Wpływ zakażenia koronawirusem SARS-CoV-2 (COVID-19) na przewód pokarmowy

świecie.

SARS-CoV-2 jest koronawirusem z rodzaju β zawierającym pojedynczą nić RNA o dodatniej polarności i białkowo-lipidową otoczkę ¹ . Jego sekwencja genetyczna jest w 82% zbieżna z sekwencją wirusa ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV) ² .

SARS-CoV-2 atakuje komórkę gospodarza za pośrednictwem receptora dla konwertazy angiotensyny 2 (ACE2 – angiotensin-converting enzyme 2), a następnie wnika do jej wnętrza przy udziale proteazy serynowej 2 (TMPRSS2 – transmembrane protease, serine 2) ³ . Ekspresję ACE2 wykazano nie tylko w pneumocytach II rzędu, lecz także w komórkach błony śluzowej przełyku i enterocytach jelita cienkiego i grubego. W wyniku uszkodzenia enterocytów prawdopodobnie dochodzi do zaburzeń mechanizmów wchłaniania i w konsekwencji do biegunki ⁴ .

Dominujący objaw kliniczny COVID-19 stanowi ostry zespół oddechowy z gorączką, kaszlem i dusznością ¹ . W dostępnych obecnie kilku opracowaniach autorzy opisują jednak występowanie w istotnej grupie pacjentów z COVID-19 objawów ze strony przewodu pokarmowego. Mimo że wirus rozprzestrzenia się głównie drogą kropelkową, prawdopodobna jest również droga fekalno-oralna ⁵ . Obserwacje te, w powiązaniu z danymi o przebiegu zakażeń SARS-CoV sprzed kilkunastu laty, mogą sugerować istotną rolę patologii przewodu pokarmowego w obrazie COVID-19 i w transmisji infekcji ⁶ .

Objawy żołądkowo-przełykowe w COVID-19

Częstość występowania objawów COVID-19 spoza układu oddechowego istotnie różni się w zależności od badanej populacji. W jednym z opracowań z Wuhan nawet u 79% pacjentów obserwowano takie symptomy żołądkowo-jeli­towe, jak: biegunka, jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle brzucha czy krwawienie z przewodu pokarmowego ⁷ . W jednej z pierwszych prac z opisem klinicznym COVID-19 występowanie biegunki relacjonowano jedynie u 3% chorych ⁸ . Wydaje się, że szacunkowa realna częstość zajęcia układu pokarmowego może wynosić ok. 20%, jednak wymaga to dalszych badań, do których zostaną włączone duże grupy chorych.

Opierając się na przeglądzie dostępnych opisów przypadków i wynikach badań retrospektywnych z Chin, najczęstszy objaw pokarmowy u dorosłych stanowi jadłowstręt (39,9-50,2%). W grupie dorosłych i dzieci zaś na pierwszy plan wysuwa się biegunka (2-49,5%). Wymioty były bardziej typowe dla populacji pediatrycznej niż dla osób dorosłych z COVID-19 (odpowiednio 6,5-66,7% vs 3,6-15,9%). Nudności stwierdzano w 1-29,4%, zaś krwawienie z przewodu pokarmowego w 4-13,7% przypadków. Co ciekawe, bóle brzucha występowały częściej u pacjentów z krytycznie ciężkim przebiegiem COVID-19 (2,2-6%) ⁹ .

Powyższe objawy mogły niekiedy poprzedzać rozwój klasycznej oddechowej postaci choroby i często ujawniały się, zanim wystąpiły kaszel i duszność. Ponadto u części pacjentów jednym z objawów zakażenia była utrata smaku i węchu ¹⁰ . U małej grupy chorych biegunka i wymioty mogły stanowić jedyny objaw COVID-19 (bez gorączki i kaszlu). U osób z zajęciem układu trawiennego czas od pojawienia się objawów do przyjęcia do szpitala był dłuższy niż u tych bez powyższych symptomów. Może to odzwierciedlać opóźnienie w rozpoznaniu COVID-19, gdy w obrazie klinicznym nie dominują typowe objawy oddechowe ¹¹ .

Jadłowstręt

Najczęściej opisywanym objawem pokarmowym był jadłowstręt. Co prawda utrata apetytu ze względu na swój charakter może nieco umykać obiektywnej ocenie, jednak można ją wiązać z nasilonym stanem zapalnym, niedotlenieniem, uszkodzeniem wątroby czy działaniami niepożądanymi leków stosowanych w leczeniu COVID-19.

Biegunka

U pierwszego pacjenta z infekcją SARS-CoV-2 w Stanach Zjednoczonych w wywiadzie przy zgłoszeniu do szpitala stwierdzono dwudniowe wymioty i nudności, a w drugim dniu hospitalizacji wystąpiła biegunka ¹² . Biegunka może być wstępnym objawem zakażenia SARS-CoV-2 i występować jeszcze przed ustaleniem rozpoznania. Niekiedy zaś pojawia się już po diagnozie COVID-19. W jednej z prac z ośrodka w Wuhan biegunkę odnotowano u 146 z 295 pacjentów (49,5%). Z tego u ponad 55% pojawiła się ona w trakcie hospitalizacji i leczenia przeciwwirusowego, zaś u 22,2% występowała, zanim rozpoznano zakażenie SARS-CoV-2 ⁷ .

