Rola leków przeciwleukotrienowych w terapii zapalenia błony śluzowej nosa i zatok przynosowych

bło­ny ślu­zo­wej no­sa, ale nie jest ja­sne, ja­ka jest ich po­zy­cja wśród in­nych le­ków. Nie ma jed­no­znacz­nych do­wo­dów po­twier­dza­ją­cych ich ro­lę w za­pa­le­niu za­tok przy­no­so­wych z wy­jąt­kiem cho­rób ukła­du od­de­cho­we­go za­ostrza­nych przez kwas acetylosalicylowy, prze­bie­ga­ją­cych z za­ję­ciem za­tok. Wy­ni­ki ba­dań po­zwa­la­ją uznać le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we za sku­tecz­ne w tych cho­ro­bach. Po­ni­żej przed­sta­wia­my uza­sad­nie­nie dla ich sto­so­wa­nia w ocze­ki­wa­niu na wy­ni­ki przy­szłych ba­dań kli­nicz­nych, któ­re po­mo­gą wy­ja­śnić to waż­ne za­gad­nie­nie.

Wpro­wa­dze­nie

Ba­da­nia nad ro­lą le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w ta­kich ze­spo­łach cho­ro­bo­wych, jak ast­ma, za­pa­le­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa, po­li­py no­sa oraz cho­ro­by ukła­du od­de­cho­we­go za­ostrza­ne przez kwas acetylosalicylowy (AERD – aspi­rin­-exa­cer­ba­ted re­spi­ra­to­ry di­se­ase) pro­wa­dzo­ne są już od po­nad 15 lat. Za­sa­dy pra­wi­dło­we­go sto­so­wa­nia tych le­ków w cho­ro­bach no­sa i za­tok in­nych niż AERD nie są jed­nak do­tąd w peł­ni usta­lo­ne. W przed­sta­wio­nej pra­cy ana­li­zu­je­my zna­cze­nie szla­ku leu­ko­trie­no­we­go w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok (rhi­no­si­nu­si­tis). Do­ko­na­li­śmy rów­nież prze­glą­du ak­tu­al­ne­go pi­śmien­nic­twa na te­mat sto­so­wa­nia le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w wy­mie­nio­nych ze­spo­łach cho­ro­bo­wych i przed­sta­wi­li­śmy prze­gląd ich za­sto­so­wa­nia w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­no­so­wych (rhi­no­si­nu­si­tis). Licz­ba do­nie­sień do­ty­czą­cych tej cho­ro­by jest nie­ste­ty ogra­ni­czo­na, ma­my na­to­miast spo­ro da­nych na te­mat le­cze­nia za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa (rhi­ni­tis). Do­stęp­ne są rów­nież da­ne na te­mat sku­tecz­no­ści le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok w prze­bie­gu AERD. W przy­szło­ści ko­niecz­ne bę­dzie prze­pro­wa­dze­nie ba­dań nad ze­spo­ła­mi prze­bie­ga­ją­cy­mi z za­ję­ciem bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok nie­zwią­za­ny­mi z AERD. Ma­my na­dzie­ję, że ta­kie ba­da­nia po­zwo­lą wła­ści­wie okre­ślić miej­sce oma­wia­nych le­ków w te­ra­pii tych za­bu­rzeń.

Ka­ska­da leu­ko­trie­no­wa

Kwas ara­chi­do­no­wy sta­no­wi in­te­gral­ną skła­do­wą po­dwój­nej war­stwy li­pi­do­wej błon ko­mór­ko­wych i ją­dro­wych. En­zym o na­zwie cy­to­zo­lo­wa fos­fo­li­pa­za A2 (cPLA2) bie­rze udział w po­wsta­wa­niu wol­nej for­my kwa­su ara­chi­do­no­we­go, uwal­nia­jąc go z war­stwy li­pi­do­wej błon bio­lo­gicz­nych. ¹ Wol­ny kwas ara­chi­do­no­wy mo­że zo­stać wy­ko­rzy­sta­ny ja­ko sub­strat do pro­duk­cji pro­sta­glan­dyn, leu­ko­trie­nów lub li­pok­syn (ryc. 1). Pro­sta­glan­dy­ny po­wsta­ją po za­dzia­ła­niu en­zy­mu cy­klo­ok­sy­ge­na­zy (COX) na kwas ara­chi­do­no­wy. En­zym COX wy­stę­pu­je w dwóch for­mach – jed­na jest for­mą kon­sty­tu­tyw­ną (COX­-1), dru­ga – in­du­ko­wa­na – po­wsta­je w miej­scu sta­nu za­pal­ne­go (COX­-2). ²

Ry­ci­na 1. Leu­ko­trie­ny (LT) po­wsta­ją w wy­ni­ku dzia­ła­nia cy­to­lo­zo­wej fos­fo­li­pa­zy A2 (cPLA2) na bło­ny ko­mór­ko­we w ce­lu uwol­nie­nia kwa­su ara­chi­do­no­we­go (AA), któ­ry na­stęp­nie jest prze­kształ­ca­ny w pro­sta­glan­dy­ny (PG), li­pok­sy­ny (LX) lub leu­ko­trien A₄ (LTA₄), al­bo uwal­nia­ny z ko­mór­ki i prze­kształ­ca­ny w LTB₄ lub LTC₄. W prze­strze­ni po­za­ko­mór­ko­wej LTC₄ jest bar­dzo szyb­ko hy­dro­li­zo­wa­ny do LTD₄, a na­stęp­nie do LTE₄; te trzy leu­ko­trie­ny na­zy­wa­ne są wspól­nie leu­ko­trie­na­mi cys­te­iny­lo­wy­mi (Cy­sLT). Ist­nie­ją dwa re­cep­to­ry wią­żą­ce LTB₄: re­cep­tor 1 (BLT­-1) na lim­fo­cy­tach T i neu­tro­fi­lach i re­cep­tor 2 (LTB­-2) na neu­tro­fi­lach. Ana­lo­gicz­nie re­cep­to­ry Cy­sLT­-1 (na po­wierzch­ni ko­mó­rek mię­śni gład­kich i eozy­no­fi­li) i Cy­sLT­-2 (na po­wierzch­ni gru­czo­łów ślu­zo­wych) są zdol­ne do wią­za­nia leu­ko­trie­nów cy­ste­iny­lo­wych (LTE₄ mo­że wią­zać się wy­łącz­nie z Cy­sLT­-1)

