Czy wybór odpowiedniej strategii terapeutycznej stanowi o sukcesie w leczeniu GERD?

połączenie prokinetyku z PPI i doraźnie przyjmowanie leków osłonowych), zmiana strategii postępowania z utrwalonego i nie zawsze efektywnego schematu step-up do nowoczesnego podejścia step-down jest warta rozważenia.

Wprowadzenie

Wydawać by się mogło, że o leczeniu GERD wiemy już wszystko, jednak wciąż, mimo dostępności nowych leków, stajemy przed perspektywą wyboru odpowiednio skutecznej terapii. Co wpływa na jej powodzenie?

Przyjrzyjmy się typowemu pacjentowi z chorobą refluksową przełyku. Zazwyczaj jest to osoba od lat odczuwająca charakterystyczne dla choroby objawy, takie jak: zgaga, pieczenie, palenie za mostkiem, odbijania, regurgitacje czy ból w nadbrzuszu. Stosuje ona doraźnie ogólnodostępne leki bez recepty, np. preparaty osłaniające przełyk, działające miejscowo, antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej. Często przy nieskuteczności takiego postępowania samodzielnie podwaja dawkę leku, co nie zawsze przynosi ulgę, zmusza do poszukiwania profesjonalnej pomocy i wizyty w pierwszej kolejności u lekarza pierwszego kontaktu, rzadziej od razu u specjalisty gastroenterologa. W takim przypadku lekarz zamienia lek na inną substancję czynną albo dodaje inny lek działający objawowo lub miejscowo. Jeżeli terapia nadal jest nieskuteczna, pacjent jest kierowany na badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, co rzadko wpływa na zmianę sposobu leczenia, natomiast u chorego powoduje frustrację i niepokój o stan zdrowia, ponieważ już długo przyjmuje on leki bez poprawy, a dąży do szybkiego i trwałego uwolnienia się od objawów choroby. Takie postępowanie nie zaspokaja oczekiwań pacjenta odnośnie do skuteczności leczenia, dlatego dobrze jest z nim porozmawiać i wytłumaczyć mu podłoże choroby oraz udzielić informacji na temat rokowania i możliwych powikłań GERD. Nasz pacjent po konsultacji lekarskiej spodziewa się terapii, która szybko zniesie objawy i dolegliwości oraz będzie im zapobiegać. Ponadto ma on nadzieję, że przyjmowane przez niego leki będą dobrze tolerowane, pozbawione działań niepożądanych i przy braku objawów alarmowych pozwolą uniknąć niekomfortowych badań (gastroskopii, pH-impedancji czy manometrii przełyku).

Schematy postępowania w GERD

Najczęściej stosowanym leczeniem jest terapia schody w górę (step-up), w której to początkowo jest stosowany PPI w dawce standardowej przez 4-8 tygodni. Co czwarty pacjent nie odpowiada jednak na taką terapię; u 59% chorych nadal występują objawy GERD i konieczne jest zwiększenie dawki PPI. Kolejnym krokiem jest zamiana PPI na inny preparat lub podwojenie jego dawki na 4-8 tygodni. Przy niepowodzeniu zazwyczaj jest podejmowana kolejna próba modyfikacji postępowania: dołącza się inny lek lub preparat, np. antagonistę receptora H2, na kolejne 4-8 tygodni, co w praktyce przeciąga się na miesiące. W razie nieskuteczności postępowania lekarz rodzinny zwykle decyduje się na skierowanie pacjenta do gastroenterologa w celu pogłębienia diagnostyki. Warto jednak się zastanowić, czy terapia step-up odpowiada rzeczywistym potrzebom pacjenta.

Etiologia choroby refluksowej przełyku a jej leczenie

Przyjrzyjmy się przyczynom GERD. Zazwyczaj chorobę tę wiążemy z nadprodukcją soku żołądkowego, dlatego podstawowym leczeniem jest podawanie inhibitora pompy protonowej. U pacjentów z GERD stwierdza się wiele przyczyn choroby związanych z zaburzeniami motorycznymi górnego odcinka przewodu pokarmowego zależnymi od funkcji przełyku: zmiany w klirensie przełykowym, zaburzenia motoryki przełyku, niewydolność wpustu, przemijające relaksacje dolnego zwieracza przełyku (TLESRs – transient lower esophageal sphincter relaxations), napięcie odnóg przepony czy obecność przepukliny rozworu przełykowego. Wiemy również, że w chorobie refluksowej występują: zaburzone opróżnianie żołądkowe, dysfunkcja odźwiernika i predyspozycja do refluksu żółciowego. Analiza powyższych czynników uwidacznia dysproporcję między liczbą czynników związanych z dysfunkcją motoryczną przełyku, żołądka i dwunastnicy a nadprodukcją soku żołądkowego. Dlatego też skuteczne leczenie przyczynowe powinno przebiegać dwutorowo, mianowicie poprzez poprawę czynności górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz zmniejszenie produkcji kwasu, co w praktyce oznacza łączne zastosowanie bezpiecznego leku prokinetycznego wraz z inhibitorem pompy protonowej (antagoniści receptorów H2 i leki działające miejscowo mogą być podawane doraźnie) ¹ .

