – 23,0 DDD (defined daily dose, definiowana dawka dobowa)/1000 mieszkańców/dzień (dane z 2018 r., sprzed pandemii) ²³ .

Jak wspomniano powyżej, w dużej mierze do szybszego powstawania oporności na działanie antybiotyków prowadzi ich nieracjonalne wykorzystanie. Główne zdefiniowane obecnie przyczyny rozwoju antybiotykooporności dotyczą:

• lekarza
  • nadmierne przepisywanie antybiotyków – szczególnie zalecanie ich w przypadku chorób wirusowych bądź „profilaktycznie”
  • zbyt szybkie decyzje o zmianie antybiotyku, „bo nie zadziałał”
• pacjenta
  • brak compliance – zbyt prędkie kończenie terapii, pomijanie dawek itp.
  • używanie pozostałych dawek antybiotyków w razie kolejnego przeziębienia
• innych powodów
  • nadużywanie antybiotyków w hodowli zwierząt i ryb
  • słaba kontrola rozprzestrzeniania się zakażeń, w efekcie konieczność mnożenia terapii
  • brak nadzoru nad rozwijającymi się możliwościami pozyskania antybiotyków bez recepty
  • zmiana statusu chemioterapeutyków z grupy przepisywanych na receptę (Rx) na bez recepty (OTC – over the counter), co skutkuje ich nieograniczoną dostępnością.

Oporność na antybiotyki rozwija się z czasem naturalnie, ale niewłaściwe ich stosowanie u ludzi i zwierząt przyspiesza ten proces.

Pojawia się już w literaturze określenie ery postantybiotykowej, w której zwykłe infekcje i drobne urazy znów zaczną zabijać, bo powszechne patogeny przestaną być wrażliwe na dostępne antybiotyki. Istnieje więc pilna potrzeba opracowania rozwiązań, które doprowadzą do ponownego wzrostu rozwoju nowych antybiotyków, w szczególności skierowanych przeciwko szczepom szybko nabywającym wielolekooporności. Za najbardziej krytyczną grupę w 2021 r. WHO uznało: prątki gruźlicy oraz lekooporne bakterie należące do Acinetobacter, Pseudomonas, Enterobacteriaceae (w tym Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia i Proteus), które mogą powodować ciężkie i nierzadko śmiertelne infekcje, szczególnie zapalenia płuc ⁶ .

Ważnym (a już dostępnym) narzędziem o udowodnionym wpływie zmniejszającym lekooporność bakterii są powszechne szczepienia. Udowodniono to na przykładzie szczepienia przeciwko pneumokokom. Ze względu na odmienny mechanizm działania, oparty na immunologii i oporności nabytej, presja selekcyjna wywierana przez szczepienia populacyjne może eliminować szczepy lekooporne ^{24, 25} .

W oczekiwaniu na nowy wysyp antybiotyków, najważniejsza jest obecnie ochrona tych już istniejących, polegająca na ich racjonalnym stosowaniu i dzięki temu ograniczeniu powstawania nowych szczepów lekoopornych. Dodatkowym argumentem przemawiającym przeciwko nadmiernemu, nieracjonalnemu stosowaniu antybiotyków jest problem rosnącej liczby powikłań poantybiotykowych. W badaniach amerykańskich oszacowano, że 1 na 1000 recept wystawianych na antybiotyki skutkuje wizytą pacjenta na oddziale ratunkowym z powodu poantybiotykowych działań niepożądanych. Najczęstszymi objawami (ok. 79%) są reakcje alergiczne, zazwyczaj o łagodnym przebiegu, ale 6% spośród tych pacjentów trafia do szpitala ²⁶ . Antybiotyki o szerokim spektrum działania mogą istotnie wpływać na liczebność bakterii jelitowych, powodując szybką oraz znaczną zmianę składu jakościowego i ilościowego mikroflory jelit w wyniku antybiotykoterapii oraz rozwój dysbiozy ²⁷ .

Ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej dotyczy szczególnie terapii erytromycyną i penicyliną ^{28, 29} . Jest ona diagnozowana u 5-39% pacjentów i może wystąpić zarówno na samym początku, w trakcie, jak i do dwóch miesięcy po zakończeniu pełnego cyklu antybiotykoterapii ^{24, 30} . Nawracające biegunki poantybiotykowe częściej występują u pacjentów hospitalizowanych niż u tych przyjmowanych w laboratorium, gdyż wywołują je głównie patogeny szpitalne, jak Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Clostridioides difficile ^{31, 32, 33, 34, 35} . Niektóre grupy antybiotyków, szczególnie stosowane w dużych dawkach, mogą także powodować bardzo poważne w skutkach działania narządowe, takie jak nefrotoksyczność, hepatotoksyczność, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), bóle stawów, pogorszenie słuchu, objawy hematologiczne (niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia).