Dru­gi szlak prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go ka­ta­li­zo­wa­ny jest przez en­zym 15-li­po­ok­sy­ge­na­zę (15-LO). Po­wsta­je w nim po­śred­ni zwią­zek li­pi­do­wy – 15S­-H(p)ETE, czy­li kwas hy­dro(pe­ro)he­iko­za­te­tra­eno­wy, a osta­tecz­nie wy­twa­rza­ne są prze­ciw­za­pal­ne li­pok­sy­ny (LX) A₄ i B₄. ³ Nie wie­my, ja­kie jest zna­cze­nie LXA₄ i LXB₄ w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa, ale przy­pusz­cza się, że mo­gą one od­gry­wać pew­ną ro­lę prze­ciw­za­pal­ną, neu­tra­li­zu­jąc re­ak­cję za­pal­ną in­du­ko­wa­ną przez leu­ko­trie­ny. In­nym en­zy­mem ko­niecz­nym do po­wsta­nia li­pok­syn jest 5-li­po­ok­sy­ge­na­za (5-LO), któ­ra dzia­ła na koń­co­wym eta­pie prze­mian kwa­su ara­chi­do­no­we­go. W obec­no­ści en­zy­mu ko­ak­ty­wu­ją­ce­go (biał­ka ak­ty­wu­ją­ce­go 5-LO zwa­ne­go FLAP), 5-LO prze­kształ­ca wol­ny kwas ara­chi­do­no­wy w leu­ko­trien A4 (LTA₄).

Ta­be­la 1. Wpływ prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­no­so­wych oraz po­li­pów no­sa na ak­tyw­ność en­zy­mów li­pi­do­wych, stę­że­nie me­dia­to­rów i re­cep­to­rów

Dal­sze prze­mia­ny leu­ko­trie­nu A₄ mo­gą prze­bie­gać w czte­rech kie­run­kach. Mo­że on być wy­da­la­ny z ko­mór­ki w for­mie nie­zmie­nio­nej i wy­chwy­ty­wa­ny przez są­sia­du­ją­ce ko­mór­ki, a na­stęp­nie prze­twa­rza­ny w in­ne leu­ko­trie­ny, za­leż­nie od za­war­to­ści en­zy­mów w ko­mór­ce. Pod wpły­wem 15-LO po­wsta­ją z nie­go li­pok­sy­ny. Pod wpły­wem en­zy­mu o na­zwie hy­dro­la­za LTA₄ leu­ko­trien A₄ prze­kształ­ca­ny jest w leu­ko­trien B₄ (LTB₄), któ­ry trans­por­to­wa­ny jest na­stęp­nie spe­cjal­nym ka­na­łem po­za ko­mór­kę i od­gry­wa zna­czą­cą ro­lę w za­pa­le­niu w prze­bie­gu za­ka­żeń, dzia­ła­jąc che­mo­tak­tycz­nie w sto­sun­ku do lim­fo­cy­tów T i neu­tro­fi­li. Leu­ko­trien B₄ dzia­ła za po­śred­nic­twem dwóch zna­nych re­cep­to­rów leu­ko­trie­no­wych – 1 i 2 (BLT­-1 i BLT­-2), prze­ka­zu­ją­cych sy­gna­ły przez biał­ko G. ^{4, 5} Eks­pre­sja BLT­-1 jest ogra­ni­czo­na do leu­ko­cy­tów, na­to­miast BLT­-2 znaj­du­je się w wie­lu tkan­kach (je­śli nie w więk­szo­ści). Wia­do­mo, że ist­nie­ją an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów LTB₄, ale nie wpro­wa­dzo­no do lecz­nic­twa sub­stan­cji o ta­kim me­cha­ni­zmie dzia­ła­nia. Obec­nie je­dy­nie in­hi­bi­tor en­zy­mu 5-LO mo­że wpły­wać na stę­że­nie LTB₄.

Leu­ko­trien B₄ mo­że od­gry­wać waż­ną ro­lę w ast­mie cięż­kiej, po­wo­du­jąc przy­cią­ga­nie lim­fo­cy­tów pa­mię­ci i efek­to­ro­wych CD4 oraz CD8. ^{6, 7, 8, 9} Nie jest pew­ne czy po­dob­ny me­cha­nizm od­gry­wa ro­lę w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa lub rhi­no­si­nu­si­tis, ale jest to bar­dzo praw­do­po­dob­ne. LTA₄ mo­że być też prze­kształ­co­ny w LTC₄ pod wpły­wem dzia­ła­nia en­zy­mu cy­to­zo­lo­we­go syn­ta­zy LTC₄ lub mi­kro­so­mal­nych trans­fe­raz glu­ta­tio­no­wych II lub III. LTC₄ jest jed­nym z trzech leu­ko­trie­nów cy­ste­iny­lo­wych, na­zwa­nych tak z po­wo­du za­war­tej w nich cy­ste­iny, któ­rej nie po­sia­da LTA₄ ani LTB₄. ¹⁰ Swo­iste biał­ko ka­na­ło­we MRP­-1 (the mul­ti­drug re­si­stan­ce­-as­so­cia­ted pro­te­in 1) trans­por­tu­je LTC₄ na ze­wnątrz ko­mór­ki w spo­sób po­dob­ny jak LTB₄. ¹¹ W śro­do­wi­sku po­za­ko­mór­ko­wym LTC₄ jest szyb­ko ka­ta­bo­li­zo­wa­ny do in­nych leu­ko­trie­nów cy­ste­iny­lo­wych, naj­pierw do LTD₄, któ­ry ule­ga szyb­kiej kon­wer­sji do LTE₄.

