Rola nowoczesnych leków nasennych w leczeniu bezsenności na przykładzie eszopiklonu

Szczególnie niepokojące są dane wskazujące, że zmiana rytmu życia wynikająca z lockdownu z powodu pandemii COVID-19 powoduje pogorszenie jakości snu u osób młodych, które częściej zgłaszały problemy ze snem niż osoby starsze (79% vs 72%), oraz prowadzi do częstego korzystania z leków nasennych, które potwierdzało aż 16% badanych osób ¹ .

Częste występowanie problemów ze snem nie zostało jednak dostrzeżone dopiero po rozpoczęciu pandemii COVID-19. Już przed jej nadejściem zła jakość snu w społeczeństwach krajów rozwiniętych zwracała uwagę ekspertów zajmujących się psychofarmakologią, którzy wskazywali, że zaburzenia snu należą do najczęstszych zaburzeń funkcjonowania mózgu ² . W zaleceniach European Sleep Research Society dotyczących leczenia bezsenności częstość występowania jej objawów wśród ludności krajów europejskich oszacowano na około 30%, odsetek osób w Europie spełniających kryteria diagnostyczne dla bezsenności określono natomiast na 10% ³ .

Tak częste występowanie problemów ze snem wskazuje na konieczność prowadzenia edukacji zdrowotnej w celu wskazywania społeczeństwu skutecznych metod umożliwiających utrzymanie dobrej jakości snu. W przypadku lekarzy konieczna jest natomiast edukacja na temat skutecznych metod leczenia zaburzeń snu. Celem artykułu jest omówienie podstawowych zasad leczenia bezsenności, w tym na przykładzie eszopiklonu roli nowoczesnych leków nasennych w leczeniu tego zaburzenia.

Zasady leczenia bezsenności

Sen jest złożonym procesem biologicznym, dla jego prawidłowego przebiegu konieczne jest spełnienie wielu warunków. Pierwszym z nich jest dobry stan zdrowia, który powinien zostać oceniony w trzech obszarach: zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia oraz obecność pierwotnych zaburzeń snu, takich jak zespół bezdechu sennego, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia rytmu okołodobowego snu i czuwania. Negatywny wpływ na jakość snu mogą mieć także przyjmowane przez pacjenta leki oraz spożywane lub stosowane przez niego substancje psychoaktywne. Dobry stan zdrowia i powstrzymywanie się od przyjmowania substancji psychoaktywnych nie są jednak jedynymi warunkami, które muszą być spełnione, aby jakość snu była dobra. Do snu należy się przygotować, tzn. odprężyć psychicznie. Stres cywilizacyjny, napięcie psychiczne związane z przedłużaniem aktywności umysłowej do późnych godzin wieczornych, nie tylko tej związanej z pracą i obowiązkami domowymi, lecz także np. z aktywnym korzystaniem z internetu, telewizji, gier komputerowych, powodują, że wiele osób kładzie się, kiedy są rozbudzone poznawczo oraz emocjonalnie i nie są przygotowane do snu. Kolejnym ważnym czynnikiem dla dobrej jakości snu, szczególnie zwiększenia jego głębokości, jest wysokie homeostatyczne zapotrzebowanie na sen. Jest ono zależne od ilości aktywności fizycznej w ciągu dnia, krótkiego czasu poświęcanego na sen i spoczynek, a także długiego czasu aktywności oraz okresu czuwania. Zbyt niska aktywność fizyczna społeczeństw krajów rozwiniętych, długie godziny spędzane w ciągu dnia w pozycji siedzącej, wydłużanie czasu w łóżku w przypadku wystąpienia problemów ze snem powodują, że wiele osób w momencie kładzenia się ma niskie homeostatyczne zapotrzebowanie na sen. Negatywnie wpływa to na długość i głębokość ich snu. Drugim, obok homeostatycznego zapotrzebowania na sen, czynnikiem regulującym sen, a zarazem kolejnym warunkiem koniecznym do zachowania dobrej jego jakości, jest silny rytm okołodobowy snu ⁴ . Wzmacnia go regularny rytm życia, stałe pory wstawania rano i aktywne rozpoczynanie dnia oraz unikanie w godzinach wieczornych i nocnych ekspozycji na światło, szczególnie zawierające dużo barwy niebieskiej. Te warunki nie są spełnione u wielu osób w krajach rozwiniętych. Znacznie późniejsze wstawanie w weekendy w celu odespania niedoboru snu z dni roboczych oraz korzystanie do późna z urządzeń emitujących światło sprawiają, że okołodobowy rytm snu i czuwania, kształtujący jakość snu w długich okresach, jest zbyt słaby, aby wywołać sen w przypadku wystąpienia czynników go zakłócających. Jeśli pojawiają się jakiekolwiek trudności zdrowotne, stres, przygotowanie do snu jest niewłaściwe, od razu dochodzi do wystąpienia trudności z nim związanych.

