Standardowe i alternatywne terapie infekcji pochwy – wybór leku zmniejszającego częstość nawrotów

Ochronę dróg rodnych przed zakażeniem zapewnia specyficzny ekosystem charakteryzujący się dominacją w wydzielinie pochwowej pałeczek kwasu mlekowego z rodzaju Lactobacillus spp., co poprzez wydzielanie kwasu mlekowego gwarantuje kwaśny odczyn środowiska (pH w zakresie 3,5-4,5), który jest niekorzystny dla rozwoju patogenów bakteryjnych. Ponadto obecność produktów metabolizmu beztlenowego glukozy, pochodzącej z ziaren glikogenu zawartych w złuszczonym nabłonku pochwy, takich jak nadtlenek wodoru (H₂O₂), działa antyseptycznie poprzez uwalnianie reaktywnych form tlenu wobec patogenów zwłaszcza flory beztlenowej. Kolejnym czynnikiem przeciwbakteryjnym uwalnianym przez pałeczki fermentacji mlecznej są laktocyny – białka z grupy bakteriocyn mające zdolność enzymatycznej degradacji kwasów nukleinowych mikroorganizmów chorobotwórczych zarówno bakteryjnych, jak i grzybiczych czy pierwotniakowych. Zaburzenie homeostazy biocenozy pochwy zakładającej interakcje i synergię fizjologicznej flory, tj. między bakteriami fermentacji mlecznej (nazwanymi na cześć odkrywcy pałeczkami Döderleina) a komórkami nabłonka, skutkuje zasiedleniem epitopu dróg rodnych patogenami, najczęściej pochodzącymi z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. W etiologii zakażeń sromu i pochwy do dziś nie ustalono, który z czynników zaistniałej dysbiozy jest inicjujący: zmniejszenie ilości pałeczek kwasu mlekowego lub ich całkowita eliminacja czy też inwazja flory patogennej ¹ .

Infekcje sromu i pochwy należą do najczęstszych przyczyn zgłaszania się kobiet z powodu objawów chorobowych do ginekologa. W etiologii zakażeń dróg rodnych dominują waginoza bakteryjna (BV – bacterial vaginosis), którą stwierdza się w 30-40% przypadków, i grzybica, najczęściej powodowana przez drożdżaki z rodzaju Candida (VVC – vulvovaginal candidiasis) i rozpoznawana u 20-30% pacjentek. Rzadziej występują zakażenia powodowane przez tlenowe bakterie z rodzaju Staphylococcus i Streptococcus (AV – aerobic vaginitis), które są wykrywane w 20% przypadków, i rzęsistkowica spowodowana infekcją rzęsistkiem pochwowym, pierwotniakiem z rzędu wiciowców (Trichomonas vaginalis [TV]), która jest rozpoznawana w 5-10% przypadków ² . Kolejnym rodzajem zakażeń żeńskiego układu moczowo-płciowego jest zakażenie mykoplazmami urogenitalnymi (Mycoplasma genitalium), zaliczanymi przez część autorów do infekcji BV, oraz chlamydiami (Chlamydia trachomatis), które najczęściej infekują cewkę moczową i szyjkę macicy ³ .

