Jak leczyć cukrzycę, żeby nie doszło do choroby nerek?

choroba nerek (CChN), do niedawna nazywana nefropatią cukrzycową, to jedno z powikłań mikroangiopatycznych w przebiegu cukrzycy. Stanowi ona główną przyczynę schyłkowej niewydolności nerek (ESRD – end-stage renal disease) wymagającej leczenia nerkozastępczego. ¹ Skuteczne zapobieganie CChN w istotnym stopniu zależy od wczesnej identyfikacji uznanych czynników ryzyka przewlekłej choroby nerek (PChN), do których zalicza się:

• czynniki predysponujące: starszy wiek, PChN w wywiadzie rodzinnym, mała masa nerek, mała masa urodzeniowa, rasa czarna, przynależność do mniejszości etnicznej, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niski status socjoekonomiczny, otyłość
• czynniki inicjujące: czynniki autoimmunologiczne, infekcje ogólnoustrojowe, zakażenia dróg moczowych, kamica moczowa, niedrożność dróg moczowych, leki neurotoksyczne, przede wszystkim niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), nadciśnienie tętnicze, cukrzyca
• czynniki sprzyjające progresji: stały białkomocz, niewyrównane nadciśnienie tętnicze, niewyrównana cukrzyca, palenie, dyslipidemia, niedokrwistość, otyłość, choroba układu krążenia
• czynniki zwiększające śmiertelność i chorobowość w PChN: późne skierowanie do nefrologa, niedokrwistość, hipoalbuminemia, czasowy dostęp naczyniowy do hemodializy. ²

Aby wykryć CChN lub ocenić stopień jej zaawansowania, trzeba regularnie monitorować czynność nerek oraz stopień ich uszkodzenia. ^{3, 4, 5} W tym celu bada się wydalanie albuminy z moczem, ocenia stężenie kreatyniny w surowicy oraz określa szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate). Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) powyższe badania przesiewowe należy wykonywać raz w roku: u osób z cukrzycą typu 1 – od 5 roku trwania choroby, a z cukrzycą typu 2 – od momentu rozpoznania. Standardowo u każdego chorego powinno się wykonać badanie ogólne moczu, żeby wykluczyć jawny białkomocz lub zakażenie dróg moczowych. W przypadku stwierdzenia białkomoczu oznaczanie wydalania albuminy nie jest konieczne. U pacjentów z cukrzycą wydalanie albuminy z moczem i eGFR są niezależnymi predykatorami ryzyka zarówno sercowo-naczyniowego, jak i nerkowego.

W celu oceny albuminurii można:

• określić wskaźnik albumina/kreatynina (ACR – albumin-creatinine ratio) na podstawie wyników ilościowych oznaczeń w jednorazowo pobranej próbce moczu (optymalnie porannego)
• wykonać badanie szybkości wydalania albuminy (AER – albumin excretion rate) na podstawie ilościowego oznaczenia stężenia albuminy w próbce moczu z 24-godzinnej lub pojedynczej porannej zbiórki. Po uzyskaniu dodatniego wyniku badania AER należy je powtórzyć 2 razy w ciągu 3 miesięcy. Uzyskanie 2 dodatnich wyników spośród 3 badań AER jest podstawą rozpoznania albuminurii (tab. 1). ⁵

Stężenie kreatyniny we krwi u chorych na cukrzycę powinno się oznaczyć przynajmniej raz w roku, niezależnie od aktualnego AER. W praktyce do obliczenia eGFR wykorzystuje się znane wzory: Cockrofta-Gaulta lub MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) [pochodzącego z badania klinicznego o tej nazwie – przyp. red.].

Na podstawie eGFR określa się stadia zaawansowania przewlekłego uszkodzenia nerek:

G1 – uszkodzenie nerek z prawidłowym lub podwyższonym eGFR ≥90 ml/min/1,73 m ²

G2 – uszkodzenie nerek z łagodnie obniżonym eGFR 60-89 ml/min/1,73 m ²

G3a – umiarkowane obniżenie eGFR 45-59 ml/min/1,73 m ²

G3b – umiarkowane do ciężkiego obniżenie eGFR 30-44 ml/min/1,73 m ²

G4 – znaczne obniżenie eGFR 15-29 ml/min/1,73 m ²

G5 – krańcowa (schyłkowa) niewydolność nerek eGFR <15 ml/min/1,73 m ² .