Biegunka w zakażeniu SARS-CoV-2 miała zwykle łagodny przebieg. Utrzymywała się średnio 4 dni (od 1 do 14 dni). Zazwyczaj obserwowano od 3 do 9 luźnych stolców na dobę ^{7, 13} . W 1/3 przypadków biegunka miała charakter wodnistych wypróżnień o żółtawym zabarwieniu. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych kału były charakterystyczne dla biegunki wirusowej. Stwierdzano obecność leukocytów przy niewystępowaniu czerwonych krwinek oraz niekiedy krew utajoną ⁷ .

W chińskich ośrodkach z Wuhan i okolic większy odsetek pacjentów z biegunką raportowano w późniejszych okresach epidemii w porównaniu z jej wczesnym etapem. Należy również podkreślić, że w Chinach u zarażonych SARS-CoV-2 w ramach terapii eksperymentalnej stosowano leczenie lopinawirem z rytonawirem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi pierwszego z wymienionych leków są zaś: biegunka, nudności i wymioty. W dostępnych obecnie analizach nie ujęto niestety możliwego wpływu wspomnianego wyżej leczenia na obraz kliniczny COVID-19, co może stanowić przyczynę błędnej interpretacji wyników.

Wymioty

Wymioty obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych. Zdecydowana większość dzieci z objawami żołądkowo-jeli­towymi przechodziła jednak zakażenie SARS-CoV-2 łagodnie ¹⁴ . W jednej z prac u 10% chorych pediatrycznych objawy pokarmowe były jedynym objawem COVID-19 ⁹ . Być może u dzieci istnieje większa tendencja do występowania objawów pokarmowych niż oddechowych, jednak z uwagi na zbyt ograniczone dane wnioskowanie w tym zakresie jest obecnie przedwczesne.

Komentarz

W niektórych opracowaniach zauważono, że objawy ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie jadłowstręt i bóle brzucha) występowały częściej i były mocniej wyrażone w grupie chorych z ciężkim przebiegiem COVID-19. Uszkodzenie przewodu pokarmowego mogło się również wiązać z większym ryzykiem zgonu z powodu COVID-19 ¹⁰ .

Określenie jednak, czy u pacjentów z krytycznie ciężkim przebiegiem zakażenia SARS-CoV-2 objawy żołądkowo-jeli­towe miały charakter pierwotny, czy wtórny, jest trudne. W wyniku długotrwałej hipoksemii i niedotlenienia tkankowego może dochodzić do martwicy i uszkodzenia komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, a w konsekwencji do owrzodzeń i krwawienia. Jak na razie nie są jednak dostępne prace opisujące rzetelnie zmiany endoskopowe w przebiegu COVID-19.

Nie można wykluczyć, że występowanie objawów żołądkowo-jelitowych w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 jest wyrazem dużego ładunku materiału genetycznego wirusa i jego wysokiej aktywności replikacyjnej w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do cięższego przebiegu choroby. Inna próba wyjaśnienia tej obserwacji opiera się na fakcie, że chorzy z początkowo nietypowymi dla COVID-19 objawami pokarmowymi zgłaszali się po pomoc medyczną później i byli obejmowani opieką oraz obserwacją lekarską w bardziej zaawansowanym, trudniejszym do leczenia stadium zakażenia. Hipotezy powyższe wymagają jednak dalszych, pogłębionych badań i potwierdzenia.

Terapia zakażenia SARS-CoV-2 przebiegającego z objawami pokarmowymi

Leczenie COVID-19 przebiegającego z symptomami pokarmowymi miało głównie charakter objawowy. W przypadku biegunki stosowano przede wszystkim diosmektyt, loperamid i probiotyki, a także nawodnienie i regulację gospodarki wodno-elektrolitowej. Terapia bólów brzucha opierała się przeważnie na lekach spazmolitycznych. W nudnościach i wymiotach uzupełniającym objawowym postępowaniem może być stosowanie leków antyemetycznych oraz rozważenie wdrożenia prokinetyków (np. itoprydu) ⁹ . Itopryd wykazuje działanie przeciwwymiotne poprzez blokowanie receptorów D2 zlokalizowanych w strefie wyzwalającej chemoreceptora. Jak na razie nie są dostępne dane kliniczne dotyczące skuteczności prokinetyków, w tym itoprydu, w terapii objawów żołądkowo-jelitowych w COVID-19, niemniej z uwagi na profil bezpieczeństwa itoprydu można go rozważyć w leczeniu wspomagającym ¹⁵ .