Do ko­mó­rek, któ­re mo­gą wy­twa­rzać LTC₄ bez­po­śred­nio z kwa­su ara­chi­do­no­we­go, na­le­żą ko­mór­ki tucz­ne, mo­no­cy­ty, gra­nu­lo­cy­ty kwa­so­chłon­ne i za­sa­do­chłon­ne. ¹² Ko­mór­ki śród­błon­ka i płyt­ki krwi nie za­wie­ra­ją 5-LO i nie mo­gą wy­twa­rzać LTA₄, ale – jak wspo­mnia­no wcze­śniej – LTA₄ uwal­nia­ny przez in­ne ko­mór­ki do prze­strze­ni po­za­ko­mór­ko­wej mo­że być po­bie­ra­ny przez ko­mór­ki śród­błon­ka i płyt­ki, a na­stęp­nie prze­kształ­ca­ny w LTC₄. ^{1, 13, 14}

LTC₄ jest związ­kiem sto­sun­ko­wo nie­sta­bil­nym, któ­ry szyb­ko prze­kształ­ca­ny jest w LTD₄ i LTE₄, na­to­miast LDE₄ jest pro­duk­tem sta­bil­nym, wy­da­la­nym przez ner­ki. W re­zul­ta­cie stę­że­nie LTE₄ w mo­czu ko­re­lu­je w przy­bli­że­niu z cał­ko­wi­tą za­war­to­ścią leu­ko­trie­nów cy­ste­iny­lo­wych w or­ga­ni­zmie. ¹⁵

Leu­ko­trie­ny cy­ste­iny­lo­we mo­gą wią­zać się z co naj­mniej dwo­ma zna­ny­mi re­cep­to­ra­mi, któ­re po­dob­nie jak BLT­-1 i BLT­-2 są zwią­za­ne z biał­kiem G. Re­cep­tor Cy­sLT­-1, od­kry­ty ja­ko pierw­szy, ma zdol­ność wią­za­nia wszyst­kich leu­ko­trie­nów cy­ste­iny­lo­wych i znaj­du­je się na eozy­no­fi­lach, mo­no­cy­tach, ko­mór­kach mię­śni gład­kich dróg od­de­cho­wych, neu­tro­fi­lach, lim­fo­cy­tach B, ko­mór­kach pla­zma­tycz­nych oraz ma­kro­fa­gach tkan­ko­wych. ^{16, 17, 18} Dru­gi re­cep­tor, Cy­sLT­-2, cha­rak­te­ry­zu­je się więk­szym po­wi­no­wac­twem do LTC₄ i LTD₄ w po­rów­na­niu z LTE₄ i znaj­du­je się w wie­lu tkan­kach or­ga­ni­zmu, m.in. w na­błon­ku bło­ny ślu­zo­wej no­sa, gru­czo­łach ślu­zo­wych i leu­ko­cy­tach w ja­mie no­sa (choć w ma­łej ilo­ści), co su­ge­ru­je, że mo­że on od­gry­wać istot­ną ro­lę w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa oraz rhi­no­si­nu­si­tis. Nie wy­ja­śnio­no do­tąd, w ja­ki do­kład­nie spo­sób Cy­sLT­-2 mo­du­lu­je od­po­wiedź im­mu­no­lo­gicz­ną, wia­do­mo jed­nak, że głów­ne dzia­ła­nie leu­ko­trie­nów na gru­czo­ły ślu­zo­we mo­że od­by­wać się za po­śred­nic­twem sy­gna­łów z re­cep­to­rów Cy­sLT­-2. ^{19, 20}

Leu­ko­trie­ny w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa oraz za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­no­so­wych

W tkan­kach no­sa i za­tok przy­no­so­wych u cho­rych na prze­wle­kłe za­pa­le­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok lub z po­li­pa­mi no­sa ob­ser­wu­je się zwięk­szo­ną eks­pre­sję wie­lu en­zy­mów i sub­stan­cji li­pi­do­wych na­le­żą­cych do szla­ku leu­ko­trie­no­we­go, co po­ka­za­no w ta­be­li 1. W tkan­kach tych stwier­dza się po­nad­to zwięk­szo­ną gę­stość re­cep­to­rów dla tych sub­stan­cji, któ­ra naj­czę­ściej ko­re­lu­je z licz­bą eozy­no­fi­li. Da­ne te su­ge­ru­ją, że leu­ko­trie­ny mo­gą od­gry­wać istot­ną ro­lę w re­kru­ta­cji i gro­ma­dze­niu tych ko­mó­rek za­pal­nych w bło­nie ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­no­so­wych. Co wię­cej, w gra­nu­lo­cy­tach kwa­so­chłon­nych obec­na jest syn­ta­za LTC₄, dzię­ki cze­mu praw­do­po­dob­nie ko­mór­ki te przy­czy­nia­ją się do pod­trzy­my­wa­nia re­ka­cji za­pal­nej za­po­cząt­ko­wa­nej przez leu­ko­trie­ny cy­ste­iny­lo­we. Nie­daw­no opu­bli­ko­wa­no szcze­gó­ło­wy ar­ty­kuł prze­glą­do­wy na te­mat moż­li­wej ro­li leu­ko­trie­nów w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa. ²¹