Dane z piśmiennictwa świadczą o rosnącej obecnie częstości zakażeń mieszaną florą patogenną (MI – mixed infections), tj. bakteriami tlenowymi i beztlenowymi oraz różnymi gatunkami grzybów, co może utrudniać diagnostykę i zastosowanie skutecznej terapii empirycznej, a więc leku o jak największej udowodnionej skuteczności wobec najbardziej prawdopodobnego patogenu odpowiedzialnego za objawy chorobowe, zanim uzyska się dodatni wynik badania mikrobiologicznego, optymalnie z określeniem lekowrażliwości ⁴ . W przypadku większości zakażeń pochwy diagnostyka mikrobiologiczna nie ma znaczenia w rozpoznaniu infekcji ze względu na jej małą specyficzność (np. w BV) lub ma ograniczoną przydatność z powodu długiego czasu oczekiwania na wynik i konieczności zastosowania niezwłocznego leczenia. Szczególnie dotyczy to kobiet w ciąży, u których leczenie infekcji BV powinno zostać wdrożone jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania ze względu na poważne powikłania położnicze, takie jak: poronienie, poród przedwczesny, połogowe zapalenie błony śluzowej macicy ^{5, 6} . Diagnostykę mikrobiologiczną proponuje się w sytuacjach trudności identyfikacji patogenu, braku efektywności zastosowanego leczenia empirycznego (oznaczenie lekooporności) oraz często nawracających infekcji w celu wdrożenia najskuteczniejszej terapii celowanej. Z tego powodu diagnostyka zakażeń pochwy opiera się na dokładnych badaniach podmiotowym i przedmiotowym, w tym na określeniu pH pochwy i wyniku testu z użyciem roztworu wodorotlenku potasu (KOH; w celu oceny kryteriów Amsela w rozpoznaniu BV), oraz na mikroskopowej ocenie bezpośredniego preparatu wydzieliny pochwowej w skali Nugenta ⁷ .

Standardowe leczenie zakażeń pochwy

Przyjęte powszechnie na świecie standardy leczenia infekcji sromu i pochwy zostały wypracowane na podstawie badań klinicznych dotyczących najczęściej występujących infekcji, które zostały przeprowadzone przez amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC), agencję rządu federalnego Stanów Zjednoczonych wchodzącą w skład Department of Health and Human Services. Autorzy niemal wszystkich prac naukowych oceniający skuteczność terapii infekcji dróg rodnych posługują się schematami leczenia zaproponowanymi przez CDC, ponieważ jedynie standaryzacja diagnostyki i terapii oparta na doświadczeniach instytucji o odpowiednich zasobach materialnych i potencjale naukowym może pozwolić na w miarę obiektywną ocenę skuteczności stosowanego leczenia w różnych populacjach kobiet na świecie.

Standard leczenia BV według CDC opiera się na ogólnym bądź miejscowym podawaniu metronidazolu lub klindamycyny (tab. 1) ⁸ . Obecnie preferuje się drogę dopochwową ze względu na liczne skutki uboczne przy przyjmowaniu tych leków doustnie. Najczęstsze działania niepożądane metronidazolu to zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, zaburzenia łaknienia i metaliczny smak w ustach, ból w nadbrzuszu, biegunka, a także zaburzenia neurologiczne, tj. zaburzenia czucia, senność, zawroty i bóle głowy, zaburzenia koordynacji ruchowej i drgawki. Klindamycyna przyjmowana doustnie może wywoływać podobne objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego, tj. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak: bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Co istotne, o ile terapia metronidazolem nie wpływa na zmniejszenie ilości pałeczek kwasu mlekowego w pochwie, o tyle leczenie klindamycyną wywołuje znaczący ich ubytek lub wręcz eliminację, co prowadzi w konsekwencji do następowego zakażenia grzybiczego pochwy ⁹ . Niepowodzenie standardowego leczenia szacuje się na około 15% przypadków, a ryzyko nawrotów w pierwszym roku po zakończeniu terapii wynosi 80% ¹⁰ . Po leczeniu metronidazolem u 30-40% kobiet kolejny epizod BV rozwija się w ciągu 3-4 miesięcy od zakończenia stosowania tego leku ¹¹ . Co ważne, metronidazol jest przeciwwskazany u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży.