Dla wielu osób skarżących się na bezsenność te pozamedyczne czynniki wywołujące trudności ze snem są tak istotnym problemem, że zostały uwzględnione w rutynowym schemacie diagnostycznym oceny bezsenności (tab. 1). Ich rola jest jeszcze większa w utrwalaniu się bezsenności mimo skutecznego leczenia innych stanów z nią współistniejących.

Tabela 1. Czynniki konieczne do uwzględnienia w diagnostyce różnicowej i planie leczenia bezsenności

Z tych powodów ewaluacja czynników behawioralnych i środowiskowych związanych ze stylem życia danej osoby jest ważnym obszarem oceny nie tylko w diagnozowaniu przyczyn bezsenności, lecz także w jej leczeniu. Interwencje behawioralne zmieniające niewłaściwe nawyki związane ze snem oraz interwencje poznawcze modyfikujące niewłaściwe postawy i obawy dotyczące snu są podstawową formą leczenia bezsenności ³ . Ich praktyczny opis przedstawiliśmy w czasopiśmie „Psychiatria po Dyplomie” ⁵ , a polegają one głównie na ograniczaniu czasu spędzanego w łóżku i jego skróceniu początkowo nawet do 5-6 godzin, ponownym powiązaniu łóżka ze snem poprzez wprowadzenie techniki kontroli bodźców, stosowaniu zasad higieny snu, treningów relaksacyjnych, restrukturyzacji poznawczej i innych technik modyfikujących oraz ułatwiających radzenie sobie z zakłócającymi sen myślami. Interwencje niefarmakologiczne są także podstawową formą zapobiegania pogorszeniu jakości snu z powodu pandemii COVID-19 i jego leczenia. Poza typowymi technikami terapii poznawczo-behawioralnej bezsenności (CBT-I – cognitive behavioral therapy for insomnia) obejmują one także: zalecenia wpływające na redukcję lęku odczuwanego w związku z pandemią COVID-19, wskazówki dla osób pracujących zdalnie z domu ułatwiające utrzymanie powiązania sypialni i łóżka ze snem oraz zalecenia wzmacniające rytm snu ⁶ .

Miejsce leków nasennych w leczeniu bezsenności na przykładzie eszopiklonu

Leki nasenne są zarejestrowane do krótkotrwałego leczenia bezsenności. Najbardziej przydatne są w łagodzeniu objawów bezsenności przygodnej i krótkotrwałej, czyli takiej, która trwa poniżej miesiąca (według International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems [ICD-10]) lub 3 miesięcy (według klasyfikacji zaburzeń psychicznych American Psychiatric Association, tj. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [DSM-5]). Ich użycie jest zalecane wówczas, kiedy nasilenie objawów bezsenności jest tak ciężkie, że powoduje istotne cierpienie i pogorszenie jakości życia lub funkcjonowania w ciągu dnia. Leki nasenne mogą być stosowane także w bezsenności przewlekłej, czyli trwającej powyżej miesiąca. Ich podanie nie powinno jednak zwalniać lekarza ze stosowania CBT-I, która stanowi podstawową formę leczenia tego rodzaju bezsenności ^{3, 5} . W przypadku braku dostępności do CBT-I wskazane jest stosowanie interwencji na podstawie broszur informacyjnych z zaleceniami behawioralnymi dla pacjentów (tab. 2) i podręczników dla pacjentów do terapii własnej, które są dostępne również w języku polskim ⁷ .

