Leczenie antybiotykami infekcyjnych zaostrzeń POChP

przyspieszenie rocznego obniżenia nasilonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (FEV₁ – forced expiratory volume in one second)

• pogorszenie jakości życia

• zwiększenie umieralności

• wzrost kosztów leczenia.

Rozpoznanie zaostrzenia POChP wymaga wstępnej diagnostyki różnicowej w celu wykluczenia: zapalenia płuc, odmy opłucnowej, zatorowości płucnej, zaostrzenia niewydolności serca i zawału mięśnia sercowego. Należy zwrócić uwagę, że powyższe schorzenia mogą również niezależnie współistnieć w zaostrzeniu POChP.

Zaostrzenia klasyfikuje się jako:

• łagodne – zaostrzenie objawów bez konieczności zmiany leczenia, chory wymaga intensyfikacji terapii lekiem doraźnym rozszerzającym oskrzela

• umiarkowane – konieczne dodatkowe leczenie (włączenie antybiotyków i/lub doustnych glikokortykosteroidów)

• ciężkie – konieczna hospitalizacja chorego.

Pośród zaostrzeń należy wymienić dwa zasadnicze fenotypy niezależnie od stadium zaawansowania POChP :

• fenotyp z rzadkimi zaostrzeniami POChP

• fenotyp z częstymi zaostrzeniami POChP.

U pacjentów z POChP niezależnie od stopnia ciężkości obturacji dróg oddechowych mogą występować częste zaostrzenia choroby. Uważa się, że liczba zaostrzeń POChP w jednym roku pozwala przewidzieć ryzyko ich wystąpienia w kolejnych latach^2,3. Suissa i wsp. ⁴ wykazali, że każde kolejne zaostrzenie POChP skraca czas do następnego epizodu zaostrzenia tej choroby.

Autorzy większości wytycznych postępowania w POChP skupiają się na leczeniu stabilnej postaci choroby oraz prewencji zaostrzeń przez intensyfikację stosowania leków rozszerzających oskrzela i/lub dodanie do terapii glikokortykosteroidów. Natomiast stosunkowo mało miejsca poświęca się zaleceniom racjonalnej antybiotykoterapii w przypadku bakteryjnych zaostrzeń POChP. Również w zaleceniach Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) temat ten jest znacznie zawężony ⁵ . Z tego powodu warto głębiej spojrzeć w brytyjskie zalecenia rekomendowane przez National Institute for Health and Care Excellence (NICE), których autorzy w sposób praktyczny omawiają możliwości racjonalnej antybiotykoterapii podczas zaostrzeń bakteryjnych POChP ⁶ .

Wytyczne NICE

W niniejszym artykule zostaną przedstawione najważniejsze informacje zawarte w tym dokumencie. Wytyczne NICE określają strategię przepisywania leków przeciwbakteryjnych w przypadku ostrych zaostrzeń POChP. Racjonalne stosowanie leków przeciwbakteryjnych ma na celu optymalizację zużycia antybiotyków i zmniejszenie oporności na te leki.

Zastanawiając się nad epidemiologią zaostrzeń POChP, należy zauważyć, że nie wszystkie mają przyczynę infekcyjną (tab. 1). Infekcje wirusowe odpowiadają za 30-60% zaostrzeń POChP, natomiast bakteryjne za 50% przypadków zaostrzeń. Wśród najczęstszych patogenów bakteryjnych należy wymienić: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i Moraxella catarrhalis. Zaostrzenia wywołane patogenami atypowymi stanowią 3-5% wszystkich zaostrzeń POChP ⁷ . Również autorzy dokumentu NICE podkreślają, że wiele zaostrzeń (w tym niektóre ciężkie) nie są spowodowane przez patogeny bakteryjne, dlatego też nie będą reagować na antybiotyki.

Zaostrzenie POChP charakteryzuje się nasileniem duszności, kaszlu, zwiększeniem objętości wykrztuszanej plwociny oraz zmianą jej wyglądu ze śluzowej na ropną. W badaniu przedmiotowym najczęściej stwierdza się nasilenie świstów i furczeń nad polami płucnymi oraz wydłużenie fazy wydechu. U niektórych pacjentów występuje gorączka.

Tradycyjny podział zaostrzeń POChP oraz możliwości zastosowania antybiotyków jest oparty na kryteriach Anthonisena ⁸ (tab. 2).

Tabela 1. Najczęstsze przyczyny zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Zakażenia bakteryjne POChP wywołują większe nasilenie procesów zapalnych w drogach oddechowych, dlatego w ich przebiegu stwierdza się większe stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) w surowicy oraz elastazy neutrofilowej w plwocinie w porównaniu z zaostrzeniami niebakteryjnymi ⁹ . Bardziej specyficzny dla infekcji bakteryjnych jest wzrost stężenia prokalcytoniny w surowicy.