W standardzie leczenia niepowikłanej drożdżycy pochwy CDC rekomenduje miejscowe stosowanie leków na bazie azoli. Zalecane jest także równoważne doustne przyjmowanie flukonazolu (tab. 2). Po leczeniu azolami VVC rozwija się ponownie w 53% przypadków w ciągu 3 miesięcy i w 75% przypadków w ciągu roku od zakończenia terapii. U 8-10% pacjentek występuje nawrotowa postać drożdżycy (RVVC – recurrent vulvovaginal candidiasis) w liczbie powyżej 4 epizodów infekcji w ciągu roku ¹² . W tych przypadkach CDC zaleca przedłużenie miejscowo działających azoli do 14 dni lub doustną terapię flukonazolem, stosowaną także jako leczenie podtrzymujące raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

W przypadku leczenia rzęsistkowicy pochwy CDC rekomenduje wyłącznie doustną terapię metronidazolem lub tynidazolem (tab. 3). Do częstych działań niepożądanych obserwowanych przy zalecanych wyższych dawkach imidazoli w porównaniu z leczeniem BV należą przede wszystkim: pokrzywka, zaczerwienienie i obrzęk twarzy, gorączka. W przypadku rzęsistkowicy nawroty infekcji są zależne od zastosowania zbyt małej pojedynczej dawki lub przerwania 7-dniowego kursu leczenia bądź też od reinfekcji od partnera ¹³ .

W obliczu coraz częstszej pierwotnej i wtórnej oporności na rekomendowane leki w standardowej terapii BV i VVC, często obserwowanych nawrotów objawów infekcji, braku restauracji fizjologicznej biocenozy i przywracania prawidłowego pH pochwy konieczne staje się opracowanie alternatywnych skutecznych metod leczenia, bezpiecznych także dla kobiet w ciąży i karmiących piersią, dających mało skutków ubocznych i zapewniających niski odsetek nawrotów ¹⁴ .

Struktura biofilmu przyczyną niepowodzenia leczenia i nawrotów infekcji

Za przyczynę niepowodzenia standardowego leczenia uznaje się również brak destrukcyjnego działania stosowanych leków na polimikrobowe środowisko biofilmu bakteryjnego czy grzybiczego. Według pioniera badań nad biofilmem Williama Costertona blisko 65% zakażeń, zwłaszcza przewlekłych, przebiega z tworzeniem biofilmu ¹⁵ . Jest to związana z powierzchnią nabłonka wspólnota komórek mikroorganizmów chorobotwórczych zamkniętych w wytworzonej przez siebie polimerycznej macierzy egzopolisacharydów. Bakteryjny biofilm jest wysoce heterogennym środowiskiem mikrobiologicznym z małą aktywnością metaboliczną mikroorganizmów w warstwie podstawnej i dużą na powierzchni biofilmu. Biofilm zapewnia ochronę głębszym warstwom tego ekosystemu przed działaniem nadtlenku wodoru, antybiotyków czy przed działaniem mechanizmów immunologicznych organizmu gospodarza, takich jak fagocytoza antygenu przez makrofagi. W przypadku BV adhezję do nabłonka pochwy i kolonizację komórek planktonicznych inicjuje Atopobium vaginae, bakteria skrajnie niewrażliwa na metronidazol, po czym synergistyczna bakteria Gardnerella vaginalis współtworzy środowisko biofilmu, kreując niszę ekologiczną dla różnych grup komórek bakteryjnych, takich jak: Mobiluncus, Prevotella, Sneathia, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Porphyromonas, Bacteroides i wiele innych, także pałeczek kwasu mlekowego, gwarantując stałą wymianę dużej puli genów, czego następstwem może być wtórna lekooporność całej populacji biofilmu ¹⁶ . Obecność bakterii Lactobacillus spp. w składzie biofilmu prowadzi do powstania dużej tolerancji patogenów na działanie kwasu mlekowego i nadtlenku wodoru produkowanego przez fizjologiczną florę pochwy. Ciekawym zjawiskiem zachodzącym w tej populacji komórek jest tzw. zjawisko wyczucia liczebności (QS – quorum sensing). Jest to system komunikacji międzykomórkowej z udziałem związków chemicznych o charakterze autoinduktorów, który jest regulowany przez określone geny w odpowiedzi na liczebność populacji. Po przekroczeniu progowego stężenia autoinduktorów (odpowiedniej liczby komórek – quorum) dochodzi do skoordynowanej zmiany ekspresji genów niezbędnej do efektywnego współdziałania całej populacji. Biofilm staje się prymitywnym organizmem wielokomórkowym. Ponadto struktura biofilmu pozwala na utrzymywanie dużego stężenia enzymów zewnątrzkomórkowych w macierzy. Mechanizm ten wywołuje anergię humoralnego ramienia odpowiedzi immunologicznej, ponieważ produkowane w dużych stężeniach przez bakterię Gardnerella vaginalis prolidazy i sialidazy – enzymy rozkładające glikany zawarte w komórkach nabłonka pochwy – powodują rozpad immunoglobulin klasy IgA i IgM, które są wydzielane fizjologicznie do śluzu szyjkowego i pochwowego, stanowiąc pierwszą linię obrony immunologicznej ustroju przed wtargnięciem patogenu ¹⁷ .