Tabela 2. Podstawowe zalecenia behawioralne w leczeniu bezsenności

Istotnym problemem w stosowaniu leków do objawowej terapii bezsenności jest to, że tylko niewiele z nich spełnia liczne wymagania stawiane preparatom nasennym. Są one następujące:

• szybkie działanie
• skuteczna indukcja i utrzymanie snu
• naturalny profil snu
• brak wpływu na sprawność w ciągu dnia
• niewystępowanie działań niepożądanych i interakcji z innymi lekami
• brak rozwoju tolerancji
• niewystępowanie ryzyka uzależnienia
• niewystępowanie objawów odstawiennych
• zastosowanie niezależnie od wieku pacjenta
• duża rozpiętość terapeutyczna.

Z tego powodu w 2017 r. eksperci American Academy of Sleep Medicine poddali krytycznej ocenie stosowane w terapii bezsenności leki, zwracając szczególnie uwagę na to, czy ich bezpieczeństwo i tolerancja były oceniane wśród chorych na bezsenność, czy tylko w innych grupach pacjentów. Drugim istotnym kryterium oceny była dostępność danych z badań z użyciem polisomnografii wskazujących, że dany lek jest skuteczny i skraca czas zasypiania (latencję snu) o więcej niż 10 min, wydłuża czas snu o więcej niż 20 min i skraca czas wybudzeń ze snu (czuwanie wtrącone) o więcej niż 20 min. Na podstawie wykonanych ocen do stosowania w leczeniu bezsenności zalecono osiem leków, w tym pięć dostępnych w Polsce:

• eszopiklon (dawka do 3 mg) w leczeniu bezsenności z zaburzeniami zasypiania i utrzymania snu
• zaleplon (dawka do 10 mg) w leczeniu bezsenności z zaburzeniami zasypiania
• zolpidem (dawka do 10 mg) w leczeniu bezsenności z zaburzeniami zasypiania i utrzymania snu
• temazepam (dawka do 15 mg) w leczeniu bezsenności z zaburzeniami zasypiania i utrzymania snu
• doksepina (dawka do 6 mg) w leczeniu bezsenności z zaburzeniami utrzymania snu.

Zestawienie to wskazuje, że grupą leków zalecaną jako leki pierwszego wyboru do objawowego leczenia bezsenności są przede wszystkim niebenzodiazepinowe leki nasenne (eszopiklon/zopiklon, zaleplon i zolpidem).

Ich stosowanie w leczeniu bezsenności uzasadniają dane z licznych badań klinicznych. Są to leki opracowane wyłącznie do terapii zaburzeń snu, nie posiadają aktywnych metabolitów i mają korzystne parametry farmakokinetyczne. Niestety podobnie jak w przypadku leków nasennych z grupy pochodnych benzodiazepiny na te preparaty powstaje tolerancja oraz możliwy jest rozwój uzależnienia. Zatem powinny być one stosowane krótkotrwale. Jeśli konieczny jest dłuższy niż 2-6 tygodni okres ich podawania, należy je zalecać doraźnie lub z przerwami, tak aby liczba przyjętych dawek nie przekraczała od 1 do 5 w ciągu tygodnia. Takie przerywane stosowanie leków nasennych jest jak najbardziej możliwe do wprowadzenia, pod warunkiem że lekarz łączy farmakoterapię z leczeniem niefarmakologicznym zgodnym z zasadami CBT-I ⁸ .

Należy zwrócić uwagę na to, że niebenzodiazepinowe leki nasenne nie są w pełni wymienne, ponieważ różnią się od siebie istotnie właściwościami farmakokinetycznymi – czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (T_max) oraz okresem półtrwania (T_1/2). Z tych powodów zaleplon jest lekiem zalecanym do stosowania tylko w zaburzeniach zasypiania, podczas gdy eszopiklon oraz zopiklon są najskuteczniejsze spośród niebenzodiazepinowych leków nasennych w terapii zaburzeń utrzymania snu. Jest to istotna cecha eszopiklonu, ponieważ zaburzenia utrzymania snu są najczęstszym objawem bezsenności. Stwierdza się je u około 70% pacjentów cierpiących na bezsenność, podczas gdy zaburzenia zasypiania występują u 50% chorych, a zła jakość snu u około 40% zgłaszających bezsenność ⁹ .

