Diagnostyka onkologiczna wola guzkowego

szyjnych, tomografia komputerowa szyi i klatki piersiowej, badanie 18F-FDG PET/CT, a także USG tarczycy wykonywane przy okazji badań innych narządów, bez wskazań medycznych do jej oceny. Zmiany ogniskowe w tarczycy wykrywane są często przypadkowo. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10} Pojawia się wówczas konieczność dalszych badań mających na celu określenie charakteru guzka oraz ustalenie zasad leczenia lub monitorowania.

Diagnostyka

Wywiad

Dane mające znaczenie dla oceny ryzyka onkologicznego obejmują przebytą w przeszłości radioterapię okolicy tarczycy, rodzinny wywiad w kierunku raka tarczycy rdzeniastego i brodawkowatego. Istotny jest także wywiad w kierunku rodzinnego występowania kilku nowotworów: raków tarczycy, piersi lub jelita grubego, przemawiający za zespołem Cowden, zespołem Wernera, Carneya czy Gardnera. Objawy takie jak chrypka, zaburzenia połykania, przemawiają za złośliwym, inwazyjnym charakterem guza. Wczesny (<20 r.ż) lub starszy wiek (>60 r.ż) rozpoznania guza w tarczycy to cechy zwiększonego ryzyka onkologicznego. ¹¹

Badanie fizykalne

Badanie obejmuje tarczycę i węzły chłonne szyi. Wyczuwalne zmiany twarde, nieprzesuwalne względem podłoża, zwykle są złośliwe. Najczęściej jednak badanie fizykalne nie przynosi rozstrzygających wyników i konieczne są badania dodatkowe.

Badania laboratoryjne

W każdym przypadku stwierdzenia guzków w tarczycy konieczne jest oznaczenie stężenia TSH. Stężenie niskie lub nieoznaczalne wskazuje na obecność guzka nadczynnego i konieczność leczenia, będąc jednocześnie informacją o niskim ryzyku onkologicznym. ^{11, 12} Wysokie stężenie TSH, nawet z górnych zakresów wartości referencyjnych, wiąże się z większym ryzykiem złośliwego charakteru guzka i wyższym stadium zaawansowania klinicznego raka. ^{13, 14} Oznaczenie stężenia kalcytoniny jest przydatne w rozpoznawaniu raka rdzeniastego tarczycy, jednak rekomendacje dotyczące wykonywania tego badania nie są zgodne. W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Tyreologicznego (ETA) opowiedziano się za oznaczeniami rutynowymi. ¹¹ Zgodnie z rekomendacjami polskimi takie oznaczenia powinno się przeprowadzać u chorych kierowanych na operację lub przy klinicznym podejrzeniu raka rdzeniastego, u nosicieli mutacji w genie RET, a także jeśli wynik BACC wskazuje na zmianę pęcherzykową. ¹⁵ Zespół ekspertów Amerykańskiego Towarzystwa Tyreologicznego (ATA) ocenia, że nie ma wystarczających danych, aby wypowiadać się za rutynowymi oznaczeniami lub przeciw nim. Wskazuje jednocześnie, że pewne grupy odnoszą korzyści z takiego badania, np. chorzy przed planowaną operacją tarczycy o mniejszym zakresie niż całkowite wycięcie tarczycy czy z wynikiem biopsji sugerującym podejrzenie złośliwości. ¹² Przedoperacyjna ocena stężenia tyreoglobuliny oraz przeciwciał przeciwtarczycowych nie ma znaczenia dla oceny onkologicznej guza. ^{11, 12}