W przypadku G1 i G2 do ustalenia rozpoznania konieczne jest dodatkowo stwierdzenie nieprawidłowości w moczu i/lub nieprawidłowych wartości wskaźników uszkodzenia nerek we krwi i/lub w badaniach obrazowych nerek albo dróg moczowych utrzymujących się >3 miesiące. Według zaleceń PTD u chorych z cukrzycą typu 2, która trwa krótko, oraz bez retinopatii należy rozważyć poszukiwanie innych przyczyn białkomoczu. Zakres i częstotliwość wykonywania badań kontrolnych, a także modyfikacji farmakoterapii zależą od wielkości eGFR (tab. 2).

Przebieg cukrzycowej choroby nerek

Naturalny przebieg CChN dobrze opisano u chorych na cukrzycę typu 1 ze względu na możliwość określenia jej początku. U pacjentów z cukrzycą typu 2 trudno jednoznacznie określić początek choroby – przyjmuje się, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej trwają ok. 5-7 lat do momentu rozpoznania. ⁶ Mogensen i wsp. scharakteryzowali 5 etapów CChN rozpoczynającej się łagodnymi zmianami (potencjalnie odwracalnymi) aż do schyłkowej niewydolności nerek stwierdzanej po 15 latach trwania choroby (tab. 3). ⁷

Tabela 1. Ocena wydalania albumin z moczem⁵

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza CChN jest wieloczynnikowa i nadal nie do końca poznana. Do uznanych czynników wpływających na jej rozwój należą:

• hiperglikemia
• zwiększona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
• zwiększone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe
• nadciśnienie tętnicze. ⁶

Ponadto istotny wpływ na rozwój zmian naczyniowych ma predyspozycja genetyczna.

Głównym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój CChN jest hiperglikemia. W środowisku hiperglikemii dochodzi do zwiększonego napływu glukozy do komórek mezangium kłębuszków nerkowych. Duże stężenie wewnątrzkomórkowej glukozy prowadzi do ich uszkodzenia i wystąpienia powikłań mikroangiopatycznych. ⁸ W złożonej patogenezie tych powikłań w przebiegu hiperglikemii rozpatrywana jest aktywacja alternatywnych szlaków metabolicznych, tj.:

• aktywacja reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species) i stres oksydacyjny

  

  Tabela 2. Zasady postępowania u chorych na cukrzycę z PChN w zależności od eGFR [ml/min/1,73 m^2­]⁵

• aktywacja szlaku poliolowego, w którym pod wpływem działania reduktazy aldozy glukoza ulega przemianie do sorbitolu
• nieenzymatyczna glikacja białek macierzy pozakomórkowej kłębuszka powodująca powstanie nierozpuszczalnych powiązanych krzyżowo polimerów (AGE – advanced glycation endproducts)
• aktywacja szlaku heksozoaminowego, czego efektem jest zwiększenie transkrypcji genów dla syntezy: transformującego czynnika wzrostu α (TGF α – transforming growth factor α), transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1), inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1 – plasminogen activator inhibitor).
• aktywacja kinazy białkowej C, której konsekwencją jest nasilenie procesów krzepnięcia i proliferacji komórek. ⁹

Opisane procesy powodują m.in. zwiększenie objętości nerek (zarówno kłębuszków, jak i cewek) we wczesnych stadiach choroby (faza I wg Mogensena). Następuje pogrubienie błony podstawnej pętli Henlego. Fazę I obserwuje się częściej w cukrzycy typu 1 niż w cukrzycy typu 2. ¹⁰