Obok wysokiej skuteczności w leczeniu zaburzeń utrzymania snu, które są szczególnie częstym problemem w bezsenności współwystępującej z zaburzeniami psychicznymi i somatycznymi, eszopiklon ma także szereg innych cech wyróżniających go spośród innych leków nasennych. Z perspektywy lekarza psychiatry ważne są badania kliniczne wykonane w grupach pacjentów z bezsennością współistniejącą z depresją lub lękiem. Wykazano w nich, że jednoczesne podawanie eszopiklonu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitors) przez 8 tygodni nie tylko prowadzi do istotnej poprawy parametrów decydujących o jakości snu, lecz także w porównaniu ze stosowaniem SSRI w monoterapii zwiększa odsetki pacjentów, którzy reagują na leczenie przeciwdepresyjne i anksjolityczne oraz osiągają stan remisji ¹⁰ . Dodatkowo eszopiklon jest jedynym lekiem nasennym, w przypadku którego dozwolony jest dłuższy niż 2-6-tygodniowy okres leczenia. W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z bezsennością leczonych eszopiklonem nie obserwowano narastania tolerancji przez okres do 6 miesięcy. W leczeniu bezsenności współistniejącej z depresją lub lękiem skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eszopiklonu w połączeniu z SSRI wykazano dla 8-tygodniowego okresu terapii. Czas trwania badań potwierdzających poprawę parametrów snu w wyniku stosowania eszopiklonu u chorych z bólem w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i menopauzalnym wynosił 4 tygodnie. Eszopiklon może być zatem stosowany znacznie dłużej niż inne leki nasenne, szczególnie te z grupy pochodnych benzodiazepin ¹¹ . Nie oznacza to, że należy to robić. Przeciwnie, jeśli osiągnięta poprawa na to pozwala, wskazane jest jak najszybsze przejście na przerywane przyjmowanie leku, czyli od 1 do 5 razy w tygodniu.

Ważne do omówienia są także dane na temat skuteczności eszopiklonu w indukcji zasypiania i utrzymania snu. Wskazują one, że eszopiklon w dawce 2 mg skraca latencję snu średnio o 14,87 min więcej niż placebo oraz zmniejsza czas czuwania wtrąconego o 10,02 min więcej niż placebo. Stosowanie eszopiklonu w dawce 3 mg prowadzi w porównaniu z placebo do skrócenia latencji snu o 13,63 min oraz czasu czuwania wtrąconego o 15,14 min ¹² . Należy na te liczby zwrócić uwagę, aby informować pacjentów, czego mogą oczekiwać, przyjmując leki nasenne. Placebo skraca czas zasypiania i wydłuża czas snu w granicach 10-30 min, do tego dochodzi 10-20 min przewagi nad placebo skutecznego i bezpiecznego leku nasennego. Dla osoby śpiącej 6-6,5 h wydłużenie snu po leku nasennym może wynosić zatem 30-60 min. Większa poprawa możliwa jest tylko dla rzeczywiście bardzo krótko śpiących osób (czas snu <5 h). Porównanie eszopiklonu z zolpidemem w skuteczności leczenia zaburzeń utrzymania snu (zwiększenie wydajności snu i zmniejszenie czuwania wtrąconego) wykazało, że dawka 1 mg eszopiklonu ustępuje skutecznością zolpidemowi w dawce 10 mg, podczas gdy dawka 2,5 i 3 mg eszopiklonu ją przewyższa ¹³ . Wnioski, które płyną z tych danych, wskazują, że u osób, które nie przyjmowały wcześniej leków nasennych, leczenie eszopiklonem należy rozpoczynać od dawki 1-2 mg. W przypadku zaburzeń utrzymania snu, które nie ustąpią w wyniku stosowania niższej dawki leku, należy ją zwiększyć do 2-3 mg. Jeżeli u pacjenta występują tylko zaburzenia zasypiania, korzystniejsze może być natomiast wcześniejsze o 15 min przyjmowanie leku. Dla chorych z zaburzeniami utrzymania snu, którzy już przyjmują leki nasenne, np. zolpidem w dawce 10 mg, w przypadku przejścia na eszopiklon należy początkowo zastosować eszopiklon w dawce 3 mg, a następnie, po uzyskaniu poprawy jakości snu w wyniku leczenia niefarmakologicznego oraz terapii schorzeń współistniejących z bezsennością, obniżyć ją do 1-2 mg. Przy zmianie leczenia z zopiklonu na eszopiklon przeliczenie dawki oraz modyfikacja terapii są jeszcze prostsze – dawkę zopiklonu należy podzielić przez dwa: dawce 7,5 mg zopiklonu odpowiada dawka 3 mg eszopiklonu, a dawce zopiklonu 3,75 mg dawka eszopiklonu 1-2 mg.