Narastająca w Europie odporność bakterii na antybiotyki jest istotnym problemem, który może znacząco wpływać na możliwości leczenia chorób zakaźnych. Zagadnienie to stanowi jeden z priorytetów World Health Organization (WHO) ¹⁰ . Ryzyko powstania lekooporności bakterii na stosowane środki przeciwdrobnoustrojowe powinno być ważnym czynnikiem branym pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu antybiotyku w zaostrzeniu POChP.

Autorzy wytycznych NICE zalecają stosowanie antybiotyku u chorych z ostrym zaostrzeniem POChP po uwzględnieniu:

• nasilenia objawów choroby, zwłaszcza zmiany koloru odkrztuszanej plwociny i zwiększenia jej objętości lub gęstości, która przekracza normalną zmienność w ciągu dnia

• konieczności hospitalizacji z powodu zaostrzenia

• epizodów wcześniejszych zaostrzeń oraz ryzyka wystąpienia powikłań

• wcześniejszych wyników posiewów plwociny

• ryzyka wystąpienia oporności na leki przeciwbakteryjne spowodowanego wielokrotnym stosowaniem antybiotyków.

W wytycznych brytyjskich akcentuje się rolę bezpieczeństwa stosowania antybiotyków oraz działań niepożądanych po ich zastosowaniu. Na szczególną uwagę zasługują następujące obserwacje:

• biegunkę związaną z podawaniem antybiotyku można stwierdzić u 2-25% leczonych w ten sposób chorych, a częstość jej występowania zależy od rodzaju zastosowanego antybiotyku

Tabela 2. Podział zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc według kryteriów Anthonisena

• u około 10% ogólnej populacji może wystąpić alergia na penicylinę. Tego rodzaju obawa jest często spowodowana wystąpieniem wysypki skórnej podczas leczenia penicyliną w dzieciństwie. W rzeczywistości jednak u mniej niż 10% osób, które uważają, że są uczulone na penicylinę, występuje reakcja alergiczna na leki z tej grupy ¹¹

• u chorych z natychmiastową nadwrażliwością na penicyliny może również występować nadwrażliwość na cefalosporyny i inne antybiotyki β-laktamowe

• antybiotyki makrolidowe należy stosować z rozwagą u osób z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT, ponieważ makrolidy mogą powodować wydłużenie repolaryzacji i odstępu QT, co zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca

• u chorych otrzymujących fluorochinolony rzadko stwierdzano uszkodzenia ścięgien (w tym pęknięcie), kości oraz układu nerwowego. W komunikacie European Medicines Agency (EMA) jasno wskazano, żeby nie stosować tych leków w przypadku łagodnych lub umiarkowanie ciężkich zakażeń, chyba że nie można zlecić innych antybiotyków ¹² . Zgodnie z zaleceniami EMA należy ograniczyć stosowanie antybiotyków chinolonowych i fluorochinolonowych do sytuacji, w których nie są dostępne alternatywne metody leczenia

• stosowanie kotrimoksazolu w Wielkiej Brytanii jest obecnie ograniczone. Takie leczenie należy rozważyć w ostrych zaostrzeniach POChP, gdy istnieją dowody bakteriologicznej wrażliwości na kotrimoksazol

• metaanalizy badań z randomizacją wskazują, że działania niepożądane po antybiotykach występowały znacznie częściej niż po placebo (10,6% vs 7,4%), a najczęściej zgłaszanym objawem była biegunka poantybiotykowa (4,4% vs 1,8%). Częstość działań niepożądanych po zastosowaniu antybiotyku była niska w obu grupach ¹³ .

Wybór antybiotyku zgodnie z rekomendacjami NICE

Podanie antybiotyku powinno zawsze być rozważone po uwzględnieniu wszystkich wskazań i przeciwwskazań do ich stosowania oraz działań niepożądanych. W wytycznych zawarto stwierdzenie, że niektórzy chorzy obciążeni ryzykiem zaostrzeń POChP w ramach samodzielnego planu leczenia mogą posiadać w domu antybiotyk i zastosować go w przypadku wystąpienia takiego epizodu. Możliwe opcje terapeutyczne dotyczące zastosowania antybiotyków I i II wyboru zgodnie z rekomendacjami NICE przedstawiano w tabeli 3.

Zwrócono uwagę na fakt, że jeśli nie stwierdza się poprawy klinicznej po zastosowaniu antybiotyku, należy poddać badaniu bakteriologicznemu plwocinę od chorego. W tej sytuacji konieczne jest także wykluczenie zakażenia Pseudomonas aeruginosa. Zakażenie tym patogenem jest szczególnie prawdopodobne, jeśli występują przedłużające się i nawracające zaostrzenia POChP lub wcześniej ta bakteria była izolowana z dróg oddechowych.

U chorych bez poprawy po zastosowaniu doustnych antybiotyków w tym samym epizodzie zaostrzenia lub bez wykazania lekooporności na antybiotyki podawane doustnie należy zastosować je w postaci dożylnej. Zwrócono również uwagę, co w warunkach polskich praktycznie nie jest stosowane, na możliwość dożylnego podania antybiotyku przez wykwalifikowany personel w warunkach domowych, a nie w szpitalu.

