Dyslipidemie – dlaczego runął mit „dobrego cholesterolu”?

lekarza leczącego otyłość, który sam ma nadwagę, lub walczącego z paleniem papierosów i ukradkiem popalającego.

MT: Ucieka pan od pytania?

M.B.: Badam się regularnie co pół roku, wartość cholesterolu LDL u mnie to 79 mg/dl, a lipoproteiny (a) 78 mg/dl. Moje ryzyko sercowo-naczyniowe jest niskie do umiarkowanego, bowiem cholesterol LDL powinien mieć stężenie <100 mg/dl wg wytycznych prewencyjnych z 2021 r.

MT: Lipoproteina (a) trochę za wysoka.

M.B.: Tak, jej podwyższona wartość wynika z uwarunkowań genetycznych. Zmodyfikowałem podejście do czynników ryzyka, wykonałem tomografię tętnic wieńcowych, czyli to, co zaproponowałbym pacjentowi z podobnym wynikiem. Na szczęście podwyższone stężenie lipoproteiny (a), które mam od dziecka, przy braku innych czynników ryzyka nie spowodowało żadnych zmian miażdżycowych.

MT: Pytam o profil lipidowy, ponieważ stężenie cholesterolu LDL i HDL, czyli lipoproteiny o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein), nie jest już najważniejszym czynnikiem w stwierdzaniu zaburzeń lipidowych. „Ma ono służyć do ilościowego określenia w osoczu lipoprotein aterogennych”, jak twierdzi prof. dr hab. n. med. Bogdan Solnica z Katedry Biochemii Klinicznej Uniwersytetu Jagiellońskiego. Co ta zmiana oznacza dla lekarza podstawowej opieki zdrowotnej (POZ)?

M.B.: O cholesterolu HDL, uznawanym za tzw. dobry, powinniśmy zapomnieć, bo faktycznie nie jest pomocny w monitorowaniu terapii i prognozowaniu ryzyka sercowo-naczyniowego, a wręcz może nasilać proces miażdżycowy, jeśli mamy jakieś czynniki ryzyka.

MT: To rewolucyjne podejście?

M.B.: Badania mechanizmów przeciwmiażdżycowego działania HDL, głównie wynikającego z transportu zwrotnego cholesterolu, wykazały, że w pewnych sytuacjach klinicznych lipoproteiny HDL mogą tracić swoją funkcjonalność i stać się dysfunkcjonalne. Mit „dobrego cholesterolu” runął także dlatego, że wszystkie badania nastawione na wzrost stężenia cholesterolu HDL nie wykazały istotnych korzyści dla badanych pacjentów. U pacjenta otyłego, który pali papierosy, ma cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe lub nerek, cząsteczki HDL pierwotnie uznawane za mające zapobiegać procesowi miażdżycy, hamować stres oksydacyjny i kumulację złego cholesterolu aterogennego (LDL), nie realizują tych zadań. Wręcz przeciwnie: pod wpływem wspomnianych czynników ryzyka zmieniają swój profil i mogą działać niczym cholesterol LDL.

Najważniejszym parametrem profilu lipidowego pozostaje cholesterol LDL, odgrywający istotną rolę w patogenezie miażdżycy. Jego docelowe stężenie wskazuje nam ryzyko sercowo-naczyniowe oceniane na podstawie skali oceny ryzyka według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC – European Society of Cardiology [SCORE – systematic coronary risk evaluation]). Jeśli ryzyko jest niskie do umiarkowanego, to LDL powinien wynosić <100 mg/dl, przy wysokim <70, bardzo wysokim <55, a przy ekstremalnie wysokim <40 mg/dl. Ta ostatnia grupa była wprowadzona w wytycznych ESC w 2019 r., a jej definicja rozszerzona w wytycznych polskich z 2021 r.

Według wytycznych Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego (PTL) oprócz LDL równoważnym czynnikiem ryzyka we wszystkich oznaczeniach laboratoryjnych powinien być cholesterol nie-HDL (non-high density lipoprotein). Jest to różnica pomiędzy cholesterolem całkowitym a HDL i określa masę wszystkich lipoprotein aterogennych. Jeśli nie oznaczymy go w lipidogramie, może się okazać, że pacjent z prawidłowym stężeniem LDL, ale podwyższonym nie-HDL dostanie zawału. Mogę zdradzić, że w wytycznych PTL 2025, które pojawią się w grudniu br. na Kongresie PTL w Łodzi, będą przedstawione równoważne elementy profilu lipidowego: LDL, nie-HDL, a także apolipoproteina B (apoB), która nie oznacza masy, ale dokładną liczbę cząsteczek aterogennych i jest najbardziej dokładna w przewidywaniu ryzyka sercowo-naczyniowego oraz monitorowaniu skuteczności leczenia.