Badania obrazowe

Najważniejszym badaniem obrazowym jest USG. Musi być wykonane u wszystkich chorych, u których zmiany w tarczycy uwidoczniono w innych badaniach: TK, PET, scyntygrafii. ¹² USG obejmuje ocenę tarczycy i węzłów chłonnych szyi. Konieczne jest udokumentowanie liczby zmian ogniskowych, ich lokalizacji, wielkości i fenotypu ultrasonograficznego, oraz opisanie wielkości i charakteru uwidocznionych węzłów chłonnych szyjnych. Uwzględniając cechy ogniska w obrazie USG, można przypisać go do właściwej grupy związanej z różnym stopniem ryzyka złośliwości. Próbuje się wprowadzić klasyfikację obrazu na wzór BIRADS, stosowanej do oceny zmian ogniskowych w piersiach. Ujednolicony system raportu badania USG ma na celu uproszczenie opisu i lepszą komunikację między radiologiem, klinicystą i patomorfologiem. Cechy obrazu pozwalające z wysokim prawdopodobieństwem prognozować złośliwy charakter ogniska to hipoechogeniczność zmiany, obecność mikrozwapnień, wysokość większa niż szerokość, naciekający charakter wzrostu, brak otoczki. Proponowane przez Horvath i wsp. ¹⁶ czy Parka i wsp. ¹⁷ systemy pięciostopniowej klasyfikacji opisu USG zakładały zwiększenie ryzyka złośliwości wraz ze wzrostem liczby podejrzanych cech. W 2013 r. Kwak i wsp. zaproponowali system, w którym do każdej z cech obrazu USG przypisana jest konkretna wartość punktowa, zależna od wyliczonego zwiększenia ryzyka złośliwego charakteru ogniska. Ryzyko złośliwości zwiększają najbardziej głęboka hipoechegeniczność (6 punktów), margines drobnopłacikowy lub kolczasty – (5), hipoechogeniczność (2), obecność mikrozwapnień (2), margines źle widoczny (1), wysokość większa niż szerokość (1). Ryzyko złośliwości guzka wzrasta wraz z liczbą punktów od 6,2% przy 0 punktów do ponad 90% przy co najmniej 10 punktach. ¹⁸ W 2014 r. Sanchez zaproponował kolejny system TIRADS. Cechy obrazu USG pozwalające podejrzewać złośliwy charakter zmiany to hipoechogeniczność, mikrozwapnienia, częściowo torbielowaty charakter z boczną lokalizacją części płynowej i zrazikową częścią litą, nieregularny margines, inwazja pozatarczycowa, wymiar przednio-tylny większy niż poprzeczny, unaczynienie wewnątrz guzka. Każdej z cech Sanchez przypisał 1 punkt. Przy zobrazowaniu podejrzanych węzłów chłonnych dodatkowo doliczano 1 punkt. Stosując analogię do systemu BIRADS:

• TIRADS 1 – prawidłowa tarczyca
• TIRADS 2 – zmiany bez cech zwiększonego ryzyka złośliwości – 0 punktów, ryzyko złośliwości 0% (prosta torbiel, guzki gąbczaste, guzki z nieprzerwanym obwodowym zwapnieniem)
• TIRADS 3 – bez cech zwiększonego ryzyka złośliwości – 0 punktów, ryzyko złośliwości niskie (ok. 2 %), zmiany hiperechogenne z torbielami lub bez drobnych torbieli, lite z obwodowym unaczynieniem, z mieszaną echogenicznością, z makrozwapnieniami
• TIRADS 4a – jedna z cech zwiększonego ryzyka złośliwości, ryzyko złośliwości <10%
• TIRADS 4b – dwie cechy, ryzyko złośliwości 10-50%
• TIRADS 4c – 3-4 cechy, ryzyko złośliwości 50-85%
• TIRADS 5 – ≥5 cech, ryzyko złośliwości >85%. ¹⁹