W 2018 r. Komisja Europejska zleciła badanie mające na celu zwiększenie świadomości dotyczącej stosowania antybiotyków. Jednym z jego elementów była ankieta przeprowadzona w 28 krajach Wspólnoty wśród populacji osób w wieku >15 r.ż. Wyniki wskazały, że 32% osób biorących udział w tym sondażu stosowało antybiotyki w roku poprzedzającym ankietę. Jako najczęstszą przyczynę ich używania wskazano: zapalenie oskrzeli (16%), zapalenie gardła (14%), grypę (12%), infekcje dróg moczowych (12%) i gorączkę (11%) ³⁶ . Wyniki tej ankiety potwierdzono analizą rezultatów sprzedaży antybiotyków na terenie 6 krajów europejskich. Ilościowo najwięcej jednostek antybiotyków (DDD) sprzedano w przebiegu terapii zapalenia gardła (19,4%), kaszlu (19,2%), zakażeń układu moczowego (9,1%), przeziębienia (6,8%) i zapalenia zatok (6,8%). Szacunkowo 56% antybiotyków zastosowano w sposób nieuzasadniony: w leczeniu schorzeń wywoływanych przez wirusy, w szczególności w kaszlu (90%, głównie w terapii ostrego zapalenia oskrzeli), przeziębieniu (75%), zapaleniu gardła (60%) czy zapaleniu zatok (60%). W sytuacji zakażeń układu moczowego 90% przypadków podania antybiotyków było uzasadnione i głównie miało miejsce w zapaleniu pęcherza ³⁷ .

To stanowisko będzie dotyczyło racjonalnego stosowania antybiotyków w najczęstszych infekcjach układu oddechowego (ostre zapalenie błony śluzowej gardła i migdałków podniebiennych, ostre zapalenie oskrzeli) oraz moczowego (zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie układu moczowego [ZUM] u mężczyzn z cewnikiem moczowym, odmiedniczkowe zapalenie nerek, urosepsa). Są to bowiem, jak wskazano, najczęstsze powody przepisywania antybiotyków zarówno w Europie, jak i w Polsce.

Choroby układu oddechowego (z wyłączeniem zapaleń płuc)

Ostre zapalenie błony śluzowej gardła i migdałków podniebiennych

Ostre zapalenie błony śluzowej gardła i migdałków podniebiennych w zdecydowanej większości przypadków ma etiologię wirusową: u dorosłych i dzieci do 3 r.ż. zakażenia wirusowe odpowiadają za 85-95%, a u dzieci w wieku 5-15 lat za 70% przypadków tej choroby ³⁸ . Do wirusów najczęściej ją wywołujących należą: rynowirusy, koronawirusy, adenowirusy, wirus Epsteina-Barr (EBV – Epstein-Barr virus), wirusy Coxsackie, wirus opryszczki, wirusy grypy i paragrypy ^{39, 40, 41} . Pewne ustalenie etiologii bez badań mikrobiologicznych lub identyfikacji wirusa jest trudne, ale ze względu na znaczący odsetek patogenów wirusowych należy przyjmować, że mamy do czynienia z tą etiologią, jeżeli całość objawów klinicznych lub stan pacjenta nie wskazują na inną przyczynę. Szczególnie istotne są (ze względu na częstość występowania i zostaną omówione) zakażenia wywołane przez Streptococcus pyogenes i Fusobacterium necrophorum. Z powodu powszechnego przekonania o znaczeniu paciorkowców w etiologii tej choroby, ostre zapalenie błony śluzowej gardła i migdałków podniebiennych stanowi najczęstszą przyczynę nadużywania antybiotyków w Polsce.

Angina paciorkowcowa

Wśród infekcji bakteryjnych szczególnie istotna jest angina spowodowana przez Streptococcus pyogenes ze względu na wysoki potencjał epidemiczny tej bakterii, możliwość wystąpienia powikłań ropnych (ropień zagardłowy, ropień okołomigdałkowy) oraz o charakterze immunologicznym (kłębkowe zapalenie nerek, gorączka reumatyczna) po przebytym zakażeniu. Transmisja Streptococcus pyogenes najczęściej zachodzi drogą kropelkową. Okres wylęgania zwykle wynosi od 12 godzin do 4 dni. Paciorkowcowe zapalenie gardła częściej występuje u dzieci (ok. 15% zakażeń) niż u dorosłych (4-10% zakażeń) ^{42, 43, 44} . W przypadku podejrzenia zakażenia tym patogenem bardzo przydatne jest wykonanie powszechnie dostępnego testu identyfikującego streptokoka (StrepA) i wdrożenie właściwej, w tej sytuacji antybiotykowej, terapii.

Zapalenie gardła wywołane przez Gram(-) Fusobacterium necrophorum

Choć wytyczne dotyczące zapalenia gardła oraz artykuły przeglądowe skupiają się na diagnostyce i leczeniu osób z zakażeniem paciorkowcowym, dane epidemiologiczne sugerują, że wśród pacjentów w wieku 15-30 lat zapalenie gardła wywołane przez Fusobacterium necrophorum może występować równie często jak paciorkowcowe zapalenie gardła, w diagnostyce różnicowej należy więc uwzględnić paciorkowce grupy A i F. necrophorum ⁴⁵ . Szczególnie dotyczy to przypadków infekcji nawracających.