Bio­rąc pod uwa­gę, że wy­mie­nio­ne me­dia­to­ry są obec­ne w bło­nie ślu­zo­wej no­sa, a ich stę­że­nie zwięk­sza się w sta­nach cho­ro­bo­wych, na­le­ży przy­pusz­czać, że od­gry­wa­ją one zna­czą­cą ro­lę w pa­to­fi­zjo­lo­gii za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­no­so­wych. Wpro­wa­dze­nie na po­cząt­ku lat 90. ubie­głe­go wie­ku le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w le­cze­niu aler­gicz­ne­go nie­ży­tu no­sa przy­nio­sło jed­nak roz­bież­ne wy­ni­ki. In­hi­bi­tor 5-LO – zy­leu­ton – zmniej­szał ob­ja­wy, pod­czas gdy an­ta­go­ni­ści re­cep­to­rów Cy­sLT­-1 nie wy­ka­zy­wa­ły ta­kie­go dzia­ła­nia. Te pierw­sze ba­da­nia obej­mo­wa­ły sto­sun­ko­wo ma­łe gru­py pa­cjen­tów, a naj­więk­sze z nich (164 pa­cjen­tów) po­twier­dzi­ło po­pra­wę w za­kre­sie ob­ja­wów ze stro­ny no­sa w pró­bie pro­wo­ka­cyj­nej z aler­ge­nem po za­sto­so­wa­niu po­je­dyn­czej daw­ki za­fir­lu­ka­stu. W ostat­nich sze­ściu la­tach prze­pro­wa­dzo­no po­nad 30 ba­dań kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych za­sto­so­wa­nie an­ta­go­ni­stów re­cep­to­rów Cy­sLT­-1 (głów­nie mon­te­lu­ka­stu) w le­cze­niu za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa. Nie­któ­re z nich po­rów­ny­wa­ły lek prze­ciw­leu­ko­trie­no­wy z pla­ce­bo, in­ne oce­nia­ły je­go po­łą­cze­nia z le­ka­mi prze­ciw­hi­sta­mi­no­wy­mi, a jesz­cze in­ne po­rów­ny­wa­ły wy­mie­nio­ne le­ki z kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi do­no­so­wy­mi. Mi­mo róż­no­rod­no­ści pro­to­ko­łów, na pod­sta­wie prze­glą­du tych ba­dań moż­li­we by­ło opra­co­wa­nie pew­nych wy­tycz­nych do­ty­czą­cych sto­so­wa­nia le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa. Pra­wie wszyst­kie z prze­pro­wa­dzo­nych do­tych­czas ba­dań wska­zu­ją na ko­rzyst­ny wpływ le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w le­cze­niu se­zo­no­we­go i ca­ło­rocz­ne­go aler­gicz­ne­go za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa. ^{22, 23} Le­ki te wy­da­ją się być też sku­tecz­ne w te­ra­pii po­li­pów no­sa. Jed­nak ze wzglę­du na do­stęp­ność rów­nież in­nych le­ków (kor­ty­ko­ste­ro­idy do­no­so­we, le­ki zmniej­sza­ją­ce prze­krwie­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa, le­ki prze­ciw­hi­sta­mi­no­we) po­moc­nych w le­cze­niu wy­mie­nio­nych sta­nów cho­ro­bo­wych po­ja­wia się py­ta­nie, ja­kie jest miej­sce le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w te­ra­pii tych cho­rób. Na pod­sta­wie do­stęp­nych da­nych bar­dzo trud­no jest od­po­wie­dzieć na to py­ta­nie. W 2003 r. opu­bli­ko­wa­li­śmy prze­gląd pi­śmien­nic­twa, w któ­rym sfor­mu­ło­wa­li­śmy wnio­sek, że „da­ne nie po­twier­dza­ją za­sad­no­ści sze­ro­kie­go za­sto­so­wa­nia le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w po­łą­cze­niu z le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym lub bez nie­go za­miast do­no­so­we­go kor­ty­ko­ste­ro­idu z le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym lub bez nie­go”. ²⁴ Ta­ka kon­klu­zja by­ła spo­wo­do­wa­na czę­ścio­wo tym, że by­ło bar­dzo ma­ło ba­dań po­rów­nu­ją­cych róż­ne sche­ma­ty le­cze­nia, a w więk­szo­ści z nich uczest­ni­czy­ły ma­łe gru­py ba­da­nych (do­nie­sie­nia pod­su­mo­wa­ne we wspo­mnia­nym ar­ty­ku­le przed­sta­wio­ne w po­zy­cjach pi­śmien­nic­twa 25-41). Od cza­su opu­bli­ko­wa­nia tam­tej ana­li­zy prze­pro­wa­dzo­no co naj­mniej kil­ka ba­dań po­rów­nu­ją­cych róż­ne stra­te­gie lecz­ni­cze; omó­wio­ne po­ni­żej.

Le­ki prze­ciw­hi­sta­mi­no­we a le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we