Tabela 3. Przebieg cukrzycowej choroby nerek⁷

U chorych na cukrzycę charakterystyczna jest wzmożona aktywacja wewnątrznerkowego układu RAA, który w warunkach fizjologicznych odpowiada za regulację objętości płynu zewnątrzkomórkowego, ciśnienie tętnicze oraz ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Zwiększone wytwarzanie angiotensyny II wpływa na zwiększenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Ponadto angiotensyna II jako czynnik mitogenny i prozapalny nasila powstawanie zmian w naczyniach, kłębuszkach i śródmiąższu nerek. ¹¹ Rozwój nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego wynika ze zmiany oporów przepływu w tętniczce doprowadzającej i odprowadzającej kłębuszka przez zmniejszenie liczby receptorów dla angiotensyny II i tromboksanu oraz zwiększenie aktywności nerkowej prostaglandyny i bradykininy. Skurcz naczynia odprowadzającego kłębuszka powoduje zwiększenie ciśnienia. Nadciśnienie wewnątrzkłębuszkowe przy współistniejącej hiperglikemii prowadzi do zwiększenia ładunku filtrowanego i nasilenia cewkowej reabsorbcji sodu, co w efekcie w istotny sposób nasila rozwój nadciśnienia tętniczego. ^{11, 12}

Mimo wspólnych mechanizmów rozwoju CChN u osób z cukrzycą typu 1 i 2 istnieją różnice mające ważne implikacje kliniczne. Cukrzycę typu 1 rozpoznaje się u pacjentów w młodszym wieku, szczupłych i bez chorób towarzyszących. Uszkodzenie nerek jest u nich spowodowane stanem hiperglikemicznym, dlatego tak istotne znaczenie ma intensywna insulinoterapia od samego początku. Rozwój nadciśnienia tętniczego jest związany z wystąpieniem CChN. Uważa się jednak, że chorzy z cukrzycą typu 1 i obciążeniem w kierunku nadciśnienia tętniczego w wywiadzie rodzinnym są narażeni na większe ryzyko wcześniejszego rozwoju CChN. ¹³

Pacjenci z cukrzycą typu 2 to z reguły osoby starsze i z chorobami współistniejącymi. U >75% chorych z rozpoznaniem cukrzycy stwierdza się kliniczne cechy zespołu metabolicznego, takie jak: otyłość, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia gospodarki lipidowej. ¹⁴ Cechy te dodatkowo nasilają progresję CChN, co potęguje szkodliwy wpływ hiperglikemii. Dane epidemiologiczne wskazują, że 70-90% osób z cukrzycą typu 2 ma nadwagę lub otyłość. ¹⁵

Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wskazują, że ważne miejsce w patogenezie zaburzeń funkcji nerek w otyłości zajmuje nieprawidłowa produkcja adipokin, m.in. czynnika martwicy nowotworu (TNF-α – tumor necrosis factor α), interleukiny 6 (IL-6) czy leptyny, których stężenie u pacjentów z nadmierną ilością trzewnej tkanki tłuszczowej zwiększa się, oraz adiponektyny, której stężenie się zmniejsza. Zmiany te prowadzą do nasilenia wewnątrznerkowego procesu zapalnego i stresu oksydacyjnego, co w efekcie w istotny sposób przyczynia się do zmian struktury w nerkach, tj. uszkodzenia podocytów i wystąpienia mikroalbuminurii. ¹⁶ Otyłości towarzyszy także zwiększona aktywność układu RAA, co wpływa na dalsze zwiększanie się ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze będące zarówno przyczyną, jak i skutkiem CChN, stwierdza się u 30% pacjentów z cukrzycą typu 2 w momencie jej rozpoznania. ¹⁷ Odsetek ten wzrasta do 70% u osób z cukrzycą i współistniejącą CChN. ¹⁸

W badaniu Hsu i wsp. wykazano, że wraz ze zwiększaniem się wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) zwiększa się także częstość wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek. ¹⁹

Zasady zapobiegania CChN

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia CChN i/lub spowolnienia jej postępu należy w szczególny sposób zweryfikować przestrzeganie zaleceń żywieniowych oraz aktywności fizycznej; zwrócić uwagę na bezwzględny zakaz palenia papierosów i zoptymalizować kontrolę glikemii oraz leczenie nadciśnienia tętniczego i zaburzeń lipidowych.