Proponowane systemy nie są powszechnie wdrażane, mimo niekwestionowanej przydatności klasyfikowania obrazów USG do grup o różnym stopniu ryzyka raka w guzku. Ciekawe obserwacje dotyczące fenotypowych cech ognisk w obrazie USG przedstawili Seo i wsp. ²⁰ oraz Na i wsp. ²¹ . Wykazali oni, że najistotniejszymi cechami zwiększającymi ryzyko złośliwości są hipoechogeniczność i lity charakter ogniska. Hipoechogeniczność ogniska uwidoczniona w USG znajduje odzwierciedlenie w obecności włóknienia i dużej liczbie małych tyreocytów w badaniu histopatologicznym. ²² Kolejne cechy (kolczasty lub drobnopłacikowy margines, wymiar przednio-tylny większy niż szerokość, mikrozwapnienia) zwiększają ryzyko złośliwości zależnie od ich liczby i klasyfikują takie zmiany do kategorii 4 (podejrzenie złośliwości z ryzykiem złośliwości >50%). Zwapnienia (mikro-, makro- i brzeżne) w ogniskach litych izo- lub hiperechogennych zwiększają ryzyko złośliwości. Takie zmiany, podobnie jak lite, hipoechogenne, bez dodatkowych obciążających cech, klasyfikowane są do kategorii 3 (niezdeterminowane z ryzykiem złośliwości 5-50%). Do kategorii 2 (prawdopodobnie łagodne z ryzykiem złośliwości ≤5%) zaliczane są zmiany lite izo- i hiperechogeniczne bez żadnych zwapnień i zmiany torbielowato-lite. Do kategorii 1 (zmian łagodnych z ryzykiem złośliwości 0%) zaliczono zmiany gąbczaste, zmiany z artefaktem komety i czyste torbiele. Autorzy pracy sugerują, aby wykonywać BACC w zmianach kategorii 4 nawet przy średnicy <1 cm, kategorii 3 przy średnicy >1 cm, natomiast w kategorii 2 >2 cm, a w guzkach gąbczastych tylko wybiórczo przy średnicy >2 cm. Powyższe cechy obrazu USG świadczące o zwiększonym ryzyku złośliwości dotyczą najczęściej występującego raka brodawkowatego. Ok. 15-20% raków o cechach histologicznych wariantu pęcherzykowego raka brodawkowatego lub raka pęcherzykowego ma inny fenotyp USG. Mogą to być ogniska izo- lub hiperechogeniczne. ²³ Przerzuty z FTC obserwuje się bardzo rzadko, jeśli średnica raka jest mniejsza niż 2 cm, dlatego proponowany punkt odcięcia dla wskazań do BACC ognisk hiperechogenicznych to 2 cm. ²⁴ W rekomendacjach Brytyjskiego Towarzystwa Tyreologicznego (BTA) i ATA poza opisem zaproponowano system obrazów, które przypisano do grup różnego ryzyka złośliwości. Taki sposób zapisu wyniku (U0 do U5) i ocena przez porównanie obrazu wydają się proste, możliwe do zastosowania w praktyce i warte propagowania. ^{12, 25} Staranna ocena obrazu USG zmiany ogniskowej w tarczycy jest cennym narzędziem do wstępnej oceny, planowania postępowania i monitorowania. Scyntygrafia tarczycy jest wskazana tylko u chorych z niskim stężeniem TSH. Zdecydowanie preferowanym znacznikiem jest 99mTc lub ¹²³ I. Badanie ma wskazać guzki o charakterze autonomicznym (tzw. gorące) lub ewentualnie ujawnić dodatkowo istniejące guzki zimne, niewychwytujące znacznika izotopowego. Powinny one podlegać diagnostyce cytologicznej. ²⁶

Tabela 1. Wskazania do BACC zależne od ryzyka złośliwości oszacowanego na podstawie fenotypu widocznego w USG

Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa (BACC)