Sku­tecz­ność le­ków prze­ciw­hi­sta­mi­no­wych i prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych po­rów­ny­wa­no w dwóch ba­da­niach. W więk­szym z nich, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 60 dzie­ci (w wie­ku 2-6 lat) z ca­ło­rocz­nym aler­gicz­nym za­pa­le­niem bło­ny śłu­zo­wej no­sa, cetyryzyna sku­tecz­niej niż mon­te­lu­kast zmniej­sza­ła na­si­le­nie ob­ja­wów oce­nia­nych w ska­li punk­to­wej, przy czym oba le­ki by­ły sku­tecz­niej­sze niż pla­ce­bo. ⁴² War­to jed­nak zwró­cić uwa­gę, że wyj­ścio­wo gru­pa le­czo­na ce­ty­ry­zy­ną mia­ła wyż­szą punk­ta­cję w ska­li oce­ny ob­ja­wów, co po­zwo­li­ło uzy­skać wy­raź­niej­szą po­pra­wę niż w gru­pie le­czo­nej mon­te­lu­ka­stem. Dru­gie ba­da­nie oce­nia­ło sku­tecz­ność le­cze­nia fek­so­fe­na­dy­ną, mon­te­lu­ka­stem, pla­ce­bo lub fek­so­fe­na­dy­ną w po­łą­cze­niu z mon­te­lu­ka­stem u 12 osób z ca­ło­rocz­nym aler­gicz­nym za­pa­le­niem bło­ny śłu­zo­wej no­sa. ⁴³ W ba­da­niu tym po­rów­ny­wa­no mię­dzy so­bą wszyst­kie ro­dza­je te­ra­pii pod wzglę­dem zmniej­sza­nia ob­ja­wów ze stro­ny no­sa oraz zmniej­sze­nia in­du­ko­wa­ne­go mo­no­fos­fo­ra­nem ade­no­zy­ny spad­ku mak­sy­mal­ne­go wde­cho­we­go prze­pły­wu no­so­we­go (we wszyst­kich uzy­ska­no lep­sze wy­ni­ki niż w gru­pie pla­ce­bo).

Oka­za­ło się, że te­ra­pia le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym w połą­cze­niu z  prze­ciw­leu­ko­trie­no­wym by­ła sku­tecz­niej­sza niż za­sto­so­wa­nie po­je­dyn­cze­go le­ku, co wy­ka­za­no w ba­da­niu pre­wen­cyj­nym z udzia­łem 60 cho­rych na se­zo­no­we aler­gicz­ne za­pa­le­nie bło­ny śłu­zo­wej no­sa. ⁴⁴ W ba­da­niu tym le­cze­nie roz­po­czy­na­no 6 ty­go­dni przed roz­po­czę­ciem se­zo­nu py­le­nia. Stwier­dzo­no, że te­ra­pia sko­ja­rzo­na sku­tecz­niej niż te­ra­pia po­je­dyn­czym le­kiem opóź­nia­ła roz­wój ob­ja­wów i zmniej­sza­ła blo­ka­dę no­sa, wy­ciek z no­sa, ki­cha­nie i świąd. W ko­lej­nym ba­da­niu, w któ­rym uczest­ni­czy­ło 30 cho­rych na se­zo­no­we aler­gicz­ne za­pa­le­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa i ast­mę epi­zo­dycz­ną, pró­bo­wa­no od­po­wie­dzieć na py­ta­nie, ja­ki lek prze­ciw­hi­sta­mi­no­wy był­by naj­bar­dziej od­po­wied­ni w po­łą­cze­niu z le­kiem prze­ciw­leu­ko­trie­no­wym. Do­nie­sie­nie to wska­zu­je, że sko­ja­rze­nie cetyry­zy­ny z mon­te­lu­ka­stem istot­nie bar­dziej zmniej­sza ob­ja­wy ze stro­ny no­sa oraz licz­bę eozy­no­fi­li, neu­tro­fi­li i stę­że­nie in­ter­leu­ki­ny 5 w bło­nie ślu­zo­wej no­sa niż po­łą­cze­nie de­slo­ra­ta­dy­ny i mon­te­lu­ka­stu. ⁴⁵ W in­nym ba­da­niu z udzia­łem cho­rych na se­zo­no­we aler­gicz­ne za­pa­le­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa na pod­sta­wie punk­to­wej oce­ny ja­ko­ści ży­cia (za­leż­nej od nie­ży­tu no­sa) oraz obiek­tyw­ne­go po­mia­ru szczy­to­we­go prze­pły­wu no­so­we­go wy­ka­za­no, że te­ra­pia sko­ja­rzo­na fek­so­fe­na­dy­ną i pseu­do­efe­dry­ną by­ła po­dob­nie sku­tecz­na jak le­cze­nie lo­ra­ta­dy­ną w po­łą­cze­niu z mon­te­lu­ka­stem. ⁴⁶ Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wska­zu­ją, że le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we mo­gą być z po­wo­dze­niem sto­so­wa­ne w ce­lu udroż­nie­nia no­sa i mo­gą za­stę­po­wać pseu­do­efe­dry­nę, zwłasz­cza że an­ta­go­ni­ści Cy­sLT­-1 cha­rak­te­ry­zu­ją się lep­szym pro­fi­lem bez­pie­czeń­stwa. Hi­po­te­zę tę spraw­dzo­no w sto­sun­ko­wo ma­łym, ale bar­dzo in­te­re­su­ją­cym dwu­ty­go­dnio­wym ba­da­niu z udzia­łem 58 cho­rych na se­zo­no­wy aler­gicz­ny nie­żyt no­sa. ⁴⁷ Le­cze­nie mon­te­lu­ka­stem i pseu­do­efe­dry­ną przy­no­si­ło po­dob­ną po­pra­wę szczy­to­we­go prze­pły­wu no­so­we­go oraz zmniej­sze­nie na­si­le­nia ob­ja­wów i po­lep­sze­nie ja­ko­ści ży­cia. Je­dy­na róż­ni­ca mię­dzy ty­mi spo­so­ba­mi le­cze­nia do­ty­czy­ła uczu­cia za­tka­nia no­sa, któ­re sku­tecz­niej zwal­cza­ła pseu­do­efe­dry­na.