Przyczyną nawrotowości infekcji pochwy jest także tworzenie w strukturze biofilmu komórek przetrwałych (persister cells). Komórki te powstają w wyniku działania niekorzystnych warunków środowiska, takich jak: stres oksydacyjny czy cieplny, brak substancji odżywczych lub obecność antybiotyków. Komórki przetrwałe wywodzą się z populacji klonalnej identycznych komórek biofilmu i nie są następstwem tworzenia mutacji lekoopornych. Pozostają w stanie uśpienia z minimalnym tempem metabolizmu, tolerując wysokie stężenia antybiotyków skutecznych wobec form planktonicznych bakterii. Po zaprzestaniu leczenia komórki przetrwałe reaktywują się i odbudowują strukturę biofilmu, co prowadzi do nawrotu objawów infekcji ¹⁸ .

Alternatywne terapie empiryczne zakażeń pochwy

W licznych badaniach nad zastosowaniem antyseptyków i substancji dezynfekujących wykazano, że użycie preparatów chlorheksydyny, benzydaminy, jodopowidonu, kwasu borowego może być przydatne w eliminacji patogennej flory bakteryjnej i grzybiczej ¹⁹ . Niestety z wieloma z nich wiążą się ograniczenia w powszechnym stosowaniu u kobiet z infekcjami dróg rodnych, szczególnie w okresie ciąży i laktacji. Obecnie nie zaleca się substancji dezynfekujących do irygacji pochwy ze względu na eliminację natywnej flory pałeczki kwasu mlekowego. Odradza się stosowanie pochodnych jodopowidonu i kwasu borowego u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Chlorheksydyna stosunkowo często powoduje reakcje alergiczne i podrażnienia śluzówki pochwy. Wśród środków dostępnych na rynku farmaceutycznym mających potwierdzone działanie wobec zakażeń bakteryjnych i grzybiczych, dobrze tolerowanych w czasie terapii, które można stosować także w czasie ciąży, są preparaty złożone z nifuratelu i nystatyny (NN – nifuratel-nystatin) oraz chlorku dekwaliniowego (DQC – dequalinium chloride).

Zarówno DQC, jak i NN są skuteczne w leczeniu infekcji bakteryjnych i grzybiczych, co czyni te preparaty efektywnymi w przypadku zakażeń mieszanych.

Nifuratel jest pochodną nitrofuranu o silnym działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwpierwotniakowym, jednocześnie nie jest aktywny wobec pałeczki kwasu mlekowego. W niskich stężeniach wykazuje działanie bakteriostatyczne, w wyższych – bakteriobójcze. Jego działanie przeciwmikrobowe polega na hamowaniu aktywności enzymów mikroorganizmów chorobotwórczych, w szczególności acetylokoenzymu A, zaburzając przez to metabolizm glukozy w komórce patogenu. W badaniach in vitro wykazano, że nifuratel jest równie skuteczny wobec bakterii odpowiedzialnych za BV, tj. Gardnerella vaginalis i Atopobium vaginae, co metronidazol, a nawet wykazuje większą od niego aktywność przeciwbakteryjną, porównywalną z klindamycyną ²⁰ . Dotychczas nie wykazano szczepów opornych na nifuratel.