Objawy, rozpoznanie, terapia

Objawy ostrego zapalenia gardła i migdałków to głównie ból nasilający się przy połykaniu i drapanie w gardle. W zakażeniach wirusowych towarzyszą im objawy przeziębieniowe: obturacja nosa, katar, kaszel, gorączka lub stan podgorączkowy. Rzadsze w przypadku tych infekcji wirusowych są biegunka i bóle mięśniowe, zapalenie spojówek i chrypka. Natomiast dla infekcji bakteryjnych typowe (choć nie unikalne) są silne dolegliwości miejscowe, powiększenie okolicznych węzłów chłonnych, brak kaszlu i naloty na migdałkach. Objawy wirusowego zapalenia gardła stopniowo ustępują po 3-4 dniach, podczas gdy symptomy zakażenia bakteryjnego zazwyczaj utrzymują się dłużej, tj. 8-10 dni ³⁹ .

W różnicowaniu zakażeń wirusowych i bakteryjnych przydatne są skale punktowe oparte na danych z wywiadu oraz badaniu przedmiotowym, spośród których najczęściej stosowana jest skala Centora w modyfikacji McIsaaca oceniająca prawdopodobieństwo, że dane zakażenie jest zakażeniem paciorkowcowym (tab. 1). Jednak nawet maksymalna punktacja w tej skali przekłada się na jedynie 38-63% prawdopodobieństwo infekcji bakteryjnej ⁴⁶ . Jako uzupełnienie diagnozy mogą być zastosowane szybkie testy (m.in. wspomniany StrepA). Dodatkowo mogą zostać użyte szybkie testy do jakościowego wykrywania wirusa grypy, jednak dla części z nich wartość diagnostyczna jest ograniczona ze względu na niską czułość albo cechują się wymaganiami sprzętowymi producentów ograniczającymi ich dostępność ⁴⁷ . Potwierdzenie spowodowania objawów infekcją wirusem SARS-CoV-2 wymaga przeprowadzenia testu antygenowego. Test molekularny SARS-CoV-2 z wykorzystaniem reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR − polymeraze chain reaction) wykonuje się raczej przed przyjęciem pacjenta do szpitala ⁴⁸ .

Jeżeli w jakimkolwiek momencie infekcji wystąpią objawy alarmowe: ciężki przebieg zapalenia gardła i migdałków, objawy wstrząsu toksycznego, duszność, obrzęk szyi lub pacjent jest w istotnej immunosupresji, należy niezwłocznie rozpocząć antybiotykoterapię i przekazać chorego do leczenia w warunkach szpitalnych.

Zawsze trzeba zalecać antybiotyki pacjentom z klinicznymi wskaźnikami bakteriemii (takimi jak nocne poty lub dreszcze). U tych chorych optymalnie należałoby wykonać posiew krwi, mając świadomość, że celowana antybiotykoterapia jest bardziej skuteczna i mniej przyczynia się do rozwoju oporności. Z drugiej strony wiadomo, że patogeny bakteryjne wywołujące zakażenia w obrębie górnych dróg oddechowych są nieliczne i powtarzalne, a uzyskanie posiewu z antybiogramem w realiach pracy lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) lub ambulatoryjnej opieki specjalistycznej (AOS) zazwyczaj czasowo przekracza długość trwania całej terapii.

Natomiast w sytuacji, gdy objawy zapalenia gardła nie wycofują się szybko (w ciągu 3-5 dni) bądź się nasilają, pojawia się jednostronny obrzęk szyi, należy przeprowadzić rozszerzoną diagnostykę różnicową, uwzględniającą powikłania ropne (ropień okołomigdałkowy i zagardłowy oraz zespół Lemierre’a), paciorkowcowe zapalenie gardła, mononukleozę zakaźną, płonicę, błonicę, chorobę Kawasakiego, wieloukładowy zespół zapalny powiązany z SARS-CoV-2 (PIMS − pediatric inflammatory multisystem syndrome) i ostre zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV − human immunodeficiency virus).

Ostre zapalenie oskrzeli

Ostre zapalenie oskrzeli (OZO), podobnie jak ostre zapalenie błony śluzowej gardła i migdałków podniebiennych, najczęściej jest wywoływane przez wirusy: grypy A i B, paragrypy, wirus RSV (respiratory syncytial virus), adeno- i rynowirusy. Wymaga zastosowania leczenia, które zahamuje i złagodzi objawy oraz reakcję zapalną wywołującą objawy, aby nie doszło do nadmiernego, niekontrolowanego jej rozwoju. W tym celu stosujemy preparaty o udokumentowanym działaniu przeciwzapalnym, które leczą objawowo, a nie antybiotyki. Wszystkie objawy, które obserwujemy, nie są bezpośrednio wywołane patogenem, lecz reakcją naszego układu immunologicznego. Reakcja ta jest korzystna, ponieważ ogranicza namnażanie się patogenu, ale nie jest ona samoograniczająca się. Czasem taka reakcja przechodzi do postaci reakcji nadmiarowej – a taka burza cytokinowa może trwale uszkadzać nasze własne komórki, tkanki, narządy.