Kor­ty­ko­ste­ro­idy do­no­so­we a le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we

W więk­szość ba­dań po­rów­nu­ją­cych lek prze­ciw­leu­ko­trie­no­wy z kor­ty­ko­ste­ro­idem do­no­so­wym sto­so­wa­no flu­tyka­zon (200 μg/24h) i mon­te­lu­kast w po­łą­cze­niu z le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym lub bez nie­go. Wy­ka­za­no w nich nie­wiel­ką prze­wa­gę kor­ty­ko­ste­ro­idów do­no­so­wych nad le­ka­mi prze­ciw­leu­ko­trie­no­wy­mi. Nie ma jed­nak ba­dań dłu­go­ter­mi­no­wych, a dwa naj­więk­sze z do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­nych po­rów­ny­wa­ły kor­ty­ko­ste­ro­id do­no­so­wy z mon­te­lu­ka­stem sto­so­wa­nym w mo­no­te­ra­pii. ^{48, 49} W ba­da­niach tych oce­nio­no (za po­mo­cą ska­li punk­to­wej) na­si­le­nie wszyst­kich ob­ja­wów ze stro­ny no­sa łącz­nie u po­nad 700 pa­cjen­tów z aler­gicz­nym se­zo­no­wym za­pa­le­niem bło­ny ślu­zo­wej no­sa. Pod­czas 15-dnio­we­go ba­da­nia flu­ty­ka­zon po­wo­do­wał więk­szą niż mon­te­lu­kast po­pra­wę za­rów­no w za­kre­sie ob­ja­wów wy­stę­pu­ją­cych w cza­sie dnia, jak i wszyst­kich ob­ja­wów łącz­nie. ⁴⁸ Dru­gie ba­da­nie, trwa­ją­ce 14 dni, tak­że po­twier­dzi­ło więk­szą po­pra­wę w za­kre­sie ob­ja­wów ze stro­ny no­sa u cho­rych le­czo­nych flu­tyka­zo­nem w po­rów­na­niu z mon­te­lu­ka­stem. ⁴⁹ Co jed­nak cie­ka­we, róż­ni­ca mię­dzy gru­pa­mi pod wzglę­dem na­si­le­nia ob­ja­wów w trak­cie le­cze­nia zmniej­sza­ła się, a to su­ge­ro­wa­ło, że je­śli ba­da­nie trwa­ło­by dłu­żej, róż­ni­ce mię­dzy gru­pa­mi mo­gły­by znik­nąć.

W dwóch in­nych ba­da­niach, w któ­rych uczest­ni­czy­ło nie­co po­nad 60 pa­cjen­tów z se­zo­no­wym aler­gicz­nym za­pa­le­niem bło­ny ślu­zo­wej no­sa, po­rów­ny­wa­no po­łą­cze­nie mon­te­lu­ka­stu i lo­ra­ta­dy­ny z do­no­so­wym flu­ty­ka­zo­nem. W każ­dym z tych ba­dań po­rów­ny­wa­no oba wy­mie­nio­ne spo­so­by le­cze­nia (a w jed­nym sto­so­wa­no do­dat­ko­wo mon­te­lu­kast w mo­no­te­ra­pii). W jed­nym z nich w cza­sie dwu­ty­go­dnio­wej ob­ser­wa­cji nie stwier­dzo­no sta­ty­stycz­nie istot­nych róż­nic mię­dzy oby­dwo­ma gru­pa­mi, choć za­no­to­wa­no ten­den­cję do więk­szej po­pra­wy w gru­pie le­czo­nej kor­ty­ko­ste­ro­idem do­no­so­wym. ⁵⁰ W dru­gim ba­da­niu ana­li­zo­wa­no wpływ po­szcze­gól­nych spo­so­bów le­cze­nia na ob­ja­wy ze stro­ny no­sa i na­ciek eozy­no­fi­lo­wy w na­błon­ku bło­ny ślu­zo­wej no­sa w okre­sie py­le­nia traw. ⁵¹ Le­cze­nie flu­ty­ka­zo­nem – rów­nie sku­tecz­nie jak te­ra­pia sko­ja­rzo­na mon­te­lu­ka­stem i lo­ra­ta­dy­ną – zmniej­sza­ło na­si­le­nie ob­ja­wów w cią­gu dnia, a oba spo­so­by le­cze­nia by­ły sku­tecz­niej­sze niż le­cze­nie sa­mym mon­te­lu­ka­stem. W gru­pie le­czo­nych flu­ty­ka­zo­nem ob­ser­wo­wa­no na­to­miast więk­szą po­pra­wę w za­kre­sie ob­ja­wów noc­nych i eozy­no­fi­lii w bło­nie ślu­zo­wej no­sa niż w gru­pie sto­su­ją­cej mon­te­lu­kast z lo­ra­ta­dy­ną.