MT: Wróćmy do lipoproteiny (a). Dlaczego lekarz POZ powinien zwracać na nią uwagę?

M.B.: Podwyższona wartość lipoproteiny (a) >50 mg/dl dotyczy ponad 6 mln Polaków. Jest to piąty najczęstszy czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych: zawału, udaru, choroby tętnic obwodowych oraz niewydolności serca, a także zwężenia zastawki aortalnej – po zaburzeniach lipidowych (21 mln osób), nadciśnieniu tętniczym (11-12 mln), otyłości (9 mln), paleniu papierosów (8 mln). Jeśli stężenie lipoproteiny (a) nie przekracza u pacjenta 30 mg/dl, czyli 75 mmol/l, wystarczy na tym poprzestać, bowiem w większości przypadków wyższa wartość ma podłoże genetyczne. Jeżeli jej stężenie mieści się między 30 a 50 mg/dl, mówimy o ryzyku umiarkowanym (tzw. szara strefa ryzyka) i wtedy zaleca się powtórzenie badania za jakiś czas. Wciąż czekamy na wyniki badań nad lekami, które docelowo obniżą stężenie lipoproteiny (a) nawet o 99%.

MT: Pacjenci boją się nadciśnienia, cukrzycy, udaru. Pojęcie „zaburzenia lipidowe” brzmi niezbyt groźnie. Może świadomość ich ryzyka jest niska?

M.B.: Zaburzenia lipidowe dotyczą ok 60-70% Polaków, tylko ok. 30% pacjentów ma prawidłowe stężenie LDL, a raptem co 6-7 osoba zna wartość swojego cholesterolu LDL. Świadomość zaburzeń lipidowych jako czynnika ryzyka jest najgorsza nie tylko w Polsce. Znacznie lepiej znamy stężenie glukozy, wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index), ciśnienie krwi itd.

Przez lata my, lekarze, popełnialiśmy błędy. Mając pacjenta z podwyższoną wartością cholesterolu LDL, błędnie proponowaliśmy mu jedynie zmianę diety i to tyle, co pozostało w świadomości wielu z nich. Kiedy 15 lat temu tworzyłem Polskie Towarzystwo Lipidologiczne, oprócz prof. dr hab. n. med. Barbary Cybulskiej i prof. dr. hab. n. med. Krzysztofa Filipiaka nie było właściwie ekspertów zajmujących się tym tematem. Dzisiaj nie mamy problemu, jest już ponad 600 lipidologów certyfikowanych przez PTL. Teraz musimy zwiększyć świadomość pacjentów, bo zaburzenia lipidowe nie bolą. W Chorwacji jest akcja „Cholesterol kills”, chcemy ją przenieść do Polski. Tak, cholesterol zabija, niestety zabija potajemnie. Od maja br. w programie profilaktycznym „Moje Zdrowie” lekarze dysponują możliwością zlecenia pacjentowi zbadania pełnego profilu lipidowego, w tym lipoproteiny (a). Osoby w wieku 20+ bezpłatnie mogą określić jej stężenie.

MT: W terapii hipolipemizującej, poza intensywnym leczeniem statynami, lekarz ma do wyboru inne opcje. Jakie?

M.B.: Statyny są złotym środkiem w leczeniu zaburzeń lipidowych. Potwierdza to ponad 1000 badań randomizowanych. Objawy niepożądane statyn – a dodajmy, że każdy lek może mieć objawy niepożądane – dotyczą przede wszystkim bólów mięśni, tymczasowego wzrostu stężenia aminotransferazy alaninowej i częstszego występowania cukrzycy. Potrafimy sobie z tym doskonale poradzić. Mając pacjenta z ryzykiem niskim do umiarkowanego, gdy leczenie niefarmakologiczne nie przynosi skutku, włączamy małą dawkę (np. 5 mg) rozuwastatyny bądź 10 mg atorwastatyny, by nie doszło do incydentu sercowo-naczyniowego. Pamiętajmy, że zaburzenia lipidowe słabo reagują na zmianę stylu życia. Dieta śródziemnomorska, DASH bądź dieta hipolipemizująca potrafią obniżyć stężenie cholesterolu LDL o 13-17%. Z kolei sam wysiłek fizyczny nie zmniejsza jego stężenia, a jedynie triglicerydów. Wartość cholesterolu LDL obniża się wówczas, gdy wysiłek przełoży się na redukcję masy ciała. Jeśli połączymy dietę z wysiłkiem fizycznym, możemy średnio obniżyć stężenie LDL maksymalnie o 25-30%. Natomiast każda jego wartość >140-150 mg/dl wiąże się z koniecznością włączenia niskiej dawki statyny, ponieważ zmiana stylu życia będzie po prostu najczęściej nieskuteczna. Mając pacjenta w celu terapeutycznym dla cholesterolu LDL w perspektywie wieloletniej, mamy szansę na redukcję ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u co drugiego z nich.