Etiologia bakteryjna w OZO to mniej niż 10% przypadków. Najczęściej patogenami są bakterie atypowe − M. pneumoniae i Ch. pneumoniae (również częste patogeny pozaszpitalnego zapalenia płuc) oraz B. pertussis. OZO jest rozpoznaniem klinicznym (opartym na objawach i dolegliwościach zgłaszanych przez chorego) oznaczającym samoograniczające się zakażenie dolnych dróg oddechowych, którego główne symptomy to: kaszel (suchy lub wilgotny) utrzymujący się powyżej 5 dni (często 14-21 dni), zwiększona produkcja wydzieliny, łagodny dyskomfort w klatce piersiowej, rzadziej duszność i świszczący oddech. Rozpoznanie OZO należy rozważyć w przypadku nagłego początku objawów, bez klinicznych cech zapalenia płuc czy zaostrzenia chorób przewlekłych (szczególnie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc). Większość pacjentów z OZO nie wymaga badań obrazowych ani laboratoryjnych.

Ze względu na etiologię choroby antybiotyki nie przynoszą poprawy w ostrym zapaleniu oskrzeli i nie powinny być stosowane u osób bez współistniejących chorób przewlekłych. Sama obecność żółtej plwociny nie świadczy o bakteryjnej etiologii OZO i nie jest wskazaniem do podania antybiotyku. Pacjentom należy zalecić oszczędzający tryb życia, w razie gorączki przyjmowanie dużej ilości płynów oraz leków przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych. W przypadku kaszlu lekarz może zarekomendować stosowanie leków mukoaktywnych, takich jak: ambroksol, acetylocysteina czy podobnie skuteczny 1,8-cyneol. Leki te zmniejszają lepkość wydzieliny i ułatwiają jej odkrztuszanie. W przypadku suchego kaszlu (bez obecności wydzieliny w oskrzelach) stosowane są leki przeciwkaszlowe, np. lewodropropizyna lub dekstrometorfan.

Antybiotykoterapia u pacjentów z chorobami układu oddechowego

Sposobem na ograniczenie niepotrzebnego użycia antybiotyków jest tzw. strategia czujnego wyczekiwania, która polega na skupieniu się na leczeniu objawowym z odroczeniem podania antybiotyku o 48-72 godziny i zaleceniu pacjentowi zgłoszenie się do lekarza w razie braku poprawy. Badania wykazały, że w leczeniu ostrego zapalenia gardła i migdałków strategia czujnego wyczekiwania jest skuteczna i bezpieczna. W przypadku konieczności użycia antybiotyku lekiem pierwszego rzutu jest penicylina doustna − fenoksymetylopenicylina, zalecana przez Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych. Cefalosporyny i makrolidy są zalecane jako antybiotyki drugiego rzutu – cefalosporyny przy reakcji nadwrażliwości typu późnego na penicyliny, a makrolidy przy wywiadzie obciążonym reakcją typu natychmiastowego. Wcześniej należy potwierdzić lekowrażliwość (w Polsce znaczny odsetek paciorkowców jest opornych na makrolidy). W leczeniu skorygowanym z powodu braku poprawy lub nawrotu objawów stosuje się klindamycynę. Zalecany najczęściej czas terapii wynosi 10 dni. Zasady antybiotykoterapii w zależności od przebiegu choroby opisano w tabeli 2.

W terapii OZO pacjentami, u których należy włączyć antybiotykoterapię, są osoby o potwierdzonej/podejrzanej etiologii B. pertussis. Dotychczas nie ma natomiast jednomyślności co do ewentualnego zastosowania antybiotyku w leczeniu OZO u osób starszych z licznymi chorobami przewlekłymi.

Racjonalna alternatywa terapeutyczna – działania antyseptyczne, objawowe

Leczenie objawowe, przeciwzapalne jest racjonalną terapią zalecaną w ostrym wirusowym zapaleniu gardła − jako podstawowa, a także bakteryjnym – jako wspomagająca. Leczenie objawowe stanowi główny element terapii ostrego zapalenia gardła i migdałków.

Przy pierwszym kontakcie z chorym, stosując opisaną strategię czujnego wyczekiwania, nie włącza się antybiotyków, wyjaśnia się pacjentowi przyjęte podejście i zaleca mu leczenie objawowe, co ogranicza stosowanie antybiotyków, ponieważ u większości chorych objawy będą ustępowały samoistnie. Jeszcze raz należy podkreślić, że istotne jest prowadzenie oszczędzającego trybu życia i, w przypadku gorączki, zwiększona podaż płynów.