BACC jest najbardziej czułą metodą do oceny charakteru guzka i ustalenia wskazań do interwencji chirurgicznej. Zawsze musi być wykonywana pod kontrolą USG, aby upewnić się, że materiał pochodzi faktycznie ze zmiany, którą chcemy ocenić. ^{27, 28} Wskazania do biopsji przedstawiane są różnie przez różne zespoły ekspertów. Rekomendacje ATA z 2015 r. uzależniają wskazanie do biopsji od fenotypu ultrasonograficznego i związanego z nim ryzyka złośliwości (tab. 1). Ogniska o wysokim prawdopodobieństwie złośliwości powinny podlegać badaniu cytologicznemu przy średnicy ≥10 mm, natomiast ogniska o bardzo małym ryzyku złośliwości dopiero, gdy osiągną wielkość 20 mm. ¹² Zgodnie z rekomendacjami BTA biopsji nie wykonuje się w ogóle, jeśli zmiana ma typowe cechy łagodnej w obrazie USG i nie ma klinicznych cech ryzyka raka. Zaleca się natomiast biopsję każdej zmiany o fenotypie złośliwym lub podejrzanym. ²⁵ W wytycznych ETA z 2006 r. zaleca się biopsję każdego pojedynczego ogniska o średnicy ≥10 mm. Wskazania do BACC mniejszych ognisk zależą od dodatkowych czynników ryzyka w obrazie USG lub wynikających z wywiadu. W przypadku wola wieloguzkowego rekomenduje się BACC zmiany dominującej o największym ryzyku złośliwości (na podstawie fenotypu USG) lub zmiany największej, jeśli ich wygląd w badaniu jest taki sam. ¹¹ Zgodnie z nowszymi rekomendacjami odchodzi się od biopsji ognisk bardzo małych. To konsekwencja ogólnej liberalizacji w podejściu do mikroognisk raka tarczycy. Zwolennicy takiego podejścia udowadniają, że małe ogniska raka znajdowane są w badaniach autopsyjnych z częstością 1-35,6% badanych tarczyc u osób zmarłych z innych przyczyn. ²⁹ Ponadto najczęściej cechują się bardzo dobrym rokowaniem, nawet wtedy, gdy nie podjęto leczenia. Ciekawe obserwacje pochodzą z badań japońskich. Obserwacja pacjentów z mikrorakiem brodawkowatym potwierdza jego powolny przebieg. Powiększenie wielkości guza zaobserwowano w ciągu 5 lat u 6% chorych, a po 10 latach u 16%. Przerzuty do węzłów chłonnych odnotowano u 1,4% pacjentów po 5 latach i 3,6% po 10. ^{30, 31} Raport cytologiczny powinien być przedstawiony zgodnie z systemem z Bethesdy, klasyfikującym obrazy do 5 grup (tab. 2). Grupa I to wynik niediagnostyczny lub materiał nie nadaje się do oceny. Badanie powinno być powtórzone w ciągu 1-2 miesięcy. Grupa II obejmuje zmianę łagodną. Taki wynik nie wymaga powtarzania biopsji, jeśli ognisko ma łagodny fenotyp ultrasonograficzny, a w trakcie monitorowania nie obserwuje się istotnego zwiększenia jego wielkości czy zmiany cech obrazu USG. Należy jednak pamiętać o wynikach fałszywie ujemnych (5-10%). Problem ten dotyczy szczególnie ognisk dużych ze względu na ich niehomogenny charakter. Jeśli obraz USG budzi niepokój lub wymiary guza są duże, należy rozważyć powtórną biopsję, nawet jeśli wynik wskazuje na zmianę łagodną. Grupa III (zmiana pęcherzykowa bliżej nieokreślona ) i IV (podejrzenie nowotworu pęcherzykowego) rozpoznań cytologicznych nie pozwalają na jednoznaczne zaklasyfikowanie ogniska do zmian łagodnych lub złośliwych. Zwłaszcza dla tych ognisk poszukuje się dodatkowych narzędzi diagnostycznych, np. badań molekularnych. Grupa V i VI stanowią generalnie wskazania do operacji tarczycy. W większości wiążą się z ostatecznym rozpoznaniem procesu złośliwego. ³²

Tabela 2. Raport cytopatologiczny wgsystemu Bethesda dla BAC tarczycy

Badania molekularne

Badania molekularne pozwoliły na wyjaśnienie podłoża ponad 97% przypadków raka tarczycy. ³³ Ocena ekspresji genów związanych z onkogenezą raka tarczycy znalazła zastosowanie w testach diagnostycznych. Na rynku amerykańskim dostępny jest test umożliwiający ocenę ekspresji na poziomie mRNA 167 genów w materiale pochodzącym z biopsji cienkoigłowej guzka. ³⁴ Test cechuje się wysoką wartością predykcyjną wyniku ujemnego (NPV – negative predictive value) – ok. 95%, natomiast wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV – positive predictive value) to zaledwie 38%. Można go zatem uznać za test wykluczający raka. Uzyskanie wyniku ujemnego pozwala odstąpić od operacji tarczycy i zalecić obserwację. Mimo wysokiego kosztu, test ma uzasadnienie ekonomiczne. Dzięki jego wykonaniu można zrezygnować z prawie 3/4 wykonywanych obecnie drogich zabiegów chirurgicznych. ³⁵ Wykrywanie konkretnych mutacji związanych z onkogenezą w materiale z biopsji ma znaczenie w testach potwierdzających złośliwość ze względu na wysoką wartość predykcyjną wyników dodatnich. Dla raka brodawkowatego najczęstsze są mutacje BRAF, promotora TERT, RAS, translokacja RET/PTC. Dla raka pęcherzykowego mutacje genów RAS, PIK3A, translokacja PAX8-PPARγ. Stwierdzenie mutacji BRAF V600E lub TERT w ponad 10% alleli koreluje z >95% prawdopodobieństwem raka w badanej zmianie. Wykrycie mutacji RAS wiąże się z ryzykiem raka w 74-85%. ³⁶ Techniki sekwencjonowania nowej generacji pozwoliły na stworzenie panelu sekwencjonowania i wykrywanie ponad 1000 miejsc mutacji w 14 genach związanych najczęściej z rakiem tarczycy oraz identyfikację 42 typów fuzji genowych, o których wiemy, że są związane z tym typem nowotworu. ³⁷ Miejsce testów molekularnych w diagnostyce nie jest jednoznacznie określone. Poza przydatnością w rozpoznaniu raka tarczycy obecność niektórych mutacji w komórkach raka może mieć niekorzystne znaczenie prognostyczne. Taką rolę przypisuje się mutacji promotora TERT czy BRAF V600E, chociaż opinie na ten temat nie są zgodne. Identyfikacja mutacji aktywujących ścieżki sygnałowe w komórkach raka znajduje także zastosowanie w terapiach celowanych (inhibitory BRAF, MEK, RAS, fuzji PAX8/PPARγ czy NTRK). Trwają badania nad wykorzystaniem w diagnostyce mikroRNA izolowanych z guzków tarczycy i krwi obwodowej. Wskaźniki molekularne nie znalazły jednak jeszcze swojego miejsca w algorytmie diagnostycznym.