Diagnostyka w kierunku COVID-19 u pacjentów z objawami ze strony przewodu pokarmowego

Dotychczas dostępne opracowania na temat objawów ze strony przewodu pokarmowego w przebiegu COVID-19 opierają się na opisach przypadków i badaniach retrospektywnych. Niestety badania te mają wiele niedociągnięć metodycznych, zatem precyzyjne wnioskowanie na ich podstawie ma ograniczoną wartość.

Biorąc jednak pod uwagę dotychczasowe doświadczenia ośrodków chińskich, u pacjentów z biegunką będących w grupie ryzyka zakażenia koronawirusem, nawet mimo niewystępowania objawów oddechowych, istotna wydaje się diagnostyka w kierunku SARS-CoV-2 na wczesnym etapie. Dane te mogą się bowiem przyczynić do szybszego ustalenia rozpoznania i podjęcia niezwłocznego leczenia COVID-19, jak również, a może przede wszystkim, do wcześniejszego wdrożenia kwarantanny i skuteczniejszego ograniczenia rozprzestrzeniania się epidemii.

Obraz histopatologiczny przewodu pokarmowego w COVID-19

W jednym z doniesień dotyczących badania autopsyjnego pacjenta z COVID-19 opisano odcinkowe zwężenia i poszerzenia światła jelita cienkiego. W innych pracach w obrazach histopatologicznych błony śluzowej jelita stwierdzano różnego stopnia zmiany degeneracyjne i nekrotyczne. Opisywano również ogniskowe nacieki limfocytarne w obrębie epitelium przełyku. W żołądku, dwunastnicy i odbytnicy identyfikowano natomiast obfite nacieki limfocytarne i plazmatyczne z obrzękiem lamina propria. Ekspresję ACE2 wykazywano przede wszystkim w cytoplazmie komórek nabłonkowych żołądka i jelit, rzadko natomiast w obrębie nabłonka przełyku. Ekspresja białka wirusowego nukleokapsydu w cytoplazmie komórek epitelialnych żołądka, dwunastnicy i odbytnicy sugeruje, że zajęcie przewodu pokarmowego w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 może zarówno wynikać z bezpośredniej inwazji wirusa, jak i być konsekwencją uszkodzenia tkanek przez intensywną odpowiedź immunologiczną ⁹ .

Identyfikacja SARS-CoV-2 w kale i transmisja fekalno-oralna

Wyniki badań nad zakażeniami SARS-CoV obserwowanymi przed laty wskazują jasno na tropizm koronawirusów nie tylko do nabłonka dróg oddechowych, lecz także do komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego. Potwierdzano to wielokrotnie poprzez identyfikację RNA wirusów w bioptatach i próbkach kału ¹⁶ . W przypadku SARS-CoV-2 w kilku pracach również stwierdzano obecność nowego koronawirusa w kale ^{17, 18, 19, 20} . W jednym z doniesień wykazano, że u pewnej grupy chorych materiał genetyczny wirusa utrzymywał się w stolcu nawet wówczas, gdy wymazy z nosogardzieli były już negatywne ¹⁸ . Wydaje się, że cząstki wirusa są zdolne przetrwać dłużej w przewodzie pokarmowym niż w drogach oddechowych.

Pozytywne wyniki testów w kierunku RNA SARS-CoV-2 w kale uzyskiwano w różnych badaniach u 36-56% pacjentów z potwierdzonym zakażeniem ⁹ . Dodatni wynik testu ze stolca na obecność SARS-CoV-2 nie korelował jednak z obrazem klinicznym, stopniem ciężkości choroby ani z występowaniem objawów żołądkowo-jelitowych w COVID-19. Dodatni wynik testu ze stolca mógł utrzymywać się przez 1-16 dni ¹⁹ . Wyniki testów z kału dłużej były pozytywne u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami ²⁰ . Biorąc pod uwagę wysoką zakaźność, w przypadku dużego ładunku wirusa w stolcu i przy sprzyjających warunkach środowiskowych teoretycznie możliwe jest rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 drogą fekalną. W jednym z ostatnich doniesień udowodniono, że w wyniku wyizolowania zakaźnego materiału SARS-CoV-2 ze stolca pacjenta z COVID-19 transmisja nowego koronawirusa może się odbywać również na drodze fekalno-oralnej ²¹ . Do zakażeń może zatem dochodzić w wyniku ekspozycji na materiał zakaźny, np. w toaletach publicznych czy innych miejscach o niskim poziomie sanitarnym. Nie można wykluczyć również możliwości transmisji zakażeń wśród członków gospodarstw domowych korzystających z tej samej toalety. Konieczne są jednak dalsze pogłębione badania w tym kierunku.

