Leki prokinetyczne w terapii zespołów nakładania GERD i dyspepsji czynnościowej

czynnościowa (FD – functional dyspepsia), dużą nadzieję wiąże się ze stosowaniem leków prokinetycznych. Zapewniają one dobre rokowanie w zakresie życia chorych, niemniej problem poprawy skuteczności leczenia nadal jest niezwykle ważny. Dotyczy on dużej części społeczeństwa, często ludzi aktywnych zawodowo.

Epidemiologia

W krajach o wysokim statusie ekonomicznym dyspepsja czynnościowa występuje u 5-11% populacji, częściej u kobiet, palaczy papierosów i osób przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne ¹ . Około 40% osób z objawami tej choroby udaje się po poradę do specjalisty ² . Obliczono, że koszty absencji w pracy, leczenia dyspepsji oraz gorszego funkcjonowania tych chorych w społeczeństwie w ciągu jednego roku w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej wynosiły aż 18 mld dol.

W epidemiologii choroby refluksowej przełyku istotnym problemem spotykanym w codziennej praktyce lekarskiej jest nieuzyskiwanie poprawy lub nawrót dolegliwości po leczeniu. Schorzenie to ma charakter przewlekły, a w jego przebiegu występują okresy zaostrzeń i remisji. U większości pacjentów, bo u około 80%, dolegliwości pojawiają się ponownie w ciągu roku od zakończonej sukcesem terapii ostrej fazy choroby ³ . Nieleczona choroba refluksowa przełyku prowadzi do obniżenia jakości życia pacjentów oraz do poważnych powikłań, takich jak zwężenie przełyku czy rak gruczołowy przełyku.

Innym problemem w gastroenterologicznej opiece ambulatoryjnej jest wysoka zgłaszalność pacjentów z zespołem jelita drażliwego (IBS – irritable bowel syndrome). Objawy tej choroby stanowią powód aż 25-30% porad specjalistycznych i 12% wizyt u lekarza rodzinnego. Rokowanie dotyczące życia chorych z tym zespołem jest dobre. Stanowi on jednak poważną przyczynę pogorszenia jakości życia pacjentów. Koszty absencji w pracy spowodowanej objawami zespołu jelita drażliwego przekraczają na świecie ponad 200 mld dol. rocznie. Częściej dolegliwości zgłaszają kobiety niż mężczyźni ⁴ .

W opiece ambulatoryjnej lekarza gastroenterologa zauważa się coraz wyższą zgłaszalność pacjentów z tzw. zespołami nakładania się chorób, czyli obecnością jednocześnie powszechnie występującej choroby refluksowej przełyku i dyspepsji czynnościowej. Rozpoznanie choroby refluksowej przełyku lub zespołu jelita drażliwego nie wyklucza rozpoznania dyspepsji czynnościowej, gdyż schorzenia te mogą współistnieć. Objawy GERD mogą występować w tzw. zespołach nakładania z dyspepsją czy zespołem jelita drażliwego.

Tajwańscy gastroenterolodzy opisali 273-osobową grupę pacjentów z potwierdzoną chorobą refluksową przełyku oraz z zespołem nakładania. U 41% z nich rozpoznano współistnienie takich chorób jak FD czy IBS, a u części obu schorzeń. Według autorów tajwańskich zespół nakładania występuje o wiele częściej, niż się tego wcześniej spodziewano ⁵ (ryc. 1).

Rycina 1. Częstość występowania zespołów nakładania choroby refluksowej przełyku (GERD) z dyspepsją czynnościową (FD) oraz z zespołem jelita drażliwego (IBS) w grupie 273 pacjentów⁵

Zauważono, że u pacjentów z zespołem nakładania przebieg choroby refluksowej przełyku był bardziej uciążliwy, częściej też zgłaszali oni zaburzenia snu. Obserwowano u nich zaburzenia psychiczne pod postacią somatyzacji, bardziej nasilone w zespołach nakładania ⁶ .