Nasuwa się także pytanie: czy terapia polegająca na stopniowym intensyfikowaniu leczenia, tzw. step-up, realnie odpowiada na potrzeby pacjenta? Czy możemy leczyć skuteczniej i czy mamy na to dane literaturowe? A może odwrócenie utrwalonego schematu leczenia (terapia step-down) byłoby efektywniejsze?

Samo zagadnienie nie jest nowe, jednak mimo upływu czasu wciąż nie dysponujemy wypracowanymi schematami skutecznego leczenia GERD, które satysfakcjonowałoby zarówno pacjenta, jak i lekarza.

Terapia schody w górę czy schody w dół?

W amerykańskich badaniach prospektywnych z czasem trwania 6 miesięcy obserwowano 117 pacjentów. Początkowo leczono ich przez 8 tygodni podwójną dawką PPI (lanzoprazol 30 mg 2 ×/24 h lub omeprazol 20 mg 2 ×/24 h), natomiast w kolejnych 8 tygodniach przyjmowali oni pojedynczą dawkę leku. Punktem końcowym oceny była skuteczność terapii step-down, jakość życia i koszty leczenia. Po 8-tygodniowej terapii podwójnej PPI aż 79,5% pacjentów deklarowało całkowite ustąpienie objawów GERD przy redukcji leku do dawki standardowej, przy czym jakość życia nie uległa pogorszeniu, natomiast zmniejszyły się koszty terapii ² . Podobne wnioski uzyskano w badaniach japońskich naukowców. Oceniali oni terapię step-down w odniesieniu do jakości życia i leczenia prowadzoną przez 16 tygodni w trzech grupach pacjentów przyjmujących: lanzoprazol w dawce 15 mg/24 h, lanzoprazol w dawce 30 mg/24 h przez 8 tygodni i przez kolejne 8 tygodni antagonistę receptora H2 oraz lanzoprazol w dawce 30 mg/24 h przez 8 tygodni i następnie zredukowaną do 15 mg/24 h dawkę tego leku przez kolejne 8 tygodni. Najlepsze wyniki leczenia zarówno w szybkości ustąpienia objawów, długości utrzymywania się efektu, jak i pod względem poprawy jakości życia uzyskano w grupie stosującej terapię step-down z lanzoprazolem w dawkach 30 mg i 15 mg. Po 16 tygodniach obserwacji różnych wersji terapii step-down najlepszy wynik (najwyższą jakość życia) stwierdzono w grupie, w której zastosowano intensyfikację leczenia (podwójna dawka PPI) na początku postępowania, a następnie redukcję PPI do dawki standardowej ³ .

W związku z etiologią GERD i uzyskanymi wynikami badań warto się zastanowić, czy połączenie leków z dwóch grup działających przyczynowo nie będzie równie dobrym rozwiązaniem. Prospektywne badania randomizowane z podwójnie ślepą próbą obejmujące 2 grupy chorych – przyjmujących PPI (pantoprazol 40 mg/24 h) i itopryd (50 mg 3 ×/24 h) oraz PPI (pantoprazol 40 mg/24 h) i placebo – potwierdzają, że dodanie itoprydu do PPI w terapii GERD zwiększa skuteczność leczenia, szybciej redukuje objawy choroby i zmniejsza liczbę jej nawrotów ^{4, 5} . Co ciekawe, inne badania randomizowane wskazują na zwiększenie skuteczności terapii PPI w GERD niezależnie od zastosowanego inhibitora pompy protonowej ⁶ . Także połączenie itoprydu z PPI wykazało wyższą skuteczność terapii zarówno w leczeniu objawów GERD, jak i w ocenie endoskopowej w porównaniu z kombinacją domperydonu (lek nie ma rejestracji w Polsce, jednak jest szeroko stosowany w innych krajach) z PPI ⁷ .