Antybiotyk należy wybrać, opierając się na lokalnych danych dotyczących lekooporności drobnoustrojów. W wytycznych podkreśla się, że leczenie należy rozpocząć od empirycznej antybiotykoterapii lub na podstawie wyników posiewu plwociny (jeśli badanie jest dostępne) i lekowrażliwości na poszczególne antybiotyki.

Czas stosowania antybiotyków w zaostrzeniach POChP według NICE

Metaanaliza wykonana przez Stolbrink i wsp. ¹⁴ wskazała, że stosowanie krótkotrwałej antybiotykoterapii (<6 dni) nie różniło się znacząco od podawania antybiotyków przez 7 lub więcej dni. Dodatkowo obserwowano istotnie mniej działań niepożądanych przy krótkotrwałym stosowaniu antybiotyku w porównaniu z długotrwałą antybiotykoterapią (20,9% vs 24,9%). Dlatego też eksperci NICE rekomendują podobnie jak w wytycznych GOLD 5-dniowy cykl stosowania antybiotyku, jeśli istnieją wskazania do jego podania. Czas leczenia dłuższy niż 5 dni nie przynosi korzyści, a zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ¹⁵ . Po 48 godzinach od zastosowania antybiotyku należy ponownie ocenić stan chorego i jeśli to możliwe, przejść na leczenie doustne ⁵ .

Tabela 3. Możliwości terapeutyczne stosowania antybiotyków w zaostrzeniach przewlekłej obturacyjnej choroby płuc

Podsumowanie

Rutynowe stosowanie antybiotyków w zaostrzeniach POChP jest nieuzasadnione, ponieważ tylko część zaostrzeń spowodowanych jest zakażeniem bakteryjnym. Jedynie w przypadku zaostrzeń bakteryjnych można spodziewać się korzyści ze stosowania antybiotyków. Duża część zaostrzeń wynika z infekcji wirusowych lub jest spowodowana czynnikami nieinfekcyjnymi, w takiej sytuacji zlecanie antybiotyków jest bezzasadne. Wytyczne NICE określają strategię przepisywania leków przeciwbakteryjnych w przypadku bakteryjnych zaostrzeń POChP. Ma to na celu optymalizację stosowania antybiotyków i zmniejszenie lekooporności na najczęściej stosowane leki z tej grupy. Lekarze podejmujący decyzję o rozpoczęciu antybiotykoterapii powinni brać pod uwagę ryzyko lekooporności na leki przeciwdrobnoustrojowe. W najnowszych zaleceniach eksperci NICE zalecają lekarzom ograniczenie stosowania antybiotyków w POChP. Podkreślono, że ryzyko powstania lekooporności bakterii na środki przeciwdrobnoustrojowe powinno być ważnym czynnikiem branym pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o ewentualnym przepisaniu choremu z zaostrzeniem POChP antybiotyku.

W polskich rekomendacjach Narodowego Instytut Leków można znaleźć podobne zalecenia dotyczące stosowania antybiotyków w leczeniu bakteryjnych zaostrzeń POChP ¹⁶ . Leczenie antybiotykiem należy wdrożyć u chorych z zaostrzeniem POChP wykrztuszających ropną plwocinę, u których jednocześnie stwierdza się nasilenie duszności i zwiększenie objętości wykrztuszanej plwociny. Czas trwania antybiotykoterapii wynosi zwykle 5-7 dni. W leczeniu ambulatoryjnym lekami I wyboru są antybiotyki β-laktamowe z aktywnością wobec Haemophilus influenzae oraz Streptoccocus pneumoniae, amoksycylina lub amoksycylina z kwasem klawulanowym. Przy nadwrażliwości na amoksycylinę typu III wskazany jest cefuroksym, a przy nadwrażliwości typu I makrolid działający na Haemophilus influenzae (klarytromycyna lub azytromycyna) lub fluorochinolon obejmujący działaniem Streptococcus pneumoniae (lewofloksacyna lub moksyfloksacyna). U pacjentów z zaostrzeniem POChP, którzy byli leczeni antybiotykiem w ciągu ostatnich 3 miesięcy, należy zastosować chemioterapeutyk z innej klasy. Natomiast u chorych z ryzykiem zakażeń szczepami lekoopornymi Pseudomonas aeruginosa należy wykonać badanie mikrobiologiczne plwociny z określeniem lekowrażliwości, a antybiotyk podać zgodnie z uzyskanym wynikiem antybiogramu. W takiej sytuacji antybiotykiem z wyboru jest ceftazydym lub penicylina z inhibitorem działająca na Pseudomonas aeruginosa (piperacylina/tazobaktam) lub nowy fluorochinolon „oddechowy” (np. lewofloksacyna). W leczeniu skojarzonym zaleca się podanie cyprofloksacyny i jednego z antybiotyków stosowanych u chorych bez czynników ryzyka zakażenia Pseudomonas aeruginosa. Przy stosowaniu fluorochinolonów należy wziąć pod uwagę zastrzeżenia NICE dotyczące stosowania leków z tej grupy.