Kon­tro­wer­sje bu­dzi za­sto­so­wa­nie w po­wyż­szym ba­da­niu lo­ra­ta­dy­ny, któ­ra jest sto­sun­ko­wo sła­bym le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym. W in­nym ba­da­niu, kon­tro­lo­wa­nym pla­ce­bo, z udzia­łem 100 cho­rych na se­zo­no­wy aler­gicz­ny nie­żyt no­sa, po­rów­na­no te­ra­pią sko­ja­rzo­ną cetyry­zy­ną i mon­te­lu­ka­stem z le­cze­niem flu­ty­ka­zo­nem w mo­no­te­ra­pii al­bo w po­łą­cze­niu z cetyry­zy­ną lub mon­te­lu­ka­stem. ⁵² Naj­więk­sza róż­ni­ca mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi gru­pa­mi za­no­to­wa­na w tym ba­da­niu po­le­ga­ła na tym, że każ­da z me­tod ak­tyw­nej te­ra­pii wy­ka­zy­wa­ła prze­wa­gę nad pla­ce­bo. Flu­ty­ka­zon sto­so­wa­ny w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z in­nym le­kiem sku­tecz­niej niż po­łą­cze­nie cetyry­zy­ny i mon­te­lu­ka­stu zmniej­szał uczu­cie blo­ka­dy no­sa i na­si­le­nie wszyst­kich ob­ja­wów oce­nia­nych łącz­nie. Świąd w no­sie zła­go­dził się naj­bar­dziej w gru­pie le­czo­nych flu­ty­ka­zo­nem i cetyry­zy­ną, na­to­miast ka­tar bar­dziej w gru­pie le­czo­nych cetyry­zy­ną i mon­te­lu­ka­stem niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej flu­tyka­zon z cetyry­zy­ną. Róż­ni­ce te, by­ły dla więk­szo­ści ob­ja­wów, po­za uczu­ciem blo­ka­dy no­sa, bar­dzo nie­wiel­kie (choć zna­mien­ne sta­ty­stycz­nie) i moż­na są­dzić, że nie mia­ły istot­ne­go zna­cze­nia kli­nicz­ne­go. W in­nym ba­da­niu oce­nia­ją­cym sku­tecz­ność mon­te­lu­ka­stu w po­łą­cze­niu z kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi do­no­so­wy­mi w po­rów­na­niu z sa­my­mi kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi w gru­pie 24 ba­da­nych stwier­dzo­no, że do­da­nie mon­te­lu­ka­stu by­ło naj­bar­dziej ko­rzyst­ne u pa­cjen­tów z po­li­pa­mi no­sa lub ca­ło­rocz­nym nie­ży­tem no­sa. ⁵³

Ko­lej­ne ba­da­nie oce­nia­ło ro­lę le­ku prze­ciw­leu­ko­trie­no­we­go w po­rów­na­niu z kor­ty­ko­ste­ro­idem wziew­nym w le­cze­niu cho­rych po prze­by­tej po­li­pek­to­mii no­sa. W 40-oso­bo­wej gru­pie ba­da­nych mon­te­lu­kast i do­no­so­wy be­klo­me­ta­zon (400 μg/24h) by­ły jed­na­ko­wo sku­tecz­nie w za­po­bie­ga­niu od­ra­sta­niu po­li­pów i ogra­ni­cza­niu uży­wa­nia le­ków na żą­da­nie po ro­ku od ope­ra­cji. ⁵⁴ Nie­któ­re wskaź­ni­ki prze­ma­wia­ły na ko­rzyść mon­te­lu­ka­stu (świąd w no­sie, wy­dzie­li­na z tyl­nej czę­ści no­sa i bó­le gło­wy), pod­czas gdy in­ne wska­zy­wa­ły na prze­wa­gę be­klo­me­ta­zo­nu (węch i za­tka­nie no­sa), ale moż­na pod­su­mo­wać, że oba spo­so­by le­cze­nia by­ły rów­nie sku­tecz­ne w od­nie­sie­niu do wszyst­kich ob­ja­wów oce­nia­nych łącz­nie (za po­mo­cą ska­li punk­to­wej).

Nie ma wy­star­cza­ją­cych do­wo­dów na to, że le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we mo­gły­by być przy­dat­ne w le­cze­niu za­pa­le­nia za­tok przy­no­so­wych. Jak wy­ka­za­no po­wy­żej, da­ne ogra­ni­czo­ne są głów­nie do ast­my, za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa i po­li­pów. Co wię­cej, wy­ni­ki prac ba­daw­czych są nie­co my­lą­ce, gdyż każ­da ma in­ny pro­to­kół ba­daw­czy, po­rów­nu­je od­mien­ne le­ki i wy­da­je się ro­bić wie­le szu­mu wo­kół tak na­praw­dę mi­ni­mal­nych (i praw­do­po­dob­nie nie­istot­nych kli­nicz­nie) róż­nic w wy­ni­kach le­cze­nia. Je­śli prze­ana­li­zu­je­my ca­łe do­stęp­ne pi­śmien­nic­two na te­mat za­sto­so­wa­nia le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa lub za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok, stwier­dzi­my, że ogrom­na więk­szość do­nie­sień wska­zu­je na przy­dat­ność tych le­ków. Wszy­scy są zgod­ni co do te­go, że le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we przy­no­szą po­pra­wę w tych ze­spo­łach cho­ro­bo­wych, na­to­miast nie­ja­sne po­zo­sta­je to, ja­kie jest do­kład­nie ich miej­sce w te­ra­pii. Wy­ni­ka z te­go, że dal­sze ba­da­nia po­rów­nu­ją­ce te le­ki do pla­ce­bo są zbęd­ne, gdyż nie są w sta­nie przy­bli­żyć nas do od­po­wie­dzi na to py­ta­nie. Po­trzeb­ne na­to­miast by­ły­by przej­rzy­ste, dłu­go­ter­mi­no­we, du­że ba­da­nia po­rów­nu­ją­ce lek prze­ciw­leu­ko­trie­no­wy w mo­no­te­ra­pii lub w sko­ja­rze­niu z le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym w po­rów­na­niu z kor­ty­ko­ste­ro­idem do­no­so­wym w mo­no­te­ra­pii lub w po­łą­cze­niu z po­wyż­szy­mi le­ka­mi. War­to zwró­cić uwa­gę, że wspo­mnia­ne ba­da­nie, któ­re mia­ło wła­śnie ta­ki cel, cha­rak­te­ry­zo­wa­ło się zbyt ma­łą mo­cą sta­ty­stycz­ną, aby po­twier­dzić istot­ne róż­ni­ce mię­dzy po­szcze­gól­ny­mi spo­so­ba­mi le­cze­nia; ko­niecz­ne są za­tem dal­sze ba­da­nia, któ­re po­mo­gą okre­ślić naj­bar­dziej od­po­wied­nie miej­sce dla le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych. ⁵² Ma­my na­dzie­ję, że opu­bli­ko­wa­ne w 2006 r. za­le­ce­nia kli­nicz­ne do­ty­czą­ce za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok przy­czy­nią się do lep­sze­go pla­no­wa­nia ba­dań oce­nia­ją­cych sku­tecz­ność le­ków w tych za­bu­rze­niach i uzy­ski­wa­nia wy­ni­ków bar­dziej przy­dat­nych w prak­ty­ce kli­nicz­nej. ⁵⁵