W celu złagodzenia dolegliwości bólowych i gorączki zaleca się doustne przyjmowanie ibuprofenu lub paracetamolu. Do miejscowego stosowania wskazane są tabletki do ssania, aerozole lub płyny do płukania zawierające niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, jak benzydamina, flurbiprofen), leki znieczulające miejscowo (lidokaina, benzokaina, mentol, heksylorezorcynol), jak również antyseptyki: chloroheksydyna, amylometakrezol, alkohol 2,4-dichlorobenzylowy czy oktenidyna − antyseptyk o bardzo szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego (m.in. przeciwko paciorkowcom, gronkowcowi złocistemu opornemu na metycylinę [MRSA – methicyllin-resistant Staphylococcus aureus], Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus hirae, Haemophilus influenzae, a także grzybom [Candida albicans] i wirusom otoczkowym) ⁴⁹ . Oktenidyna, stosowana miejscowo w postaci tabletek do ssania, uzyskuje wysokie stężenia w miejscu infekcji i przynosi korzyści pacjentom z ostrym zapaleniem gardła niezależnie od jego etiologii, ze względu na działanie przeciwdrobnoustrojowe i przeciwbólowe ⁵⁰ . Można też dodatkowo płukać gardło wodą z solą oraz stosować inhalacje izotonicznym roztworem soli. W takim przypadku należy zachować odstęp czasowy między stosowaniem antyseptyku a płukaniami.

W ostrych stanach zapalnych zarówno górnych, jak i dolnych dróg oddechowych wziewne glikokortykosteroidy nie są zalecane ze względu na ich niekorzystny współczynnik korzyść/bezpieczeństwo. Natomiast jeżeli ostre zapalenie gardła jest elementem wirusowego zapalenia górnych dróg oddechowych lub mamy do czynienia z dołączającym się lub występującym samodzielnie OZO, korzyści przyniesie zastosowanie 1,8-cyneolu. Podawanie go chorym z nieropnym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok przynosowych wykazało w badaniach klinicznych złagodzenie objawów w porównaniu z placebo ⁵¹ .

Układ moczowy

Zakażenie układu moczowego (ZUM) jest zaliczane do najczęstszych infekcji bakteryjnych na świecie. Rocznie dotyczy ok. 150 mln osób, głównie kobiet, chociaż stwierdza się je także u mężczyzn, zwłaszcza w podeszłym wieku ^{52, 53, 54} . Leczenie utrudnia fakt, że najczęstszą przyczynę ZUM w Europie stanowią zakażenia Escherichia coli o narastającej, wielolekowej oporności ^{54, 55, 56, 57, 58} . Ponadto duży problem stanowi nawrotowy charakter ostrego ZUM, gdzie u 20-30% kobiet dochodzi do reinfekcji po zakończeniu leczenia ⁵⁹ . Na podstawie międzynarodowych i wielu krajowych wytycznych, w leczeniu ostrych i nawracających ZUM zaleca się przede wszystkim antybiotykoterapię ^{60, 61} .

Aktualnie zakażenia układu moczowego stanowią czwartą najczęstszą przyczynę przepisywania antybiotyków przez lekarzy − po zapaleniu oskrzeli, zapaleniu gardła i grypie. Biorąc pod uwagę, że trzy ostatnie są w większości chorobami o etiologii wirusowej, przepisywanie przy ich wystąpieniu antybiotyków jest niewłaściwe. ZUM jest głównym wskazaniem na świecie, kiedy należy przepisać antybiotyk. Każdego roku w Europie sprzedaje się ok. 30 mln opakowań antybiotyków i leków przeciwbakteryjnych z grup zarezerwowanych wyłącznie do leczenia pacjentów z zakażeniem układu moczowego. Realna skala jest jednak znacznie większa, gdyż sprzedaż antybiotyków z grup ogólnych przekracza 650 mln opakowań, a z pewnością istotna część z nich stosowana jest wobec ZUM ^{37, 56} .

Na przestrzeni minionych lat obserwuje się narastający udział bakterii antybiotykoopornych wśród czynników etiologicznych zakażeń układu moczowego. Według danych Europejskiej Sieci Monitorowania Oporności na Antybiotyki (Ears-Net − European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) co najmniej połowa izolatów Escherichia coli jest oporna na przynajmniej jeden antybiotyk ⁶² . W Polsce sytuacja jest szczególnie niepokojąca. Ears-Net podaje, że odsetek lekoopornych izolatów E. coli przekracza w naszym kraju 60% i jest jednym z najwyższych w Europie ⁶³ . W przypadku zapalenia pęcherza moczowego, będącego najczęstszą postacią ZUM, wrażliwość E. coli nie jest wyższa niż 80% dla żadnego ze standardowo zalecanych antybiotyków ^{64, 65} . Równolegle furazydyna, będąca pochodną nitrofuranu, jest dostępna bez recepty, a z kolei oporność na działanie nitrofurantoiny i jej pochodnych może dotyczyć do 30% szczepów ⁶⁶ . Ponadto obserwowane są szczepy uropatogenne E. coli, cechujące się nadmierną opornością na nitrofurantoinę ⁶⁷ . W związku z tym, że furazydyna i nitrofurantoina są pochodnymi nitrofuranu, powstają poważne obawy co do skuteczności chemioterapeutyków z tej grupy w leczeniu chorych z ZUM.