Wobec ryzyka transmisji SARS-CoV-2 przez pacjentów bezobjawowych, skąpoobjawowych lub w fazie prodromalnej COVID-19 niezbędne jest zwrócenie szczególnej uwagi na drogę fekalno-oralną. Być może także przed wypisem ze szpitala lub przed podjęciem decyzji o zwolnieniu z izolacji pacjenta po przebytym zakażeniu SARS-CoV-2 należy wykazać nieobecność RNA SARS-CoV-2 nie tylko w wymazach z dróg oddechowych, lecz także w stolcu.

Uszkodzenie wątroby i objawy ze strony dróg żółciowych w COVID-19

Autorzy niektórych opisów przypadków i badań obserwacyjnych nad COVID-19 raportują o stwierdzanych zaburzeniach ze strony wątroby i dróg żółciowych. Wśród odchyleń może występować: wzrost aktywności transaminaz, hiperbilirubinemia, hipoproteinemia i wydłużenie czasu protrombinowego. Anomalie te są zwykle małego lub umiarkowanego stopnia. W jednym z ostatnio opublikowanych opisów przypadków u 59-letniej kobiety stwierdzono ostre zapalenie wątroby o łagodnym przebiegu, które zakwalifikowano jako objaw zakażenia SARS-CoV-2 ²² . Cechy hepatitis wyprzedziły rozwinięcie się pełnej oddechowej postaci choroby. Co prawda wywiad chorobowy pacjentki obejmował liczne choroby współistniejące, takie jak: zakażenie HIV, nadciśnienie tętnicze i chorobę Gravesa-Basedowa, niemniej według autorów pracy poprzednie wyniki badań chorej z poradni ambulatoryjnej, w tym parametry wątrobowe, były prawidłowe; kobieta negowała również przyjmowanie w ostatnim czasie antybiotyków i paracetamolu. Wykluczono inne wirusowe i autoimmunologiczne przyczyny zapalenia wątroby. Przy przyjęciu obserwowano 30-krotny wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT – alanine aminotransferase), 11-krotny wzrost aminotransferazy asparaginianowej (AspAT – aspartate aminotransferase) i niewielkiego stopnia hipoalbuminemię przy prawidłowym stężeniu bilirubiny i wskaźników układu krzepnięcia. Typowe objawy COVID-19 rozwinęły się dopiero po 18 godzinach od rozpoznania hepatitis. Chora otrzymała m.in. hydroksychlorochinę, co wpłynęło na istotną redukcję parametrów wątrobowych i umożliwiło jej szybki wypis do domu w 8 dniu hospitalizacji.

Dotychczas jednak niewiele wiadomo na temat dokładnego mechanizmu, roli i przebiegu zaburzeń hepatologicznych w infekcjach SARS-CoV-2. W przebiegu obserwowanych przed laty zachorowań wywołanych przez SARS-CoV nieprawidłowości ze strony wątroby występowały nawet u 60% pacjentów. Wirusowe RNA identyfikowano w bioptatach, co wskazywało na bezpośrednią inwazję wątroby ²³ . Hepatotoksyczność SARS-CoV może być wyrazem wirusowego zapalenia tego narządu (jak sugerują autorzy wyżej przytoczonego opisu przypadku z Nowego Jorku) lub mieć wtórny charakter polekowy (antybiotyki, glikokortykosteroidy, leki przeciwwirusowe). Uszkodzenie wątroby może również wynikać ze wzmożonej odpowiedzi immunologicznej.

Co interesujące, w jednej z ostatnich prac zidentyfikowano dużo wyższą ekspresję ACE2 – białka ułatwiającego komórkową inwazję koronawirusa – w cholangiocytach (60% komórek) niż w hepatocytach (2,6% komórek). Ta interesująca obserwacja może sugerować, że w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 dochodzi do bezpośredniego uszkodzenia wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych ²⁴ .

Wpływ pandemii COVID-19 na przebieg i leczenie przewlekłych chorób przewodu pokarmowego

Nieswoiste choroby zapalne jelit a COVID-19

W świetle dotychczasowych danych nie wydaje się, by pacjenci z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NChZJ) stanowili grupę zwiększonego ryzyka COVID-19. Nie są jednak dostępne doniesienia na temat wpływu zakażenia na występowanie zaostrzeń NChZJ, dlatego nie można całkowicie wykluczyć takiej zależności.

Dane dotyczące chorych z NChZJ zakażonych SARS-CoV-2 przyjmujących leki immunomodulujące i immunosupresyjne są natomiast bardzo ograniczone ^{25, 26, 27, 28, 29} . Pacjenci leczeni immunosupresyjnie i poddawani terapii ogólnie mogą należeć do grupy ryzyka wystąpienia ciężkich infekcji. Podejrzewa się zatem, że podobna prawidłowość może dotyczyć zakażeń SARS-CoV-2 ³⁰ .