Dyspepsja czynnościowa

Od czasu opublikowania w 2016 r. IV kryteriów rzymskich dyspepsję czynnościową możemy rozpoznać na podstawie występowania objawów jako dwa syndromy:

• zespół dolegliwości poposiłkowych (PDS – postprandial distress syndrome) (B1a) charakteryzujących się uczuciem pełności poposiłkowej czy też uczuciem wczesnej sytości przez co najmniej 3 dni w tygodniu
• zespół bólu w nadbrzuszu (EPS – epigastric pain syndrome) (B1b) objawiający się występowaniem uciążliwego bólu i/lub uciążliwego pieczenia w nadbrzuszu przez co najmniej 1 dzień w tygodniu niezależnie od przyjmowanego posiłku.

Aby rozpoznać dyspepsję czynnościową, powyższe objawy muszą być uciążliwe, czyli zaburzać codzienną aktywność chorego, oraz występować przez ostatnie 3 miesiące, przy pojawieniu się dolegliwości co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem. W leczeniu obu zespołów należy wziąć pod uwagę, że w patogenezie PDS główną rolę odgrywają zaburzenia motoryki żołądka i nieprawidłowa relaksacja jego dna po posiłku, podczas gdy w EPS znaczenie ma nadwrażliwość trzewna. U pacjentów z dolegliwościami poposiłkowymi może występować nieprawidłowe rozłożenie treści żołądkowej polegające na tym, że antrum jest nadmiernie rozciągnięte, a zawartość proksymalnej części żołądka może być zmniejszona. Innym istotnym elementem w patogenezie dyspepsji czynnościowej jest nadwrażliwość dwunastnicy na kwas. W przebiegu dyspepsji występują zaburzenia odruchów żołądkowo-jelitowych oraz jelitowo-żołądkowych. Zaburzone opróżnianie dwunastnicy z kwaśnej treści może hamować na drodze odruchów dwunastniczo-żołądkowych opróżnianie żołądka. Kolejnym czynnikiem wywołującym objawy dyspepsji jest zaburzona odpowiedź dwunastnicy na hormony jelitowe uwalniane po posiłku, wpływające na funkcje motoryczno-sensoryczne przewodu pokarmowego, takie jak cholecystokinina i grelina ⁷ . U chorych z PDS w bioptatach pobranych w trakcie gastroduodenoskopii stwierdza się cechy mikrozapalenia żołądka i dwunastnicy, naciek eozynofilów i zwiększenie liczby komórek tucznych (mastocytów). Zapalenie błony śluzowej dwunastnicy małego stopnia (mikrozapalenie) zaburza lokalne odruchy dwunastniczo-żołądkowe oraz funkcje żołądka i dwunastnicy ⁸ . Jeśli mikrozapalenie utrzymuje się tylko w dwunastnicy lub w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, rozwija się dyspepsja, natomiast jeżeli zmiany są bardziej rozległe, objawom dyspepsji może towarzyszyć IBS ⁹ . Innym ważnym czynnikiem uczestniczącym w patogenezie zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego jest zakażenie Helicobacter pylori. Do rozpoznania dyspepsji czynnościowej konieczne jest wykluczenie zapalenia żołądka wywołanego przez H. pylori ¹⁰ .

Choroba refluksowa przełyku

Montrealska definicja choroby refluksowej przełyku pozwala ją rozpoznać w przypadku zarzucania treści żołądkowej do przełyku powodującego kłopotliwe objawy choroby i/lub powikłania. Aby zrozumieć patomechanizm GERD, należy sobie uświadomić, na czym polega przełykowa, odruchowa faza połykania pokarmu. W tej fazie dzięki fali perystaltycznej stanowiącej kontynuację podobnej fali w gardle kęs pokarmowy przesuwa się przez trzon przełyku, wywołując tzw. zespół połykania z charakterystycznymi zmianami ciśnień w jego obrębie. W stanie spoczynku przełyku jego odcinek środkowy jest rozluźniony, a ciśnienie w jego świetle ujemne i wynosi ok. –10 cm H₂O poniżej ciśnienia atmosferycznego. Jednym z ważnych czynników prowadzących do refluksu treści żołądkowej do przełyku jest nieefektywna motoryka przełyku. Zaburzenie perystaltyki dystalnego odcinka przełyku przyczynia się do dłuższej ekspozycji błony śluzowej na działanie zarzucanej treści żołądkowej, najczęściej kwasu solnego. W wyniku nieprawidłowego oczyszczania przełyku z refluksatu dochodzi do nadżerkowego zapalenia przełyku.