Nystatyna jest polienowym antybiotykiem grzybobójczym, którego działanie polega na hamowaniu syntezy składników błony komórkowej poprzez wiązanie z jej głównym komponentem – ergosterolem. Tworzy to pory w błonie komórkowej grzyba, które powodują jej depolaryzację i w konsekwencji wyciek struktur cytoplazmatycznych poza komórkę, zakwaszenie cytozolu, co hamuje reakcje enzymatyczne w komórce i prowadzi do jej unicestwienia. Nystatyna jest skuteczna w terapii zakażeń zarówno wobec Candida albicans, jak i Candida glabrata.

Skuteczność preparatów z NN określono na 80% w badaniach klinicznych ²¹ . Najlepsze efekty terapeutyczne uzyskano przy połączeniu dawek 500 mg nifuratelu i 200 000 j.m. nystatyny ²² . Leczenie miejscowe za pomocą preparatów z NN jest rekomendowane w przypadku infekcji bakteryjnych i grzybiczych, może być stosowane u kobiet w ciąży i w okresie laktacji. Na podstawie danych z piśmiennictwa potwierdzono dobrą tolerancję preparatów z NN w trakcie leczenia.

Chlorek dekwaliniowy jest pochodną chinolonów należącą do czwartorzędowych związków amoniowych o działaniu substancji powierzchniowo czynnej. Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec: bakterii Gram(–), Gram(+), grzybów i pierwotniaków ²³ . Efekt działania DQC bazuje na dwóch głównych mechanizmach:

• absorpcji na powierzchni mikroorganizmu i dyfuzji przez jego ścianę komórkową – błona komórkowa ulega lizie, co zwiększa jej przepuszczalność i zaburza homeostazę osmotyczną komórki
• wewnątrzkomórkowym wiązaniu się z błonami organelli cytoplazmatycznych patogenu, co powoduje tworzenie się kompleksów i precypitację białka. Wywołuje to:
  • denaturację białek enzymatycznych i strukturalnych, hamując metabolizm komórkowy
  • przerwanie produkcji energii w komórce mikroorganizmu wskutek hamowania spalania glukozy i syntezy mitochondrialnego ATP poprzez inaktywację bakteryjnego enzymu F1-ATPazy
  • zahamowanie syntezy białka w rybosomach
  • wiązanie z DNA jądra komórkowego (potwierdzone w badaniach in vitro), co prowadzi do hamowania procesów transkrypcji.

Co istotne, w badaniach in vitro wykazano aktywność antymikrobową DQC przeciw wszystkim znanym patogenom zakażającym pochwę. Efekt bakteriobójczy, grzybobójczy i pierwotniakobójczy występował bardzo szybko, już po 30-60 min od kontaktu komórki patogenu z substancją czynną. Ani w badaniach laboratoryjnych, ani klinicznych nie stwierdzono jak dotąd występowania lekooporności pierwotnej czy indukowanej wobec DQC. Jest to prawdopodobnie związane z wielokierunkowym działaniem antymikrobowym leku ²⁴ .

DQC jest obecnie jedynym znanym lekiem, który może działać destrukcyjnie na biofilm bakteryjny. W przeprowadzonym badaniu in vitro z użyciem wysoce specjalistycznych technik mikrobiologicznych stworzono model biofilmu złożonego z bakterii Gardnerella spp. DQC okazał się bardzo skuteczny w redukcji biomasy i tempa metabolizmu kolonii bakteryjnych, prowadząc do zniszczenia struktury biofilmu. W badaniu techniką konfokalnej mikroskopii fluorescencyjnej stwierdzono, że obserwowany efekt bakteriobójczy nie był powodowany wyłącznie przez pierwotne uszkodzenie błony cytoplazmatycznej. To działanie musiało być wyrazem ingerencji leku w metabolizm komórkowy ²⁵ .