Problem w przypadku terapii pacjentów z ZUM bez powikłań stanowi niefrasobliwe, zbyt częste stosowanie antybiotyków. Ostatnia analiza danych z badań rynkowych potwierdziła znaczne zużycie antybiotyków na receptę w leczeniu pacjentów z ZUM w Europie ⁵⁶ . Warto podkreślić, że niektóre wytyczne zostały również uzupełnione o możliwość stosowania form leczenia innych niż antybiotyki, wciąż niedocenianych przez lekarzy i zbyt mało popularnych ^{68, 69} .

Wiodące objawy ZUM są dosyć bogate, obejmują dyzurię, bolesne parcie na mocz, pieczenie, ból, krwawienie z cewki moczowej, krwiomocz, a z objawów ogólnoustrojowych – gorączkę i osłabienie. Standardem postępowania powinno być zlecanie pacjentowi wykonania posiewu moczu jako elementu koniecznego do optymalnego wyboru terapi ⁷⁰ , czyli przejście od terapii empirycznej do leczenia celowanego. Jednak należy brać pod uwagę, że w przypadku ZUM mają tu zastosowanie wszystkie zastrzeżenia omówione powyżej przy terapii infekcji układu oddechowego.

Antybiotykoterapia

Zasadniczym badaniem potwierdzającym lub wykluczającym obecność ZUM jest posiew moczu, pobranego metodą środkowego strumienia lub metodą cewnikowania. W tabeli nr 3 zestawiono najczęstsze wskazania, rodzaj antybiotykoterapii z podaniem preferowanego leku, jego dawki i drogi podania oraz zalecanego czasu trwania terapii. Istotne znaczenie w wyborze leku u chorych hospitalizowanych mają lokalne wytyczne zespołów ds. zakażeń szpitalnych, które modyfikują zalecenia krajowe i międzynarodowe, biorąc pod uwagę lokalną specyfikę zakażeń. Proponowane zalecenia mogą się różnić od wskazań publikowanych przez inne gremia ekspertów, w zależności m.in. od profilu bakteriologicznego danej populacji chorych.

Odrębnym zagadnieniem (nieomawianym w tym tekście) jest profilaktyka zakażenia dróg moczowych u osób operowanych, stosowana u pacjentów, u których nie występuje ZUM, ale istnieje podwyższone ryzyko jego wystąpienia w związku z leczeniem operacyjnym i np. cewnikowaniem (operacje urologiczne, ortopedyczne, kardiochirurgiczne i in.).

Bakteriuria bezobjawowa

Stwierdzenie obecności bakterii w moczu (nawet w ilości znamiennej) przy braku objawów typowych dla zakażenia dolnych dróg moczowych oraz braku objawów ZUM nie pozwala na jego rozpoznanie ^{71, 72} .

Podstawowa grupa pacjentów, która wymaga leczenia bezobjawowej bakteriurii, to kobiety w ciąży. Należy stosować u nich krótkie kursy antybiotykoterapii (2-7 dni). W licznych badaniach udowodniono, że taki schemat terapeutyczny charakteryzuje się lepszym stosunkiem korzyści do ryzyka niż długotrwałe (8-14 dni) podawanie pojedynczej dawki antybiotyku ^{71, 73} . Antybiotyki uznane za bezpieczne dla ciężarnych to penicyliny, cefalosporyny, fosfomycyna. Trimetoprim jest zabroniony w I trymestrze ciąży; nitrofurantoina jest zabroniona przy niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i pod koniec ciąży; sulfonamidów nie stosujemy w ostatnim trymestrze ⁷¹ .

Kolejną grupą, dla której można rozważyć leczenie bezobjawowej bakteriurii, są chorzy z cukrzycą. Standardowo osoby z dobrze kontrolowaną cukrzycą nie wymagają aktywnego leczenia, bowiem eradykacja drobnoustroju nie zmniejsza u nich ryzyka objawowego ZUM. Natomiast źle kontrolowana cukrzyca może zwiększać ryzyko objawowego ZUM. U takich pacjentów ewentualnie możemy zastosować kotrimoksazol lub trimetoprim.