Innym niezwykle ważnym czynnikiem prowadzącym do powstawania GERD jest nieprawidłowa relaksacja dolnego zwieracza przełyku (LES – lower esophageal sphincter), czyli około 5-centymetrowego odcinka znajdującego się w stanie tonicznego skurczu (ciśnienie +10-20 cm H₂O powyżej ciśnienia atmosferycznego). Napięcie LES może być modyfikowane m.in. poprzez neuroprzekaźniki uwalniane przez nerw błędny, takie jak acetylocholina (wywołuje skurcz zwieracza), tlenek azotu (hamuje skurcz) oraz enterohormony, a wśród nich wywołujące skurcze (gastryna, motylina, grelina i polipeptyd trzustkowy [PP – pancreatic polypeptide) i hamujące (sekretyna, cholecystokinina, glukagon). Wpływ unerwienia współczulnego objawia się poprzez uwalnianie noradrenaliny (receptory α-adrenergiczne) powodującej skurcze zwieracza ¹¹ .

Zaburzenia motoryki żołądka powodują wydłużenie czasu poposiłkowego rozszerzenia dna żołądka i upośledzenie jego opróżniania. W wyniku tych zjawisk dochodzi do zwiększenia liczby refluksów żołądkowo-przełykowych.

Choroba refluksowa przełyku może towarzyszyć niektórym zaburzeniom hormonalnym czy też chorobom ogólnoustrojowym, takim jak: twardzina, cukrzyca, neurologiczne choroby demielinizacyjne, polineuropatia alkoholowa. W tych wtórnych postaciach choroby refluksowej przełyku objawy wynikają ze zbyt niskiego ciśnienia spoczynkowego LES i współistniejącego upośledzenia perystaltyki przełykowej ¹² .

Prokinetyki w terapii choroby refluksowej

Wśród powszechnie stosowanych w terapii GERD preparatów podstawę stanowią leki przeciwwydzielnicze, a wśród nich inhibitory pompy protonowej. W codziennej praktyce lekarza gastroenterologa zdarzają się chorzy, u których nie występuje poprawa po standardowym leczeniu przeciwwydzielniczym. Biorąc pod uwagę przyczyny powstawania choroby refluksowej przełyku, wydaje się, że leczenie zmniejszające wydzielanie żołądkowe może nie być wystarczającym postępowaniem przynoszącym ulgę choremu. Niezwykle ważne, uzupełniające leczenie pacjentów z GERD stanowią preparaty prokinetyczne, czyli poprawiające perystaltykę przewodu pokarmowego. Ich dobroczynny efekt działania polega m.in. na zwiększaniu ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku. Dodatkową ich zaletą jest przyspieszenie opróżniania żołądka poprzez pobudzenie perystaltyki jego trzonu, co skutkuje zmniejszoną liczbą epizodów refluksowych ¹³ .

Wśród dostępnych w Polsce prokinetyków stosowanych w leczeniu GERD możemy wyróżnić trzy grupy:

• antagonistów receptora dopaminowego D2 – itopryd
• agonistów receptora serotoninowego 5-HT4 – cyzapryd
• antagonistów receptora D2/agonistów receptora 5-HT4 – metoklopramid.

Niestety wciąż stosowane leki, takie jak metoklopramid czy cyzapryd, mają ograniczone wskazania wynikające z ich silnych działań niepożądanych.

Metoklopramid stosowany jest w krótkotrwałym leczeniu nudności i wymiotów zwłaszcza w trakcie chemioterapii czy we wlewach dożylnych po zabiegach chirurgicznych. Lek wykazuje działanie ośrodkowe (przeciwwymiotne) i obwodowe (prokinetyczne). Nie może być stosowany do leczenia przewlekłego (czas trwania terapii nie może przekraczać 5 dni). Wśród jego działań niepożądanych wymienia się: bóle, zawroty głowy, dyskinezę, ginekomastię.