Dane z ośrodka uniwersyteckiego w Wuhan wykazują, że u żadnego z 318 pacjentów z NChZJ zarejestrowanych do początku lutego 2020 r. w tamtejszym rejestrze IBD Center nie stwierdzono objawów choroby dróg oddechowych ani nie ustalono rozpoznania lub podejrzenia COVID-19 ³¹ . Co ciekawe, 77,4% powyższych chorych z NChZJ mieszkało w Wuhan, zaś 71,1% z nich w promieniu 30 km od targu Huanan, który uważa się za epicentrum epidemii zakażeń SARS-CoV-2. Niemal 40% pacjentów było w fazie zaostrzenia choroby. Duża grupa chorych leczona była aminosalicylanami (47,5%), część glikokortykosteroidami (12,6%), lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, 11%), talidomidem (11%) i terapią biologiczną (infliksymab, 6,3%). Niestwierdzenie zachorowań na COVID-19 w tej populacji mieszkańców Wuhan można tłumaczyć po części sprawnym wdrożeniem procedur prewencji zakażeń w tym rejonie. Wydawanie ostrzeżeń i reorganizację ośrodków klinicznych rozpoczęto 20 dni przed zamknięciem miasta, co pozwoliło pacjentom i pracownikom medycznym odpowiednio przygotować się do okresu największej fali zachorowań. Jak podają autorzy chińscy, zarówno szpitale, jak i wszyscy z 318 chorych restrykcyjnie poddali się wszystkim narzuconym procedurom. Większość pacjentów z NChZJ została wypisana ze szpitali, kliniki zajmujące się leczeniem NChZJ zamknięto, a rutynową opiekę i nadzór medyczny nad pacjentami z przypadkami niepilnymi sprawowano zdalnie. U wszystkich chorych zaprzestano terapii biologicznej i leczenia immunosupresyjnego na początku stycznia 2020 r. Zorganizowano również system codziennego wysyłania wiadomości i alertów na urządzenia mobilne z rekomendacjami postępowania dla pacjentów ^{29, 31} .

Badanie obserwacyjne z ośrodka najwyższego stopnia referencyjności zajmującego się leczeniem nieswoistych chorób zapalnych jelit w Bergamo we Włoszech objęło natomiast 522 pacjentów z NChZJ będących pod stałym nadzorem od 19 lutego do 23 marca 2020 roku ³² . Dzieci stanowiły 11% tej grupy. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono COVID-19. Nikt również nie był hospitalizowany z powodu zakażenia SARS-CoV-2. Pacjentom z NChZJ, w odróżnieniu od przytaczanego powyżej badania z Wuhan, nie zalecano odstawiania dotychczas stosowanych leków. 59% z nich otrzymywało aminosalicylany w monoterapii. Leczenie immunosupresyjne (tiopuryny, metotreksat, glikokortykosteroidy i inne) prowadzono u 22%, podczas gdy terapię biologiczną (infliksymab, adalimumab, wedolizumab, ustekinumab, golimumab) u 16% chorych. W tym czasie do tego samego szpitala przyjęto 479 pacjentów z ciężkim COVID-19 bez choroby zapalnej jelit.

Z uwagi na sugerowaną w ostatnich doniesieniach dominującą rolę tzw. burzy cytokinowej (nadmierna reakcja układu odpornościowego) w patogenezie COVID-19 być może leczenie immunosupresyjne wpływa ochronnie i zmniejsza ryzyko ostrego ciężkiego zespołu oddechowego. Spekulacje te wymagają jednak potwierdzenia w dobrze kontrolowanych i rzetelnych jakościowo badaniach.

W celu lepszego poznania chorych z NChZJ i COVID-19 ze wspólnej inicjatywy europejskich i światowych organizacji gastroenterologicznych został utworzony rejestr pod nazwą Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion (SECURE-IBD), do którego należy zgłaszać potwierdzone przypadki pacjentów z NChZJ i towarzyszącą infekcją SARS-CoV-2 (https://covidibd.org) ²⁸ .

Do 10 kwietnia 2020 r. w powyższej bazie zaraportowano 457 chorych – 59% z chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) i 41% z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG). 59,7% wszystkich pacjentów z NChZJ pozostaje w remisji. Największe grupy stanowią osoby ze Stanów Zjednoczonych (150), Hiszpanii (78), Francji (48), Włoch (35) i Wielkiej Brytanii (18). Ze wstępnej, pobieżnej analizy wynika, że 30% chorych wymagało hospitalizacji. Pacjentów w bazie SECURE-IBD ze względu na stosowane leczenie podzielono na następujące grupy: aminosalicylany (22,3%), glikokortykosteroidy systemowe (6,6%), tiopuryny lub meto­treksat w monoterapii (10,5%), antagoniści TNFα (33,9%), antagoniści TNFα z immunosupresją (9,6%), leki przeciwko integrynom (9,8%), inhibitory interleukiny 12/23 (9%), inhibitory kinaz janusowych (JAK – Janus-activated kinases; 1,7%). Zgon stwierdzono u 15 chorych (3%), z czego 10 chorowało na WZJG, a 5 na ChLC. Zgony odnotowano w grupie pacjentów przyjmujących aminosalicylany (8 osób), glikokortykosteroidy (4 osoby), skojarzone leczenie anty-TNFα z immunosupresją (2 osoby) i inhibitory JAK (1 osoba). Na rzetelną analizę danych z SECURE-IBD i wnioski z niej płynące należy jednak jeszcze poczekać.