W badaniach porównawczych nad DQC w leczeniu infekcji pochwy przedstawiono liczne dowody przewagi tego związku nad powszechnie stosowanymi preparatami. W porównaniu z terapią jodopowidonem i klotrimazolem aktywność przeciwmikrobowa DQC (wobec 18 patogenów najczęściej wykrywanych w infekcji BV, AV, VVC i TV) była największa spośród stosowanych leków. Wynika z tego przekonanie, że stosowanie jednego leku z tak szerokim spektrum terapeutycznym jest postępowaniem z wyboru zwłaszcza w zakażeniach pochwy mieszaną florą bakteryjną ²⁴ .

W badaniu klinicznym, w którym oceniano skuteczność i tolerancję miejscowego stosowania DQC, obserwowano ustąpienie objawów klinicznych i eradykację flory patogennej w 85% przypadków BV z towarzyszącym zakażeniem drożdżycowym lub bez niego oraz z samą grzybicą. Satysfakcję z leczenia 91% pacjentek oceniło jako bardzo dobrą lub dobrą, a badacze w 99% uznali za zadowalającą ²⁶ .

W opublikowanym w 2012 roku międzynarodowym, wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia BV za pomocą dopochwowych tabletek z 10 mg DQC w czasie 6-dniowej terapii lub 2% kremu dopochwowego z klindamycyną (CLM) w czasie trwającego 7 dni leczenia, Weissenbacher i wsp. stwierdzili w grupie 321 kobiet porównywalną skuteczność tych metod po upływie tygodnia i miesiąca od zakończenia leczenia (odpowiednio: DQC 81,5% i 79,5% vs CLM 78,4% i 77,6%). Zaobserwowano natomiast mniejszą częstość występowania drożdżycy sromu i pochwy u pacjentek leczonych DQC w stosunku do stosujących CLM (odpowiednio 2,5% vs 7,7%). W grupie leczonej DQC bezpośrednio po zakończeniu terapii u znacząco większej liczby kobiet odnotowano normalizację pH pochwy i większą ilość pałeczek kwasu mlekowego niż w grupie pacjentek aplikujących CLM. Obie formy leczenia były dobrze tolerowane i nie odnotowano poważnych ogólnych działań niepożądanych ²⁷ .

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w Hiszpanii w grupie 573 dorosłych kobiet leczonych DQC udowodniono wysoką (84,5%) skuteczność w eliminacji objawów BV. W badaniu tym wykazano ponadto wysoki poziom satysfakcji pacjentek z zastosowanej terapii w związku z ustąpieniem objawów, a także prewencją przed nawrotami infekcji. Jak konstatują autorzy, implikacja wynikająca z tego badania jest zgodna z wytycznymi World Health Organization (WHO), która zaleca racjonalne stosowanie antybiotyków, a leczenie infekcji dróg rodnych za pomocą DQC idealnie wpisuje się w tę rekomendację ²⁸ . Europejska International Union Against Sexually Transmitted Infections (IUSTI) będąca agendą WHO zarekomendowała w swoich wytycznych DQC jako alternatywną wobec antybiotyków terapię infekcji pochwy ²⁹ .

W przypadkach infekcji drożdżycowych DQC jest wysoce skuteczny ze względu na unikalny wewnątrzkomórkowy efekt toksyczny wobec komórki grzyba, powoduje bowiem dezintegrację jądra komórkowego, destabilizację błon cytoplazmatycznych mitochondriów oraz hamuje ekspresję jego fuzyjnego białka – α-synukleiny ³⁰ . W licznych badaniach obserwacyjnych nad skutecznością leczenia VVC za pomocą DQC, prowadzonych od lat 70. XX wieku, wykazano wskaźnik wyleczenia na poziomie 70-90% i bardzo niski odsetek nawrotów ²⁴ .

DQC stosowany miejscowo w dawkach terapeutycznych praktycznie nie wchłania się do krwiobiegu. Nie wykazano żadnych teratogennych działań wobec zarodka czy płodu, a zatem lek ten może być bezpiecznie stosowany w okresie ciąży i laktacji.