Innym prokinetykiem silnie działającym na górny odcinek przewodu pokarmowego jest cyzapryd. Po krótkotrwałym entuzjazmie gastroenterologów stosujących ten preparat u pacjentów z GERD odnotowano poważne działania niepożądane dotyczące układu bodźcotwórczego serca. Obecnie lek stosowany jest jedynie u dorosłych w gastroparezie cukrzycowej. W trakcie terapii należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (bradykardia i wydłużenie QT). Równoczesne stosowanie cyzaprydu i leków hamujących CYP450 może prowadzić do wielu interakcji.

W przewlekłym leczeniu GERD bezpieczniejszym lekiem prokinetycznym jest itopryd. Dzięki jego właściwościom można uzyskać lepsze opróżnianie żołądkowe, wzrost ciśnienia w zakresie dolnego zwieracza przełyku i poprawę perystaltyki jego trzonu. Niemniej mimo zmniejszenia liczby epizodów refluksu nie zawsze stwierdza się redukcję całkowitego czasu ekspozycji przełyku na kwaśną treść żołądkową. Budowa itoprydu sprawia, że lek ten nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Mechanizm jego działania polega na blokowaniu obwodowych receptorów dopaminowych D2 i hamowaniu aktywności acetylocholinesterazy. Itopryd w stosunku do innych prokinetyków wykazuje niewielkie działania niepożądane ¹⁴ (objawy pozapiramidowe, hiperprolaktynemia). Ponieważ metabolizm itoprydu odbywa się poza układem cytochromu P450, rzadziej występują interakcje lekowe. Przewaga itoprydu nad innymi lekami prokinetycznymi wiąże się z tym, że nie wykazuje on powinowactwa do receptora 5-HT4 w sercu, dzięki czemu nie powoduje kardiologicznych działań niepożądanych ¹⁵ . Dołączenie itoprydu do leczenia przeciwwydzielniczego inhibitorami pompy protonowej w terapii choroby refluksowej przełyku poprawia skuteczność leczenia oraz zmniejsza częstość nawrotów. Zalecane dawkowanie to 3 razy 50 mg na 30 minut przed posiłkiem; czas trwania leczenia wynosi 8 tygodni. Istnieje jednak możliwość indywidualnego wydłużania terapii w zależności od potrzeby chorego.

Leki prokinetyczne powinny być stosowane od początku leczenia, równocześnie z terapią przeciwwydzielniczą u chorych z uciążliwymi objawami potwierdzonej choroby refluksowej, a zwłaszcza u pacjentów z nieustępującymi dolegliwościami ¹⁶ .

W jednym z badań dodanie leku prokinetycznego do esomeprazolu w grupie chorych z potwierdzoną (w gastroskopii i w pH-metrii) chorobą refluksową przełyku spowodowało, że nawrotowość objawów refluksu zmniejszyła się do 7,5% (w porównaniu z grupą kontrolną 15,63%) ¹⁷ .

Prokinetyki okazały się także pomocne w terapii innych pozaprzełykowych postaci GERD, w których występowały objawy laryngologiczne ¹⁸ . Waleed i wsp. porównali w swoich badaniach dwie grupy chorych, u których rozpoznawano refluksowe zapalenie tylnego odcinka krtani (LPRD – laryngopharyngeal reflux disease) – leczonych pantoprazolem w dawce 40 mg oraz pantoprazolem w dawce 40 mg i itoprydem stosowanym 3 razy dziennie w dawce 50 mg przez 8 tygodni. Wyniki poparto obrazowaniem krtani, a do oceny zmian morfologicznych zastosowano skalę reflux finding score (RFS) Belafsky’ego. Uzyskano lepszą skuteczność terapii inhibitorem pompy protonowej łączonej z prokinetykiem (81% vs 65%) (tab. 1).