Z uwagi na fakt, że jak na razie nie dysponujemy dobrej jakości danymi o dużej sile dowodów, zarówno pacjenci z NChZJ, jak i lekarze mają wiele obaw dotyczących postępowania w dobie pandemii COVID-19. Niepewność ta dotyczy m.in. wpływu leków immunosupresyjnych i immunomodulujących na przebieg zakażenia SARS-CoV-2, ale także zwiększonego ryzyka zachorowania w placówkach medycznych, np. w wyniku zakażenia przy podawaniu leków biologicznych czy przy wykonywaniu koniecznych badań endoskopowych. Aby ułatwić podejmowanie decyzji diagnostycznych i terapeutycznych w czasie pandemii, eksperci opracowali zalecenia postępowania. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii oparte jest na doświadczeniach chińskich, a także stanowi adaptację powstałych dotychczas dokumentów British Society of Gastroenterology (BSG) oraz European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) ^{25, 26, 27, 29, 33} . Są one również zbieżne z wytycznymi opublikowanymi ostatnio przez American College of Gastroenterology (ACG) ³⁴ .

Ogólne zalecenia dla pacjentów z NChZJ w okresie pandemii mające na celu zmniejszenie ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 przedstawiono w tabeli 1 ³⁵ . Proponowaną stratyfikację ryzyka i związany z nim stopień restrykcji w zakresie izolacji pacjentów z NChZJ zawiera zaś tabela 2 ^{33, 34, 35} .

Tabela 1. Zalecenia dla pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit na czas pandemii COVID-19

Tabela 2. Zasady izolacji pacjentów z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (NChZJ) w zależności od ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19

Generalnie u pacjentów z NChZJ w okresie remisji nie zaleca się odstawiania dotychczas stosowanego leczenia. Zasada ta dotyczy zarówno leków immunosupresyjnych (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, metotreksat), jak i programów terapii biologicznych – z uwagi na długi czas eliminacji z organizmu (kilka tygodni). Odstawienie terapii może też grozić zaostrzeniem choroby i koniecznością wdrożenia leczenia glikokortykosteroidami. Ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w czasie hospitalizacji z powodu zaostrzenia NChZJ prawdopodobnie przewyższa również ryzyko stosowania leków immunomodulujących. W przypadku łagodnego zaostrzenia NChZJ w pierwszej kolejności należy zoptymalizować dotychczasową terapię doustną i włączyć leczenie miejscowe.

U pacjentów otrzymujących glikokortykosteroidy systemowe zaleca się ich odstawienie lub wdrożenie schematu przyspieszonego redukowania dawki do <20 mg prednizonu (lub ekwiwalentu), jeśli stan kliniczny pacjenta na to pozwala. Steroidy podawane ogólnie wydają się bowiem upośledzać eliminację koronawirusów z organizmu. Dla porównania: w infekcjach wirusem grypy wpływają wręcz na zwiększone wskaźniki śmiertelności. Uwaga ta nie dotyczy preparatów glikokortykosteroidowych stosowanych miejscowo ani budezonidu.

W czasie pandemii raczej nie zaleca się rozpoczynania terapii immunosupresyjnej ani terapii biologicznej, chyba że stan kliniczny chorego tego wymaga. Zaleca się natomiast kontynuację dotychczasowych programów leczenia biologicznego zgodnie z ustalonymi protokołami podawania leków z zachowaniem rygorów profilaktyki i odpowiednią reorganizacją personelu oraz pomieszczeń. Zmiana rodzaju leku biologicznego na czas pandemii, np. z podawanego w postaci wlewów dożylnych na wstrzyknięcia podskórne, wydaje się natomiast kontrowersyjna i prawdopodobnie niezasadna. Może ona bowiem grozić niekontrolowanymi modyfikacjami stężeń substancji czynnej, a w konsekwencji prowadzić do nieskuteczności terapii i zaostrzenia choroby.

W przypadku potwierdzenia COVID-19 u chorego z NChZJ w remisji należy rozważyć odstawienie wszystkich leków (poza preparatami aminosalicylanów i lekami objawowymi), m.in. ze względu na ryzyko wystąpienia licznych interakcji lekowych i działań niepożądanych.

W przypadku podejrzenia lub rozpoznania COVID-19 u pacjenta z NChZJ zaleca się przede wszystkim rozważenie odstawienia tiopuryn i tofacytynibu, które zmniejszając liczbę krążących limfocytow CD4+, mogą zwiększać ryzyko cięższego przebiegu COVID-19.