MT: A jeśli dawki statyny są niewystarczające do osiągnięcia celu terapeutycznego cholesterolu LDL?

M.B.: To automatycznie należy dołączyć ezetymib, który działa synergistycznie ze statynami, hamuje wychwyt cholesterolu z jelit i żółci. Statyny mają działanie plejotropowe, przeciwzapalne, a dodanie do nich ezetymibu powoduje, że redukcja LDL jest nasilona. W ramach programu B101 korzystamy też z inhibitorów PCSK9 i inklisiranu. Hamują one białko PCSK9, które łączy się z receptorem cholesterolu LDL na powierzchni hepatocytów i powoduje degradację receptora, czyli docelowo mamy mniejszy wychwyt cholesterolu z surowicy.

MT: Często w swoich wystąpieniach podkreśla pan wagę kwasu bempediowego w leczeniu dyslipidemii. Dlaczego?

M.B.: Zaangażowałem się w badania nad tym kwasem, podobnie jak w te dotyczące inhibitorów PCSK9 oraz statyn. Wyniki badania Clear OUTCOMES u pacjentów z nietolerancją statyn, ogłoszone w 2023 r., pokazały, że kwas bempediowy u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i nietolerancją statyn zarówno w prewencji pierwotnej, jak i wtórnej prowadzi do zmniejszenia głównego punktu końcowego oraz ryzyka zawału nawet o 13-23%. Liczyliśmy, że po ogłoszeniu wyników tych badań kwas bempediowy będzie dostępny u nas, tak jak u naszych sąsiadów – m.in. w Niemczech, Czechach i na Słowacji.

Kwas bempediowy to inhibitor liazy ATP-cytrynianowej (ACL – adenosine triphosphate-citrate lyase), w dawce 180 mg hamuje LDL o ok. 20-25%, ma podobną skuteczność jak ezetymib (15-25%). Natomiast w połączeniu z ezetymibem, jako lek złożony, redukuje LDL o ok. 40%. U pacjenta leczonego statynami, dodając tabletkę złożoną kwasu bempediowego z ezetymibem, zredukujemy cholesterol LDL nawet o 75%, nie używając jeszcze najsilniejszego działania, jakim są inhibitory PCSK9 i inklisiran.

I jeszcze jedna rzecz: statyny mogą przy dużych dawkach zwiększać ryzyko powstania cukrzycy. Kwas bempediowy działa neutralnie, a badania III fazy udowodniły, że może nawet do 40% zmniejszać ryzyko nowych przypadków cukrzycy. Jest także prolekiem w mięśniach, a przekształca się w formę aktywną dopiero w wątrobie. Widzimy w nim perfekcyjne rozwiązanie m.in. dla ok. 10% osób, które nie tolerują statyn.

Problem polega na tym, że nawet jeśli stosujemy najnowocześniejsze leczenie, proces redukcji uwapnionej blaszki miażdżycowej jest powolny, przez rok ubywa jej do kilku procent. Na szczęście redukcja dotyczy czegoś, co jest dla nas najważniejsze: rdzenia lipidowego. I wiąże się z uwapnieniem blaszki, czyli jej stabilizacją, co istotnie zmniejsza ryzyko kolejnego incydentu sercowo-naczyniowego. Dlatego stężenie 55 mg/dl (1,4 mmol/l) w żaden sposób nie jest za niskie – ono zapewnia, że nie dojdzie do pierwszego lub kolejnego incydentu naczyniowego. W marcu br. pojawiła się nasza największa metaanaliza na temat natychmiastowego leczenia skojarzonego, której byłem pierwszym autorem. Mówi o tym, że jeżeli w populacji pacjentów bardzo wysokiego ryzyka po zawale zastosujemy natychmiast wysoką dawkę statyny z ezetymibem, nie czekając na efekt działania statyn, to poprawimy stosowanie się do leków, więcej pacjentów będzie poddanych terapii mającej na uwadze cel terapeutyczny, zmniejszymy liczbę zgonów na świecie nawet o 400 tys. oraz zredukujemy ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych o 20%.

MT: Doszliśmy do paradoksów. By dostać się do programu lekowego, pacjent musi przejść drugi zawał. Jakie przesłanki za tym stoją?