Tabela 1. Poprawa po leczeniu prokinetycznym chorych z pozaprzełykowymi postaciami choroby refluksowej¹⁸

Prokinetyki w leczeniu dyspepsji czynnościowej

Leczenie dyspepsji czynnościowej może nie być łatwym zadaniem dla lekarza praktykującego w gabinecie gastroenterologicznym. Szansa na trwałe ustąpienie dolegliwości jest w świetle dotychczasowych badań i powszechnie stosowanych metod terapeutycznych niewielka. Rozpoczynając leczenie chorego z dyspepsją czynnościową, należy poinformować go o dobrym rokowaniu dotyczącym życia, pouczyć o prawidłowej higienie spożywania posiłków (posiłki o niewielkich objętościach, za to częściej), zalecić zaprzestanie palenia tytoniu i – o ile to możliwe – niestosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

U wszystkich chorych z potwierdzonym zakażeniem H. pylori należy przeprowadzić eradykację ¹⁹ . Wybór leczenia farmakologicznego zależy od podtypu dyspepsji. Lekami pierwszego rzutu w zespole dolegliwości poposiłkowych są prokinetyki, natomiast w zespole bólu w nadbrzuszu leki zmniejszające wydzielanie żołądkowe. Stosowanie PPI w leczeniu dyspepsji czynnościowej jest wskazane, ponieważ leki te łagodzą dolegliwości zależne od kwasu i wpływają na zmniejszenie liczby eozynofilów w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Prokinetykiem aktualnie stosowanym w Polsce w leczeniu dyspepsji czynnościowej jest itopryd.

Zespoły nakładania

Złotym standardem w leczeniu choroby refluksowej przełyku pozostają inhibitory pompy protonowej. Należy jednak mieć na uwadze złożony patomechanizm choroby i uwzględnić w doborze leków w terapii GERD poza zmniejszeniem kwasowości refluksatu także zaburzenia motoryki. Obecnie jedynym zalecanym lekiem prokinetycznym, bezpiecznym i zarejestrowanym w Polsce, jest itopryd.

W leczeniu dyspepsji czynnościowej, zwłaszcza w jej podtypie PDS, głównym lekiem pozostaje prokinetyk. Korzystny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego jest wystarczająco udowodniony, występowanie u niektórych pacjentów biegunki jako działania niepożądanego może także potwierdzać prokinetyczne właściwości itoprydu.

W postaci zaparciowej zespołu jelita drażliwego występującej jako zespół nakładania z GERD itopryd poprzez swoisty mechanizm działania na perystaltykę przewodu pokarmowego również może znaleźć zastosowanie. W badaniach doświadczalnych udokumentowano, że itopryd wykazuje aktywność prokinetyczną na całej długości przewodu pokarmowego, również w jelicie grubym. Lek ten ma przewagę nad cyzaprydem, ponieważ nie tylko poprawia aktywność skurczową, lecz także działa propulsywnie ²⁰ .

Pacjentom z rozpoznaną chorobą refluksową przełyku i współistniejącą dyspepsją czynnościową towarzyszą uczucia wzdęcia w nadbrzuszu, nadmiernego odbijania i nudności. Zaburzenia akomodacji dna żołądka charakterystyczne dla FD wiążą się też ze zwiększoną częstością występowania przejściowych relaksacji dolnego zwieracza przełyku, co odgrywa rolę w patogenezie GERD i może tłumaczyć częste współistnienie dyspepsji z refluksem.

Poszukuje się wspólnego etiopatogenetycznego czynnika (zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, czynniki genetyczne, podobny profil psychologiczny chorych) wywołującego te współistniejące ze sobą schorzenia ^{5, 21} .

Podsumowanie

Dodanie do terapii wymienionych chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego leków prokinetycznych poprawia skuteczność leczenia. Wydaje się, że dzięki działaniu przyczynowemu leki te znalazły swoje miejsce w terapii schorzeń, z powodu których pacjenci często szukają pomocy w ambulatoryjnej opiece gastroenterologicznej.

Zarówno w dyspepsji czynnościowej, jak i w chorobie refluksowej przełyku występujących osobno czy też w zespołach nakładania można w celu ograniczenia liczby stosowanych leków przepisać pacjentowi jeden preparat pomagający we wszystkich wymienionych schorzeniach, czyli prokinetyk.