Możliwość redukcji dawek PPI przy utrzymaniu dobrych efektów leczenia jest szczególnie cenna w dobie pandemii COVID-19. Aktualnie coraz szerzej mówi się o działaniach niepożądanych PPI niż o ich skuteczności, która przez lata została jednoznacznie potwierdzona. Negatywne skutki stosowania PPI zostały kilkakrotnie udokumentowane w ostatniej dekadzie u pacjentów z zapaleniem płuc, przede wszystkim w przypadku zastosowania respiratora. W dużym kohortowym badaniu (n = 132 316) oceniono wpływ PPI na przebieg zakażenia COVID-19. W badaniu południowokoreańskim stwierdzono, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej nie zwiększało podatności na zakażenie COVID-19, jednak stosowanie leku z tej grupy wiązało się z gorszym przebiegiem i powikłaniami infekcji COVID-19. Krótkoterminowa ciągła terapia PPI (<1 miesiąca) zwiększała u pacjentów ryzyko poważnych skutków klinicznych COVID-19 do 90%, ale nie intensyfikowała podatności na zakażenia, w związku z tym konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka w leczeniu chorób kwasozależnych w dobie COVID-19 ⁸ . Może terapia step-down uwzględniająca leczenie przyczynowe jest sposobem na rozwiązanie problemu skutecznego postępowania w GERD? Biorąc pod uwagę argumenty wynikające z badań randomizowanych i obserwacyjnych dostępnych w literaturze, można by ustalić trzy kroki takiego schematu (ryc. 1):

Rycina 1. Proponowany schemat terapii step-down z uwzględnieniem leczenia przyczynowego

• krok 1 – okres intensyfikacji leczenia, czyli pojedyncza/podwójna dawka PPI z prokinetykiem (np. itopryd, bezpieczny lek nadający się do długotrwałej terapii, stosowany w dawce 50 mg 3 ×/24 h) przez 8-12 tygodni, do 16 w wybranych przypadkach
• krok 2 – po uzyskaniu subiektywnej poprawy samopoczucia u pacjenta redukcja intensywności leczenia: PPI w standardowej dawce z prokinetykiem w mniejszej dawce (np. itopryd 50 mg 2 ×/24 h) przez 4-8 tygodni
• krok 3, czyli ostateczny cel leczenia GERD – terapia na żądanie, tj. PPI lub itopryd podawane na żądanie, przy sporadycznym występowaniu dolegliwości.

Dodatkową korzyścią z zastosowania takiego schematu postępowania jest pozytywny wpływ prokinetyku u pacjentów leczonych PPI na zmniejszenie ryzyka wystąpienia zespołu przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego (SIBO – small intestinal bacterial overgrowth syndrome) z jednej strony poprzez możliwą redukcję dawek leku, z drugiej – poprzez poprawę motoryki jelit. W badaniu przekrojowym obejmującym 147 osób obserwowano częstość występowania SIBO i opóźnionego pasażu ustno-kątniczego u chorych z GERD lub dyspepsją czynnościową przyjmujących PPI ponad 3 miesiące (grupa A) w porównaniu z pacjentami stosującymi PPI i prokinetyki (w tym itopryd) również ponad 3 miesiące (grupa B). Pośród wszystkich pacjentów włączonych do badania zespół przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego udokumentowano w grupie A (sam PPI) u 13,18% osób, natomiast w grupie B (PPI z prokinetykiem) u 1,78% chorych, co potwierdza, że stosowanie prokinetyku u pacjentów leczonych inhibitorem pompy protonowej może zmniejszać ryzyko SIBO ⁹ .

W 2019 r. ukazały się rekomendacje postępowania u pacjentów z objawami GERD dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Zasadność intensyfikacji leczenia GERD na podstawie danych literaturowych została zaakceptowana przez grupę roboczą i wprowadzona do rekomendacji. Ich autorzy zalecają przy braku poprawy, a przed skierowaniem do specjalisty gastroenterologa intensyfikację leczenia GERD poprzez zastosowanie PPI w podwójnej dawce, leku prokinetycznego w pełnej dawce (itopryd 50 mg 3 ×/24 h) oraz w razie potrzeby leków osłonowych działających miejscowo w przełyku (np. kwas hialuronowy z siarczanem chondroityny). Jeżeli pacjent w wywiadzie deklaruje wcześniejsze stosowanie PPI w dawce podstawowej, to możliwe jest pominięcie wcześniejszych etapów postępowania i od razu intensyfikacja leczenia ¹⁰ . Wspomniany schemat algorytmu postępowania w GERD przedstawiono na rycinie 2.

Podsumowanie

Sukces w leczeniu GERD zależy od wyboru odpowiedniej strategii terapeutycznej. Dostępne wyniki badań potwierdzają, że ważna jest korekta dawek PPI (podwójna dawka) lub zamiana na inny PPI, dodanie prokinetyku w związku z działaniem przyczynowym na każdym etapie leczenia i doraźnie na żądanie. Efekty zmian powinniśmy oceniać po 8-12 tygodniach, redukując dawki leków według omawianego schematu.

Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących wyboru terapii – step-up czy step-down, tutaj należy się kierować także indywidualną oceną kliniczną pacjenta. Niemniej bardziej przekonujące argumenty stoją po stronie terapii step-down, ponieważ przy jej stosowaniu odnotowywano szybsze i lepsze efekty, poprawę samopoczucia i kontrolę objawów, skrócenie czasu leczenia, redukcję dawek leków, zwłaszcza PPI, i uzyskanie celu terapeutycznego w trybie na żądanie.