M.B.: W 2018 r. rozpoczęliśmy program lekowy wśród pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią. Później pojawiły się badania i subanalizy dużego badania FOURIER z ewolokumabem, jednym z inhibitorów PCSK9, oraz badanie ODYSSEY OUTCOMES dla alirokumabu. Ich wyniki pokazały, że właśnie w populacji pacjentów po zawale z dodatkowymi czynnikami ryzyka należy uwzględnić w leczeniu inhibitory PCSK9. Te dodatkowe czynniki ryzyka to były: kolejny zawał, miażdżyca wielołożyskowa oraz wieńcowa choroba wielonaczyniowa. Pamiętajmy, że to był 2020 r., naukowcy i Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji musieli bazować na ówczesnych danych. Obecnie nowe wyniki dla tej populacji pokazują, że tylko 2,9% ludzi umiera po zawale w perspektywie 4-letniej, jeżeli leczymy ich właśnie statyną, ezetymibem, inhibitorami PCSK9 lub inklisiranem. Docierają do nas też wyniki badań pacjentów bez rozpoznanej choroby sercowo-naczyniowej, ale z bardzo wysokim jej ryzykiem. Oni także mogą być beneficjentami terapii skojarzonej z inhibitorami PCSK9. Grupa ekspertów z Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Lipidologicznego oraz Ministerstwa Zdrowia, nefrologów, neurologów, diabetologów pracuje nad tym, by rozszerzyć program lekowy B101 nie tylko o pacjentów po zawale bez dodatkowych czynników sercowo-naczyniowych, ale by docelowo leki te mogły być podawane właśnie przed zawałem. To prawdziwa istota prewencji.

MT: Dyslipidemia to problem populacyjny. Profilaktyka, adherence i leki nie przynoszą spektakularnego efektu, co stanowi wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne. Może badania przesiewowe odwrócą ten niekorzystny trend?

M.B.: To już na szczęście załatwione! Z prof. dr hab. n. med. Małgorzatą Myśliwiec z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego od ponad 10 lat o tym rozmawiamy. Słowenia jako pierwsza wprowadziła skrining uniwersalny profilu lipidowego u dzieci, później była Chorwacja. Polska będzie trzecim krajem europejskim, gdzie zostanie on wprowadzony. Od maja br. wprowadzamy profil lipidowy do bilansu sześciolatka, do którego może przystąpić ok. 300 tys. dzieci. Powszechny przesiew pozwoli nam wyłowić 27 tys. przypadków pacjentów z podejrzeniem rodzinnej hipercholesterolemii. Przewidujemy, że w naszym kraju mamy ok. 150 tys. takich osób. Wtedy będziemy nie tylko mogli rozpoznać tę chorobę u dzieci, ale też uratować wiele istnień rodziców i dziadków.

MT: Mówi się też o centrach lipidowych. Czy one działają w Polsce? Jaki jest ich cel?

M.B.: One już są. Od 2014 r., kiedy powstała certyfikacja Polskiego Towarzystwa Lipidologicznego, takich centrów działa już kilkadziesiąt. 30 z nich jest częścią Lipid Clinic Network, struktur Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (EAS – European Atherosclerosis Society). Widzimy, że wielu pacjentów z ciężką dyslipidemią, hipercholesterolemią rodzinną, zagląda na stronę PTL, szukając certyfikowanych lipidologów. Skupiamy ich ponad 600. Lipidologiczne centra pediatryczne są już w Gdańsku i Łodzi. Prof. Myśliwiec organizuje kolejne ośrodki, by na etapie zaburzeń lipidowych, jakie coraz częściej występują u dzieci, szybko rozpoznawać, diagnozować i skutecznie leczyć pacjentów.

Główny ciężar profilaktyki oraz diagnozowania i leczenia zaburzeń lipidowych wymaga współpracy lekarzy POZ z lekarzami opieki specjalistycznej. Apeluję do pacjentów: jeżeli będziecie mieli lipidogram z podwyższoną wartością cholesterolu LDL, domagajcie się od lekarza jego interpretacji, żeby wspólnie skutecznie jego stężenie zmniejszyć. Tylko znajomość wartości LDL pozwoli zredukować liczbę zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Na świecie z tego powodu umiera rocznie 4,5 mln chorych, w Polsce ok. 30 tys. Jeżeli hipotetycznie ci pacjenci osiągnęliby cel terapeutyczny, to z satysfakcją mógłbym stwierdzić, że uratowalibyśmy kilkadziesiąt tysięcy ludzi w Polsce. Jest o co walczyć.

Zdjęcie: archiwum prywatne