Możliwość stosowania eszopiklonu w małej dawce (1 mg) jest szczególnie korzystna w przypadku leczenia osób w wieku >65 r.ż. Osoby w tym wieku najczęściej nie mają problemów z zasypianiem, przeciwnie, często kładą się do snu i zasypiają wieczorem zbyt wcześnie. Ich główną skargą związaną ze snem są natomiast zaburzenia utrzymania snu. Eszopiklon jest skuteczną formą leczenia tych zaburzeń, a możliwość stosowania małej dawki (1-2 mg) powoduje, że ryzyko upadku w przypadku konieczności wstania w nocy z łóżka np. z powodu nokturii jest niższe. Dla małej dawki eszopiklonu niskie jest również ryzyko zbyt długiego działania leku z powodu zmniejszonego metabolizmu leków u osób >65 r.ż.

Korzystną cechą tego leku jest także to, że nie ma konieczności redukcji jego dawki u chorych z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby oraz z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek.

Podsumowanie

Bezsenność stała się jednym z najczęstszych problemów zdrowotnych związanych ze zdrowiem psychicznym. Obok starannej oceny stanu zdrowia w jej diagnostyce konieczne jest uwzględnienie czynników behawioralnych wywołujących i utrwalających zaburzenia snu oraz nieprawidłowych przekonań nasilających lęk i obawy związane z bezsennością. W przypadku bezsenności krótkotrwałej, czyli trwającej poniżej miesiąca, jako standard postępowania należy przyjąć przeprowadzenie psychoedukacji z zakresu higieny snu i czynników regulujących sen połączonej z objawowym stosowaniem leków zarejestrowanych w tym wskazaniu. W przypadku bezsenności przewlekłej samo stosowanie higieny snu oraz leków nasennych nie jest wystarczające. Zalecanym sposobem postępowania jest stosowanie technik terapii poznawczo-behawioralnej bezsenności, staranna ocena i terapia schorzeń współistniejących, optymalnie za pomocą leków, które zarówno leczą współistniejące z bezsennością problemy zdrowotne, jak i poprawiają sen. Przykładem jest leczenie depresji sedatywnymi lekami przeciwdepresyjnymi, np. trazodonem, mirtazapiną czy mianseryną. Jeśli postępowanie takie jest niewystarczające lub pacjent przyjmuje leki, które mogą początkowo zakłócać sen, np. SSRI, korzystne może być także krótkotrwałe lub przerywane dodanie leków nasennych. Jednym z takich leków jest eszopiklon, który nie tylko znacząco skraca latencję snu, lecz także redukuje czas czuwania wtrąconego. Na tle innych leków nasennych wyróżnia się on: wyższą skutecznością w przypadku występowania zaburzeń utrzymania snu, dozwolonym dłuższym czasem stosowania, który może wynosić aż do 6 miesięcy, danymi wskazującymi na skuteczność i bezpieczeństwo podawania go chorym na depresję leczonym SSRI przez okres do 8 tygodni oraz z bezsennością współistniejącą z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub objawami okołomenopauzalnymi przez okres do 4 tygodni, a także elastycznością dawkowania z powodu dostępności dwóch dawek leku – 1 i 3 mg, która jest szczególnie ważna u osób po 65 r.ż.