Metody niefarmakologiczne

Żywienie

U większości pacjentów z cukrzycą udział energii pochodzącej z białek w diecie powinien wynosić 15-20% (1,0-1,5 g/kg m.c./24 h). U osób z PChN w stadium 1 i 2 należy ograniczyć spożycie białka w diecie do 0,8-1,0 g/kg m.c/24 h. W stadiach 3-5 PChN oraz po wystąpieniu jawnego białkomoczu dzienne spożycie białka powinno wynosić ≤0,8 g/kg m.c. (ok. 10% dobowej podaży kalorii). Wykazano, że spożywanie jego większych ilości przyspiesza obniżanie GFR, a podaż >1,3 g/kg m.c./24 h lub >20% dziennego spożycia energii powoduje większe wydalanie albumin w moczem, przyspieszenie utraty funkcji nerek oraz wzrost śmiertelności sercowo-naczyniowej. ²⁰ Zalecenia dotyczące spożycia węglowodanów w celu prewencji PChN nie odbiegają od ogólnych wytycznych w cukrzycy i obejmują: produkty pełnoziarniste, błonnik oraz świeże warzywa i owoce. Coraz liczniejsze dowody z piśmiennictwa wskazują też na korzystny wpływ spożycia kwasów omega-3 na opóźnienie rozwoju PChN, brakuje jednak szczegółowych wytycznych. Podobnie w ogólnych rekomendacjach dla pacjentów z cukrzycą zaleca się ograniczanie tłuszczów nasyconych i izomerów trans kwasów tłuszczowych. ¹ Według zaleceń PTD spożycie soli kuchennej nie powinno zasadniczo przekraczać 5 g/24 h, ale chorym z nadciśnieniem tętniczym zaleca się zminimalizowanie jej podaży, zgodnie z zasadami diety DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). ⁵ U osób z PChN ograniczenie spożycia soli powinno być jeszcze większe (1,5-3,0 g/24 h), z uwzględnieniem samodzielnie przygotowanych potraw. ¹ Pacjentom z PChN z towarzyszącą nadwagą i otyłością zaleca się redukcję masy ciała. Typowe zalecenia obejmują zmniejszenie liczby przyjmowanych kalorii, niestosowanie diety wysokobiałkowej (>20% dziennego spożycia energii) i regularną aktywność fizyczną.

Aktywność fizyczna

Aby zapobiec wystąpieniu i progresji CChN pacjenci z cukrzycą powinni przestrzegać ogólnych zaleceń dotyczących aktywności fizycznej. Według wytycznych Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) u chorych z już istniejącą PChN powinna ona być dostosowana do wydolności sercowo-naczyniowej i tolerancji oraz podejmowana co najmniej 5 razy na tydzień przez 30 min. ³ Z kolei wytyczne European Renal Association (ERA) zalecają osobom z CChN w stadium 3b i wyższym aktywność fizyczną co najmniej 3 razy na tydzień przez 30-60 min, po to by zmniejszyć masę tkanki tłuszczowej i poprawić jakość życia. ⁴ Podkreśla się bezpieczeństwo zindywidualizowanego postępowania w tym zakresie. U otyłych pacjentów korzystne jest poradnictwo dietetyczne w celu uniknięcia niedożywienia (w tym utraty beztłuszczowej masy ciała).

Palenie tytoniu

Nikotynizm jest niezależnym czynnikiem rozwoju i progresji CChN u chorych na cukrzycę, dlatego bezwzględnie zaleca się rzucenia palenia. ⁵

Metody farmakologiczne

Kontrola glikemii

Ścisła kontrola glikemii sprzyja zwolnieniu progresji CChN – dowody są dostępne w odniesieniu do cukrzycy zarówno typu 1, jak i typu 2. ^{3, 20, 21, 22, 23, 24} Celem leczenia jest uzyskanie prawie normoglikemii (wartości hemoglobiny glikowanej [HbA_1c] ok. 7,0%); nie rekomenduje się mniejszego stężenia HbA_1c u pacjentów z PChN w stadium 3b, 4 i 5. Optymalne stężenie HbA_1c, zapewniające największą przeżywalność u osób z PChN, wynosi 7-8%. ^{1, 20} Dążenie do HBA_1c <7% powinno być ustalane indywidualnie zależnie od chorób współistniejących i przewidywanej długości życia. ³ Wykazano korzystny wpływ takiego leczenia na opóźnienie wystąpienia i spowolnienie utraty czynności nerek oraz wydalania albumin/białka z moczem. ²⁰ Intensywna terapia sprawia, że u osób z już istniejącą albuminurią lub jawnym białkomoczem zaburzenia te nie pogłębiają się lub wręcz słabną (pod warunkiem że normoglikemia była długotrwała). ^{25, 26} Należy mieć świadomość, że oznaczanie wartości HbA_1c u pacjentów z PChN może być mniej dokładne – ze względu na przyspieszony obrót erytrocytów najczęściej obserwuje się obniżenie HbA_1c, nadal jednak pozostaje ono metodą z wyboru. ^{1, 20} W wyższych stadiach PChN zaleca się zwiększenie częstości samokontroli.