Za­sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w prak­ty­ce

Nie ule­ga wąt­pli­wo­ści, że do­stęp­ne da­ne prze­ma­wia­ją za sto­so­wa­niem le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych, a szcze­gól­nie mon­te­lu­ka­stu, w le­cze­niu aler­gicz­ne­go i nia­ler­gicz­ne­go nie­ży­tu no­sa. W prak­ty­ce czę­sto zda­rza się jed­nak, że dla uzy­ska­nia za­do­wa­la­ją­cej po­pra­wy ko­niecz­ne jest za­sto­so­wa­nie in­nych le­ków (np. do­ust­nych lub do­no­so­wych le­ków prze­ciw­hi­sta­mi­no­wych lub kor­ty­ko­ste­ro­idów). Tak sa­mo jest u cho­rych na ast­mę i za­pa­le­nie bło­ny ślu­zo­wej no­sa, u któ­rych stwier­dza się po­pra­wę po za­sto­so­wa­niu le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych. Za­pre­zen­to­wa­ne da­ne po­twier­dza­ją tę ob­ser­wa­cję, gdyż le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we w mo­no­te­ra­pii wy­ka­zu­ją mniej­szą sku­tecz­ność niż w po­łą­cze­niu z le­ka­mi prze­ciw­hi­sta­mi­no­wy­mi lub kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi do­no­so­wy­mi.

U cho­rych z nie­ży­tem no­sa i za­tok w prze­bie­gu AERD sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych jest uza­sad­nio­ne, gdyż w tym ze­spo­le cho­ro­bo­wym do­cho­dzi zwy­kle do wy­twa­rza­nia du­żych ilo­ści leu­ko­trie­nów i ob­ser­wu­je się wyż­sze stę­że­nie re­cep­to­rów Cy­sLT­-1. ^{56, 57} Wy­ni­ki prac wska­zu­ją jed­nak na zróż­ni­co­wa­ną sku­tecz­ność le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w AERD, w tej sy­tu­acji uza­sad­nio­ne by­ło­by pod­ję­cie ba­dań kli­nicz­nych oce­nia­ją­cych le­ki prze­ciw­leu­ko­trie­no­we sto­so­wa­ne z in­ny­mi le­ka­mi. ⁵⁸

Nie ma na­to­miast wy­star­cza­ją­cych do­wo­dów, któ­re uza­sad­nia­ły­by sto­so­wa­nie tych le­ków u cho­rych z za­pa­le­niem za­tok przy­no­so­wych bez ob­ja­wów za­pa­le­nia bło­ny ślu­zo­wej no­sa.

Wnio­ski

W przed­sta­wio­nym ar­ty­ku­le do­ko­na­li­śmy ana­li­zy wy­ni­ków ba­dań po­twier­dza­ją­cych lub od­rzu­ca­ją­cych za­sad­ność sto­so­wa­nia le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok. Je­dy­ne przy­dat­ne da­ne z pi­śmien­nic­twa od­no­szą się do za­sto­so­wa­nia tych le­ków u cho­rych z za­pa­le­niem bło­ny ślu­zo­wej no­sa i z po­li­pa­mi. Wska­zu­ją one jed­no­znacz­nie na sku­tecz­ność le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych w tych ze­spo­łach cho­ro­bo­wych. Nie jest na­to­miast do koń­ca ja­sne, ja­ka jest po­zy­cja tych le­ków wśród in­nych te­ra­pii. Do­tych­czas nie prze­pro­wa­dzo­no du­żych ba­dań od­po­wied­niej ja­ko­ści, na pod­sta­wie któ­rych moż­na by udzie­lić ja­snej od­po­wie­dzi na to py­ta­nie, choć po­ku­si­li­śmy się o sfor­mu­ło­wa­nie za­le­ceń w opar­ciu o ist­nie­ją­ce da­ne i wła­sne do­świad­cze­nie kli­nicz­ne. Praw­do­po­dob­ne jest, że te­ra­pia sko­ja­rzo­na le­kiem prze­ciw­hi­sta­mi­no­wym i prze­ciw­leu­ko­trie­no­wym da­je po­dob­ne wy­ni­ki jak le­cze­nie kor­ty­ko­ste­ro­idem, ale ko­niecz­ne są dal­sze ba­da­nia. Sprzecz­ne do­nie­sie­nia z pi­śmien­nic­twa po­twier­dza­ją jed­no­znacz­nie po­trze­bę prze­pro­wa­dze­nia do­brze za­pla­no­wa­nych du­żych ba­dań kli­nicz­nych ukie­run­ko­wa­nych na oce­nę za­sto­so­wa­nia tych le­ków w za­pa­le­niu bło­ny ślu­zo­wej no­sa i za­tok, a szcze­gól­nie w przy­pad­kach za­pa­le­nia za­tok, gdyż do­stęp­ne pi­śmien­nic­two jest nie­zwy­kle skrom­ne. Je­śli ta­kie ba­da­nia zo­sta­ną prze­pro­wa­dzo­ne, bę­dzie­my dys­po­no­wać ja­sny­mi i bar­dziej ra­cjo­nal­ny­mi do­wo­da­mi na za­sto­so­wa­nie le­ków prze­ciw­leu­ko­trie­no­wych, prze­ciw­hi­sta­mi­no­wych i kor­ty­ko­ste­ro­idów do­no­so­wych w le­cze­niu tych ze­spo­łów.