Postępowanie z chorym z wolem guzkowym

Chorzy bez obciążeń w wywiadzie i badaniu fizykalnym, u których obraz USG i wynik badania cytologicznego przemawiają za zmianą łagodną, nie muszą być operowani. Leczenie farmakologiczne nie jest zalecane. ^{11, 12} Problemem pozostaje decyzja o formie i częstotliwości nadzoru. Skrajną postawę prezentują autorzy rekomendacji brytyjskich, którzy nie zalecają kontroli w ogóle, do czasu pojawienia się nowych objawów. ²⁵ Zgodnie z rekomendacjami ATA kontrolne USG powinno być powtórzone po 1-2 latach. Biopsję z kolei powinno się powtórzyć, jeśli w kontrolnych pomiarach podczas USG stwierdzi się istotny przyrost wielkości ogniska. ¹² Autorzy dużych badań obejmujących 2000 guzków, gdy wynik badania cytologicznego wskazywał zmianę łagodną, sugerują, aby badania kontrolne wykonywać rzadziej – co 2-4 lata. ³⁸ Przy niejednoznacznych wynikach USG lub biopsji, jeśli nie wykonano badań molekularnych, zaleca się kontrolne USG i powtórną biopsję po 6-12 miesiącach, a w wybranych przypadkach operację. Wyniki badań cytologicznych grupy V i VI lub dodatni wynik na obecność mutacji BRAF V600E czy w promotorze TERT kwalifikują do leczenia operacyjnego. ¹² Kierując pacjentów na operację tarczycy, należy pamiętać o niepożądanych skutkach zabiegu, takich jak niedoczynność przytarczyc czy uszkodzenie nerwów krtaniowych. Ryzyko powikłań zależy od zakresu operacji i doświadczenia operującego chirurga. Operacje całkowitego wycięcia tarczycy powinny być wykonywane w ośrodkach referencyjnych.

Kolejne lata przyniosą najprawdopodobniej zwiększenie liczby przypadkowych rozpoznań guzków tarczycy. Seryjne badania USG pozwalają wykryć guzki w populacji dorosłych z częstością 19-68%. ^{39, 40} Ryzyko raka w ogniskach uwidocznionych podczas USG szacuje się na 1-5%, łącznie z mikrorakiem brodawkowatym, który ma zwykle powolny przebieg. Aktywny skrining w kierunku raka tarczycy prowadzony przez kilka lat w Korei spowodował znaczne zwiększenie liczby rozpoznań i operacji z tego powodu. Jak podają autorzy koreańscy, większość operowanych to chorzy z mikrorakiem brodawkowatym, a prowadzony skrining nie wpłynął na zmniejszenie śmiertelności z powodu raka tarczycy. Ocena korzyści społecznych tego przedsięwzięcia jest niejednoznaczna. ^{41, 42} Dopóki nie zostaną poznane czynniki warunkujące agresywny przebieg raka tarczycy, nie będzie jednomyślności w rekomendacjach dotyczących diagnostyki i leczenia, zwłaszcza jego małych ognisk. Konieczne wydaje się jednak ustalenie strategii postępowania u chorych z guzkami tarczycy. Powinno się ono opierać na stratyfikacji ryzyka z wykorzystaniem potencjału wszystkich dostępnych narzędzi diagnostycznych, takich jak wywiad, badanie fizykalne, USG, BACC oraz badania molekularne.