Należy unikać hipoglikemii. Ryzyko niedocukrzenia rośnie bowiem wraz z postępem PChN. Choroba ta może w znaczący sposób zmniejszyć zapotrzebowanie na leki stosowane w terapii cukrzycy, szczególnie insulinę i pochodne sulfonylomocznika, a w następstwie istotnie zwiększyć ryzyko niebezpiecznych hipoglikemii, dlatego niejednokrotnie trzeba zredukować ich dawki. Nieoczekiwana poprawa wyrównania glikemii, zwłaszcza u osób w starszym wieku, i konieczność zmniejszenia dobowej dawki insuliny są często spowodowane wystąpieniem nierozpoznanej do tej pory PChN. U chorych z PChN, szczególnie starszych, zaleca się mniej ścisłe kryteria wyrównania HbA_1c. ^{1, 20}

Tabela 4. Zasady stosowania metforminy u chorych na cukrzycę

Metformina

Pierwszym lekiem hipoglikemizującym u pacjentów z PChN pozostaje metformina w dawkach dostosowanych do eGFR. ^{4, 5} Jest to najważniejszy lek przeciwcukrzycowy o udokumentowanym korzystnym działaniu zmniejszającym śmiertelność i ryzyko sercowo-naczyniowe. Zasady stosowania metforminy u chorych na cukrzycę z eGFR <60 ml/min/1,73 m ² (za PTD 2016) przedstawiono w tabeli 4. ⁵ Eksperci z American Diabetes Association (ADA) podkreślają, że ryzyko kwasicy mleczanowej, związane ze stosowaniem metforminy u osób z CChN jest nieduże. ²⁰ U pacjentów z obniżonym eGFR <60 ml/min/1,73 m ² należy indywidualnie oceniać przeciwwskazania do leczenia metforminą, takie jak: sepsa, niedociśnienie, hipoksja czy podanie radiologicznego środka kontrastującego. ^{1, 20}

Od maja 2017 r. stosowanie metforminy jest dopuszczalne u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek w stadium 3. Już w 2016 r. Europejska Agencja Leków (EMA – European Medicines Agency) informowała, że preparaty zawierające metforminę będzie można przepisywać osobom z cukrzycą typu 2 i PChN w stadium G3. Producenci metforminy zostali zatem poproszeni o zaktualizowanie informacji w celu skorygowania przeciwwskazań, dawkowania, obserwacji i środków ostrożności w stosunku do pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ²⁷

Pochodne sulfonylomocznika

Leki te mogą być stosowane u chorych z eGFR >30 ml/min/1,73 m ² , jednak pod warunkiem częstszego monitorowania funkcji nerek. Niekiedy konieczne jest zmniejszenie dawki w celu uniknięcia hipoglikemii. Intensywna kontrola cukrzycy typu 2 przy użyciu gliklazydu o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR – modificated release; badanie ADVANCE) spowodowała zmniejszenie progresji PChN do stadium 5 o 65%, mikroalbuminurii – o 9%, a makroalbuminurii – o 30%. ²⁸

Tiazolidinediony

Pioglitazon może być stosowany nawet w zaawansowanej chorobie nerek (wg ChPL do eGFR >4 ml/min/1,73 m ² ), jako że jest metabolizowany głównie przez wątrobę.

Akarboza

Akarboza jest wydalana z moczem w stanie niezmienionym. Nie powinno się jej stosować u osób z eGFR <30 ml/min/1,73 m ² .

Insulina

Wykazano następujące korzyści z intensywnego leczenia insuliną: częściowe odwrócenie przerostu kłębuszków nerkowych i hiperfiltracji oraz opóźnienie rozwoju albuminurii. ²⁹ W PChN mogą być stosowane wszystkie dostępne insuliny i analogi insulin.

Inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4 – dipeptidyl peptidase 4)

Pacjenci z PChN mogą przyjmować sytagliptynę, saksagliptynę, wildagliptynę i alogliptynę, jednak przy obniżeniu eGFR <50 ml/min/1,73 m ² konieczne jest zmniejszenie dawki. Nie dotyczy to linagliptyny, metabolizowanej przez wątrobę. Wykazano potencjalne działanie nefroprotekcyjne wszystkich inhibitorów DPP-4, przejawiające się zmniejszeniem albuminurii. ³⁰

Agoniści glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1)

Liraglutyd, albiglutyd i dulaglutyd mogą być stosowane bez zmiany dawkowania w 2 i 3 stadium PChN. Eksenatyd i liksysenatyd wymagają zmniejszenia dawki przy eGFR wynoszącym 30-50 ml/min/1,73 m ² . ³⁰ Wszystkie leki z tej grupy są jednak przeciwwskazane, gdy eGFR spadnie <30 ml/min/1,73 m ² . Podczas 16-tygodniowej terapii eksenatydem obserwowano istotne 24-godzinne zmniejszenie wydalania albumin z moczem. ³⁰ Również liraglutyd stosowany przez 12 miesięcy wpłynął korzystnie na wielkość albuminurii pacjentów z cukrzycą i prawidłową funkcją nerek oraz z 2 stadium PChN. ³⁰ W badaniu LEADER w 2016 r. liraglutyd znacząco zmniejszył liczbę epizodów nerkowych (zdefiniowanych jako: wystąpienie makroalbuminurii, zdwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, spadek eGFR <45 ml/min/1,73 m ² , konieczność ciągłej dializoterapii, zgon w przebiegu choroby nerek). W grupie leczonej liraglutydem obserwowano 1,5 wydarzeń vs 1,9 wydarzeń/100 pacjentów/rok w grupie placebo, p=0,003). ³¹

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2 – sodium-glucose cotransporter 2)

Inhibitorów SGLT2 zasadniczo nie stosuje się u pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m ² , przede wszystkim ze względu na zmniejszoną skuteczność. ³⁰ Wiele badań klinicznych wskazuje na właściwości nefroprotekcyjne tej grupy leków. Dapagliflozyna, empagliflozyna i kanagliflozyna istotnie zmniejszają albuminurię. Mechanizm działania obejmuje normalizację stężenia chlorku sodu (NaCl) w plamce gęstej oraz obniżenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego z następczym zmniejszeniem hiperfiltracji. ³⁰ W badaniu EMPA-REG-RENAL empagliflozyna spowodowała znaczne zmniejszenie ACR u pacjentów z 2 i 3 stadium PChN; większy odsetek chorych z PChN w stadium 3 przesunął się z grupy z makroalbuminurią do tej z mikroalbuminurią, a z grupy z mikroalbuminurią – do tej z prawidłowym wydalaniem albumin z moczem. ³²

Czekamy na wyniki kolejnych badań z udziałem inhibitorów DPP-4, analogów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2. Najbardziej znane to: CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus), MARLINA (Efficacy, Safety and Modification of Albuminuria in Type 2 Diabetes Subjects with Renal Disease with Linagliptin), RENALIS (Renal Effects on DPP-4 Inhibitor Linagliptin in Type 2 Diabetes), CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin [JNJ-28431754] on Renal Endpoints in Adult Participants with Type 2 Diabetes Mellitus), CREDENCE (Evaluation of the Effects of Canagliflozin on Renal and Cardiovascular Outcomes in Participants with Diabetic Nephropathy), ELIXIRS (Effects of Lixisenatide on the Renal System) oraz AWARD-7 (A Study Comparing Dulaglutide with Insulin Glargine on Glycemic Control in Participants with Type 2 Diabetes [T2D] and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease [CKD]) – badanie oceniające skuteczność dulaglutydu w porównaniu z glarginą u pacjentów z cukrzycą typu 2 i PChN.