Inne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego a COVID-19

Z uwagi na krótki czas od początku pandemii nie ma wystarczająco dobrych jakościowo danych, by stawiać pewne tezy o związku chorób przewodu pokarmowego z zakażeniem SARS-CoV-2. Podstawowymi czynnikami zwiększającymi ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19 są starszy wiek i patologie współistniejące, takie jak: choroby sercowo-naczyniowe, choroby płuc i cukrzyca typu 2.

Należy przypuszczać, że choroby przewodu pokarmowego wpływające na wydolność oddechową i sercowo-naczyniową, prowadzące do wyniszczenia oraz znacząco modyfikujące status immunologiczny (np. choroby nowotworowe, zdekompensowana marskość wątroby) mogą istotnie wiązać się z cięższym przebiegiem COVID-19 ³⁶ .

Główne zasady leczenia immunosupresyjnego i glikokortykosteroidoterapii w okresie pandemii COVID-19, omówione powyżej w kontekście NChZJ, wydają się dotyczyć także pacjentów z innymi chorobami przewodu pokarmowego wymagającymi takiego postępowania (np. autoimmunologiczne choroby wątroby i trzustki) ³⁶ .

Istotny pozostaje też fakt, że palenie tytoniu znacząco zwiększa ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 z uwagi na stymulację ekspresji genu ACE, będącego receptorem SARS-CoV-2, również w obrębie przewodu pokarmowego.

Postępowanie i zasady profilaktyki w gabinecie gastroenterologa i w pracowni endoskopowej w czasie pandemii COVID-19

Z uwagi na transmisję SARS-CoV-2 drogą kropelkową/kontaktową i wysoce prawdopodobne ryzyko zakażenia drogą fekalno-oralną oraz wobec wprowadzonych zasad izolacji konieczne jest również wdrożenie odpowiedniej profilaktyki w gabinecie lekarskim, na oddziałach gastroenterologii i w pracowniach diagnostycznych ^{25, 26, 27, 33, 34} .

W placówkach ambulatoryjnych zaleca się ograniczenie przyjęć osobistych do przypadków najpilniejszych, planowanie wizyt na indywidualnie wyznaczone godziny oraz zachowanie przez pacjentów i personel odległości co najmniej 1,5 m w poczekalniach i rejestracji. Należy ograniczyć również liczbę osób towarzyszących pacjentowi. Każdy pacjent przed odbyciem wizyty powinien wypełnić ankietę epidemiologiczną uwzględniającą dane o ostatnich podróżach zagranicznych, występowaniu objawów infekcji dróg oddechowych i ewentualnych kontaktach z osobami o dużym ryzyku infekcji SARS-CoV-2. W poczekalni powinny być zapewnione środki dezynfekujące i możliwość umycia rąk przed wizytą i po jej odbyciu. Zaleca się rutynowy pomiar temperatury oraz założenie maseczki chirurgicznej przez pacjenta. Członkowie personelu medycznego i pomocniczego (np. rejestratorki, personel sprzątający) również powinni być zabezpieczeni w środki ochrony osobistej, a gabinet lekarski musi podlegać wzmożonym rygorom dezynfekcji przed wizytą i po jej zakończeniu.

Porady gastroenterologiczne w ramach nadzoru i kontynuacji leczenia stabilnych chorób przewlekłych należy przeprowadzać w formie konsultacji zdalnych z wykorzystaniem narzędzi telemedycyny (porady telefoniczne, e-mailowe i wideo). Należy jednakże zadbać, aby pacjenci nie zostali pozbawieni wsparcia lekarzy prowadzących, ponieważ mogłoby to skutkować utratą zaufania do lekarza, szkodą dla procesu terapeutycznego, odstawianiem leków i zaostrzeniem choroby przewlekłej, jak również wystąpieniem stanów lękowych, nerwicowych i depresyjnych.

W przypadku ośrodków prowadzących programy terapii biologicznych konieczna jest odpowiednia organizacja zespołu i infrastruktury. Osobiste wizyty pacjentów w ośrodkach powinny zostać ograniczone do niezbędnego minimum. Należy ustalić skuteczną strategię komunikacji z pacjentami, np. poprzez oddelegowanie części personelu do kontaktu zdalnego i na dyżury infolinii telefonicznej lub do odbierania korespondencji e-mailowej.

Miejsce podania leków biologicznych należy wydzielić w strefie czystej szpitala; powinno być ono oddalone od struktur, w których istnieje zwiększone ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 (np. w odpowiedniej odległości od szpitalnych oddziałów ratunkowych). Sale podań leków należy zreorganizować w sposób zapewniający odpowiednie odległości między pacjentami – ok. 2 m. Zaleca się również zapewnienie łóżek dla pacjentów wymagających niezwłocznej hospitalizacji z powodu zaostrzenia choroby w okresie pandemii ^{27, 33, 34} .