Odrębną grupą są chorzy kwalifikowani do operacji (w tym urologicznych przebiegających ze spodziewanym naruszeniem ciągłości błony śluzowej dróg moczowych). W bezobjawowej bakteriurii stosuje się u nich cefalosporynę lub fluorochinolon, podając pierwszą dawkę co najmniej 48 godz. przed operacją.

Niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego

Lekiem pierwszego wyboru w leczeniu ostrego zapalenia pęcherza moczowego i cewki moczowej u młodych kobiet, aktywnych seksualnie, bez istotnych czynników ryzyka, jest fosfomycyna stosowana w jednej dawce 3 g doustnie (postępowanie zalecane) lub w dwóch dawkach oddzielonych przerwą 1-2 dni. Leki kolejnego rzutu to pochodne nitrofurantoiny lub trimetoprim/sulfametoksazol podawane przez 5 dni ^{71, 74, 75} . W przypadkach zakażenia nawrotowego lub bardzo dokuczliwych objawów można wyjątkowo zastosować cefalosporynę lub fluorochinolon parenteralnie (tab. 3).

ZUM u mężczyzn z cewnikiem moczowym

Bakteriomocz i ropomocz są stwierdzane u większości chorych przewlekle cewnikowanych. Przy braku objawów chorobowych typowych dla ZUM chorzy ci nie wymagają antybiotykoterapii ^{71, 76} . W praktyce klinicznej często widuje się pacjentów zacewnikowanych, u których dochodzi do rozwoju ostrego zapalenia gruczołu krokowego z zapaleniem najądrzy lub bez tego powikłania. Takich chorych należy przekazać do leczenia szpitalnego. W warunkach szpitalnych wytwarzana jest cystostomia i wdrażana antybiotykoterapia empiryczna fluorochinolonem lub cefalosporyną III generacji z przejściem na antybiotykoterapię celowaną po określeniu lekowrażliwości drobnoustroju. Zazwyczaj antybiotykoterapię doustną kontynuuje się u tych chorych w warunkach domowych nawet do 21 dni leczenia ⁷¹ . Po leczeniu należy powtórzyć badanie ogólne i posiew moczu w celu udokumentowania skuteczności terapii.

Powinno się dążyć do przywrócenia własnej wydajnej mikcji na drodze chirurgicznej u tych pacjentów, u których jest to możliwe. Stanowi to warunek trwałej eradykacji drobnoustrojów po usunięciu cewnika, który podtrzymuje zakażenie.

Odmiedniczkowe zapalenie nerek niepowikłane

ZUM z gorączką, leukocytozą, osłabieniem, bólem lędźwiowym sugeruje rozpoznanie odmiedniczkowego zapalenia nerek (OZN). Chorzy z OZN powinni być leczeni doustnym fluorochinolonem przez 7-14 dni. Lekami kolejnego wyboru są trimetoprim/sulfametoksazol oraz cefalosporyna stosowana doustnie (10-14 dni). Pacjenci z podejrzeniem OZN niereagujący na terapię pierwszego rzutu powinni być hospitalizowani. U chorych, którzy dobrze odpowiadają na inicjującą terapię parenteralną w szpitalu, zaleca się przechodzenie na formy doustne leków po wypisaniu ich ze szpitala ⁷¹ .

Ciężarne z OZN należy leczyć cefalosporyną (cefotaksym 3 x 2 g) przez 7-14 dni ⁷¹ .

Zakażenie uogólnione pochodzące z dróg moczowych (urosepsis)

Bez wątpienia chorzy z najbardziej niebezpieczną postacią ZUM przebiegającą z objawami ogólnymi (wysoka gorączka, zimne poty, osłabienie, bladość powłok, drżenia i dreszcze itp.) lub ze wstrząsem septycznym (hipotonia, tachykardia, omamy itp.) wymagają natychmiastowej terapii empirycznej stosowanej w warunkach hospitalizacji (intensywna terapia). Najczęściej podaje się piperacylinę z tazobaktamem w dawce 3-4 x 4,5 g dożylnie (i.v. − in venam) przez 10-14 dni lub w przypadkach szczepów lekoopornych meropenem 3 x 1-2 g i.v. lub stosuje połączenie cefotaksymu z wankomycyną podawane parenteralnie przez 7-10 dni ⁷¹ . W sytuacjach urosepsy spowodowej przez szczep Pseudomonas aeruginosa podaje się ceftazydym z gentamycyną parenteralnie przez 7-10 dni, przy czym aminoglikozyd, z uwagi na jego toksyczność, należy stosować możliwie najkrócej, tj. 3-5 dni (tab. 3).

Racjonalna alternatywa – działania profilaktyczne i leczenie objawowe

Podstawowe zalecenia prewencyjne w odniesieniu do ZUM dotyczą czynników behawioralnych, w tym przestrzegania higieny intymnej. Szczególne znaczenie ma to u kobiet. Zaleca się ograniczanie stosowania kosmetyków do higieny intymnej na rzecz mydła i bieżącej wody. Ważne jest korzystanie z własnego ręcznika przeznaczonego wyłącznie do higieny intymnej. Lista zaleceń jest bardzo długa, ale powinniśmy ją dawać każdej pacjentce, a szczególnie tym, które już wcześniej miały problemy z ZUM.