Kontrola ciśnienia tętniczego

Leczenie nadciśnienia tętniczego w przebiegu cukrzycy to terapia zindywidualizowana mająca na celu optymalizację stosunku korzyści do ryzyka podczas jej stosowania. ⁵ Optymalna kontrola ciśnienia tętniczego wpływa na opóźnienie rozwoju i progresji CChN oraz zmniejszenie śmiertelności. W badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano 37% redukcję ryzyka mikroangiopatii, przy skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego (<144/82 mmHg). ³³ W ostatnich latach trwa dyskusja o docelowych wartościach ciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą. Przedstawiono je w tabeli 5.

Tabela 5. Docelowe wartości ciśnienia tętniczego u osób z cukrzycą, rekomendowane przez towarzystwa naukowe

Mimo nieznacznych rozbieżności w zakresie docelowych wartości ciśnienia tętniczego stanowisko dotyczące preferowanej grupy leków hipotensyjnych do rozpoczynania leczenia nadciśnienia tętniczego jest spójne. Towarzystwa naukowe wymienione w tabeli 5 zalecają wybór inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitors) lub antagonistów receptora AT₁ dla angiotensyny II, inaczej zwanych sartanami (ARB – angiotensin receptor blockers). Kluczową rolę w patogenezie CChN odgrywa aktywacja układu RAA, dlatego stosuje się strategię rozpoczynania leczenia preparatami, które go blokują. Oprócz efektu hipotensyjnego preparaty te przez zmniejszenie albuminurii zwalniają progresję CChN, a także wpływają na obniżenie ryzyka sercowo-naczyniowego. ³⁷ Palmer i wsp. w swojej metaanalizie 157 badań wykazali, że ACEI lub ARB, stosowane pojedynczo lub łącznie (ze szczególnym monitorowaniem działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia lub ostre uszkodzenie nerek) są najefektywniejszą terapią opóźniającą ESRD. ³⁸ Jednoznacznie zweryfikowano również wcześniejsze dyskusje o możliwości terapii skojarzonej ACEI i ARB. Wyniki badań ONTARGET (porównanie efektu połączenia telmisartanu i ramiprylu z zastosowaniem pojedynczych preparatów) ³⁹ i VA-NEPHRON-D (porównanie losartanu z lisinoprilem i losartanu z placebo) ⁴⁰ wykazały, że ryzyko działań niepożądanych tych połączeń lekowych jest wyższe niż spodziewane korzyści. Obowiązujące wytyczne towarzystw naukowych nie zalecają terapii opartej na łączeniu ACEI z ARB. Możliwości blokady układu RAA pojedynczym preparatem lub kombinacją leków jest stale przedmiotem licznych prac naukowych. W badaniu ALTITUDE oceniano wpływ inhibitora reniny – aliskirenu – w połączeniu z ACEI lub ARB. Terapia łączona zmniejszyła albuminurię, ale zarejestrowano znacznie więcej działań niepożądanych. ⁴¹ Nielsen i wsp. wykazali, że spironolakton zmniejsza albuminurię u chorych na cukrzycę, jednak u 10% obserwowano ciężką hiperkaliemię. ⁴² Z powodu ryzyka jej wystąpienia oraz pogorszenia funkcji nerek u osób z cukrzycą brakuje badań oceniających wpływ połączenia antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego z ACEI lub ARB. Nowe perspektywy wykorzystania tego połączenia stwarzają wyniki badania ARTS-DN (Safety and Efficacy of Different Oral Doses of BAY94-8862 in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus and the Clinical Diagnosis of Diabetic Nephropathy). Wykazano w nim, że u chorych na cukrzycę leczonych antagonistą układu RAA dołączenie finerenonu prowadzi do redukcji wskaźnika ACR. Jednocześnie zastosowanie tego skojarzenia nie zwiększało hiperkaliemii. ⁴³ Finerenon to nowy, wysoce selektywny antagonista receptora mineralokortykosteroidowego o większym powinowactwie receptorowym niż eplerenon. ⁴⁴

Do osiągnięcia celów terapeutycznych leczenia hipotensyjnego, a przez to zahamowania postępu CChN, pacjenci wymagają z reguły 2 lub więcej leków. Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami w celu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego u chorych na cukrzycę dołącza się: diuretyki (preferowane tiazydopodobne), antagonistów wapnia (preferowane dihydropirydynowe) oraz β-adrenolityki rozszerzające naczynia. ³⁶