Zasady postępowania w pracowni endoskopowej w okresie pandemii COVID-19

W świetle obecnej wiedzy o drogach transmisji SARS-CoV-2, stwierdzaniu RNA wirusa w ślinie i kale oraz możliwości zarażenia także w okresie prodromalnym wszystkie procedury endoskopowe należy traktować jako działania podwyższonego ryzyka zakażenia SARS-CoV-2 ³⁷ . Personel medyczny w pracowniach endoskopii co prawda nie jest bezpośrednio zaangażowany w opiekę nad pacjentami z SARS-CoV-2, ale w pracowniach przy szpitalach zakaźnych i szpitalach jednoimiennych narażenie na kontakt z chorymi z COVID-19 jest nieuchronne.

Szczegółowe rekomendacje postępowania dla pracowni endoskopii w Polsce w czasie pandemii COVID-19 zostały opublikowane przez Polskie Towarzystwo Gastroenterologii. Wytyczne te powstały na podstawie zaleceń opracowanych przez autorów z Włoch i Chin oraz wspólnych zaleceń towarzystw naukowych z USA: American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), American College of Gastroenterology (ACG), American Gastroenterological Association (AGA) i American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE); Wielkiej Brytanii: British Society of Gastroenterology (BSG) i British Association for the Study of the Liver (BASL), a także wytycznych European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) ²⁷ .

Autorzy zaleceń rekomendują stratyfikację stopnia ryzyka przeniesienia zakażenia SARS-CoV-2 w trakcie wykonywania procedur endoskopowych w zależności od występowania objawów COVID-19 (gorączka, kaszel, duszność, ostra niewydolność oddechowa, zapalenie płuc, biegunka) i/lub kontaktu z osobą o dużym ryzyku zakażenia koronawirusem (tab. 3).

Tabela 3. Stratyfikacja ryzyka przeniesienia zakażenia SARS-CoV-2 w trakcie endoskopii

Tabela 5. Ogólne zasady profilaktyki zakażeń SARS-CoV-2 w pracowni endoskopii dla personelu medycznego i pacjenta

W zasadzie każdy zabieg endoskopowy wykonywany w trybie pilnym należy traktować jako wysokiego ryzyka i postępować według standardów odnoszących się do pacjenta zakażonego SARS-CoV-2, szczególnie w zakresie restrykcyjnego stosowania środków ochrony osobistej personelu endoskopowego. Główne zalecenia dla pracowni endoskopii w czasie pandemii COVID-19 podsumowano w tabelach 4 i 5.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące skuteczności środków dezynfekcyjnych w stosunku do wirusa SARS-CoV-2. Na podstawie wyników badań nad innymi koronawirusami przypuszcza się, że jest on podatny na wiele aktualnie stosowanych środków dezynfekcyjnych. Ogólne zasady dezynfekcji pracowni endoskopowej i dekontaminacji sprzętu endoskopowego powinny odpowiadać wytycznym European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) z 2018 r.

Skrupulatna dekontaminacja pracowni endoskopii powinna być przeprowadzana według obowiązujących wytycznych po każdym wykonanym badaniu. W przypadku niedostatku środków dezynfekcyjnych do dezynfekcji powierzchni, po czyszczeniu neutralnym detergentem, można wykorzystywać roztwory podchlorynu sodu w stężeniu 0,1% lub alkoholu w stężeniu 70% ^{37, 38} .

Podsumowanie

Przewód pokarmowy odgrywa istotną rolę w przebiegu COVID-19. Tropizm SARS-CoV-2 w kierunku komórek nabłonka żołądka, jelit, wątroby i dróg żółciowych może bezpośrednio prowadzić do ich uszkodzenia. Droga fekalno-oralna (obok drogi kropelkowej) jest wysoce prawdopodobnym szlakiem transmisji zakażenia. Z punktu widzenia epidemiologicznego należy zatem zwracać szczególną uwagę na występowanie objawów żołądkowo-jelitowych jako wczesnej manifestacji COVID-19. Może się to przyczynić do podjęcia szybkich działań diagnostyczno-terapeutycznych, a przede wszystkim pozwoli na niezwłoczne wdrożenie procedur izolacji i ograniczenie szerzenia się zakażenia.

Zasady postępowania z pacjentami z chorobami przewlekłymi przewodu pokarmowego powinny się opierać na dostępnych rekomendacjach ekspertów i wytycznych organizacji gastroenterologicznych. Planowe porady i nadzór nad chorymi należy kontynuować najlepiej z wykorzystaniem narzędzi telemedycyny, zaś konieczne konsultacje i procedury pilne powinny być przeprowadzane z zachowaniem ścisłych rygorów profilaktyki transmisji infekcji.

Z uwagi na dynamiczny rozwój wiedzy nad biologią, diagnostyką i leczeniem SARS-CoV-2 oraz COVID-19 należy skrupulatnie śledzić piśmiennictwo i doniesienia, uwzględniając możliwość modyfikacji rekomendacji i wytycznych postępowania.