Istotne jest także przyjmowanie dużej ilości płynów, szczególnie w porze letniej i w przypadku pracy w pomieszczeniach nieklimatyzowanych − dla zapewnienia wystarczającej diurezy dobowej.

W zapobieganiu zakażeniom dolnych dróg moczowych, leczeniu skąpoobjawowych postaci zakażeń oraz zakażeń nawracających, szczególnie u kobiet w wieku pomenopauzalnym, coraz większe zastosowanie mają substancje pochodzenia naturalnego. Europejska Rada Ekspertów m.in. Zakażeń Dróg Moczowych w 2021 r. zaleca m.in.: D-mannozę, preparaty z żurawiny, probiotyki i szereg immunostymulantów pochodzenia roślinnego ⁷⁷ . Zgodnie z opinią i rekomendacją tejże rady, antybiotykoterapia w leczeniu ZUM powinna zostać ograniczona wyłącznie do sytuacji, w których jest bezwzględnie konieczna. W pozostałych przypadkach (np. ostrych, niepowikłanych ZUM, profilaktyce nawracających ZUM), bazując na wskazaniach diagnostycznych i ocenie lekarza, należy rozważyć inne, pozaantybiotykowe formy leczenia, które są skuteczne, bezpieczne i łatwo dostępne dla pacjentów w aptekach. Farmaceuci oraz lekarze, a zwłaszcza konsultujący pacjentów z ZUM (czyli lekarze rodzinni, urolodzy, ginekolodzy), powinni zostać poinformowani o istnieniu i korzyści z form terapii nieantybiotykowych, przede wszystkim w krajach, w których antybiotyki oraz chemioterapeutyki są dostępne bez recepty (OTC), i wiedzę tę przekazywać chorym w formie zaleceń postępowania.

Podsumowanie

Odkrycie, a potem synteza antybiotyków i ich szybki rozwój, obok wynalezienia szczepionek, były jednymi z najważniejszych wydarzeń w dziejach medycyny. Jednak prędko okazało się, że drobnoustroje potrafią bronić się przed działaniem kolejnych grup antybiotyków, wytwarzając antybiotykooporność. Jej powstawanie ostatnio wybitnie przyspiesza przez nieracjonalne stosowanie antybiotyków, m.in. ich niepotrzebne przepisywanie w schorzeniach nieuwarunkowanych patogenem bakteryjnym bądź przez niewłaściwe, np. zbyt krótkie, leczenie. Zjawisko to przybrało formę epidemiczną i WHO określa obecnie rozwój szczepów antybiotykoopornych jako jedno z największych zagrożeń zdrowia i życia człowieka w niedalekiej przyszłości.

Dlatego racjonalizacja antybiotykoterapii i jej zastępowanie tam, gdzie jest to możliwe (a nawet wskazane) innymi terapiami jest dużym i ważnym wyzwaniem zdrowia publicznego. Niniejsze opracowanie ma na celu przekazanie najbardziej podstawowych uwag o możliwości nas wszystkich dołożenia się do „ochrony antybiotyków”. W artykule zostały omówione schorzenia dotyczące układu oddechowego i moczowego oraz sposoby leczenia pacjentów nimi dotkniętych, ponieważ stanowią one cztery najistotniejsze przyczyny przepisywania antybiotyków w Europie i w Polsce − niestety w dużej mierze zalecanych niesłusznie.

W ostatnich latach większość powstających lub modyfikowanych na świecie dokumentów o zasadach terapii schorzeń poszczególnych układów człowieka, w tym oddechowego i moczowego, coraz więcej miejsca poświęca stosowaniu leków przeciwzapalnych, czyli objawowych, oraz miejscowo eradykujących bakterie, tj. antyseptycznych, i kładzie na ich używanie coraz większy nacisk. Te grupy preparatów w zdecydowanej większości przypadków są odpowiednie do zastosowania. Objawy chorobowe towarzyszące infekcjom wirusowym i bakteryjnym stanowią efekt działania naszego układu immunologicznego. Ich złagodzenie poprawia jakość życia pacjenta, zapobiega nadmiernemu rozwojowi zapalenia, a w przypadku większości zakażeń dróg oddechowych (są one o etiologii wirusowej) oraz skąpoobjawowych zakażeń układu moczowego pozostają jedyną konieczną terapią.

Zdjęcia: Włodzimierz Wasyluk, Tomasz Golla/www.tomaszgola.com, TOMASZ ADAMASZEK, archiwum prywatne, microgen/iStock/Getty Images Plus/Getty Images, Design Cells/iStock/Getty Images Plus/Getty Images, magicmine/iStock/Getty Images Plus/Getty Images, Dr_Microbe/iStock/Getty Images Plus/Getty Images