Kontrola dyslipidemii

Konieczne jest regularne oznaczanie profilu lipidowego. Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę ma na celu zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego i obejmuje postępowanie niefarmakologiczne i farmakologiczne. Nieprawidłowy profil lipidowy ma też niekorzystny wpływ na CChN. ⁴⁵ Udowodniono, że terapia statyną może spowalniać postęp PChN. ⁴⁶ Pierwszym celem terapii dyslipidemii u osób z PChN pozostaje zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL-C – low density lipoprotein cholesterol) do wartości <1,9 mmol/l (<70 mg/dl) lub zmniejszenie o ≥50% jego początkowego stężenia. U osób >40 r.ż. chorych na cukrzycę z PChN oraz bez PChN, ale z co najmniej 1 czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego zalecane jest rozpoczęcie leczenia statyną, a u pacjentów w młodszym wieku z PChN – rozważenie takiego leczenia. ⁵ Do dodatkowych czynników ryzyka należą: retinopatia, nieprawidłowa kontrola glikemii, nadciśnienie tętnicze, przedwczesne występowanie choroby układu krążenia w wywiadzie rodzinnym lub długi czas trwania cukrzycy. Rekomendowane dawki statyn precyzują wytyczne ADA z 2017 r. ²⁰ U chorych w wieku 40-75 lat zaleca się wysoką dawkę statyny (atorwastatyna 40-80 mg, rozuwastatyna 20-80 mg), a u młodszych – średnią dawkę (atorwastatyna 10-20 mg, rozuwastatyna 10-20 mg, symwastatyna 20-40 mg, lowastatyna 40 mg, prawastatyna 40-80 mg). W wytycznych European Renal Association – European Dialysis And Transplant Association (ERA-EDTA) ⁴ rekomenduje się stosowanie statyn u osób z PChN w stadium G3b i 4, ale nie zaleca się rozpoczynania leczenia nimi w stadium G5. Dawki statyn należy dostosować do eGFR (tab. 6).

Pacjentom z PChN w stadiach do 3b, którzy nie tolerują statyn, można podawać fibraty. ⁴ Wykazano korzyści terapii fibratem w zapobieganiu powikłaniom mikronaczyniowym cukrzycy, w tym CChN. ^{47, 48}

Tabela 6. Maksymalne dawki statyn u pacjentów z PChN z eGFR <45 ml/min/1,73 m^{2 4}

Podsumowanie

Cukrzycowa choroba nerek, mimo coraz lepszego poznawania jej mechanizmów oraz możliwości prewencji, pozostaje jednym z głównych problemów terapeutycznych u osób z cukrzycą. Niezwykle istotne jest zatem wczesne wykonywanie badań przesiewowych i prowadzenie działań zapobiegających rozwojowi CChN lub go spowalniających. W tym celu należy wdrożyć wczesne zindywidualizowane postępowanie niefarmakologiczne obejmujące dietę z odpowiednią podażą białka i wysiłek fizyczny oraz zoptymalizować kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego i dyslipidemii. Właściwa kontrola stężenia glukozy we krwi zapobiega wystąpieniu i progresji CChN. Powinno się dążyć do utrzymywania dobrego wyrównania glikemii przy niskim ryzyku wystąpienia hipoglikemii. Cele te są ustalane indywidualnie z pacjentem, z uwzględnieniem jego przewidywanej długości życia i chorób współistniejących. Uważa się, że odpowiednie leczenie nadciśnienia tętniczego, z uzyskaniem wartości optymalnych dla danego chorego (zależnie od wieku oraz typu cukrzycy i czasu jej trwania), ma większe znaczenie prewencyjne niż dobór leku. Nieleczone nadciśnienie tętnicze prowadzi do spadku GFR o ok. 10 ml/min/rok; przy prawidłowej kontroli ciśnienia tętniczego spadek ten wynosi ok. 2 ml/min/rok. ⁴⁶ Wykazano, że właściwe leczenie hipolipemizujące spowalnia postęp CChN oraz zapobiega powikłaniom mikronaczyniowym. ^{47, 48, 49} Optymalne wyrównanie cukrzycy oraz leczenie chorób współistniejących ma na celu prewencję oraz obniżenie globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z cukrzycą.