rozpoczęta, pojawia się równolegle inny bardzo istotny aspekt, który ciągle budzi wątpliwości: dołączyć probiotyk czy nie?

Zdarza się, że gdy pacjent ma przepisany antybiotyk, to lekarz od razu zleca mu probiotyk, a nawet wskazuje konkretny preparat. Niekiedy jednak ten element farmakoterapii jest pomijany, bo przecież ani zalecenie nie dotyczy stosowania antybiotyku o wyjątkowo szerokim zakresie działania, ani samo stosowanie antybiotyku nie powinno trwać zbyt długo.

W głowie lekarza mogą się pojawiać różne obrazki dotyczące tego zagadnienia. Uczono nas na ten temat w różny sposób, mamy kontakt z wieloma reprezentantami świata medycyny czy też farmacji, którzy także oddziałują na nas i nasze przekonania. W końcu opieramy się na naszych indywidualnych doświadczeniach związanych ze stosowaniem probiotyków. Może jednak warto w tym przypadku podeprzeć się konkretnymi danymi; nie krążącymi od lat zaleceniami, sugestiami dobrej znajomej farmaceutki, tylko tzw. suchymi danymi, które paradoksalnie mogą się czasami okazać wybawieniem w gąszczu często sprzecznych poglądów. A wszystko po to, aby było jednoznacznie, łatwiej i przede wszystkim bezpieczniej.

Zatem zaczynamy. Czy temat jest istotny? Mimo że na pierwszy rzut oka może się wydawać błahy, to zdecydowanie należy do kategorii tych ważnych.

Dobre i złe bakterie

Przewód pokarmowy człowieka stanowi przestrzeń do życia dla nawet 1000 różnych szczepów bakterii. To trudna do wyobrażenia sobie ilość 10 ¹² bakterii w jednym tylko gramie treści jelitowej. Ci naturalni rezydenci odżywiają i odnawiają nabłonek, zapobiegają zasiedlaniu jelit przez szkodliwe populacje patogenów, wspierają działanie układu immunologicznego, syntetyzują witaminy (np. witaminę K), a także uczestniczą w procesie rozkładania złożonych cukrów, odzyskując jednocześnie wodę oraz elektrolity z treści jelitowej ^{1, 2, 3} . Cały ten obraz bywa jednak relatywnie często zaburzany w przebiegu: niedożywienia lub cukrzycy, starzenia się organizmu, infekcji przewodu pokarmowego, zmian w diecie, stresu oraz w sytuacji przyjmowania leków, w tym antybiotyków. Te ostatnie mogą skutecznie wpłynąć na zubożenie jelitowej flory bakteryjnej, co w konsekwencji zmniejsza odporność na szczepy chorobotwórcze (np. Clostridioides). Sytuacja zachwianej równowagi pomiędzy mikrobiotą a jej gospodarzem to właśnie dysbioza. Paradoksalnie jednak nie jesteśmy w stanie dokładnie zdefiniować pojęcia zdrowej flory jelitowej. Dzieje się tak m.in. z powodu bardzo indywidualnego składu populacji bakterii przewodu pokarmowego u każdego człowieka. Dodatkowo sama zmiana środowiska życia może wpływać na modyfikację jelitowego mikrobiomu. Zatem z czysto naukowego punktu widzenia jednoznaczne pojęcia normobiozy i dysbiozy nie istnieją. Niemniej ewidentne zaburzenia składu flory jelitowej u każdego człowieka będą stanem patologicznym ^{4, 5, 6} .

Dysbioza poantybiotykowa niejedno ma imię

Z reguły każda substancja chemiczna w zależności od swojego wykorzystania może się okazać zarówno wartościową zdobyczą, jak i powszechnie niebezpiecznym narzędziem. Podobnie wygląda kwestia dotycząca antybiotyków; uratowały już one życie milionów ludzi, ale jednocześnie oporność na ich działanie wiąże się z ryzykiem zwiększonej śmiertelności wśród pacjentów leczonych z powodu infekcji. Gdyby tylko antybiotyki miały ten cudowny dar rozpoznawania dobrych i złych bakterii, eliminowały szczepy chorobotwórcze i jednocześnie chroniły naszą naturalną dobroczynną florę… Wówczas po zakończeniu antybiotykoterapii nie trzeba byłoby czekać 6 miesięcy na przywrócenie ekosystemu bakterii jelit, a na to ewidentnie wskazują wyniki przeprowadzonych badań ⁷ . Okołoporodowa profilaktyka antybiotykowa u matki może z kolei aż do ukończenia pierwszego roku życia noworodka zaburzyć jego mikrobiom. Okazuje się również, że poantybiotykowa dysbioza jelitowa nie jest chwilowym lub przejściowym problemem, bo szczególnie w populacji pacjentów pediatrycznych jej skutki mogą mieć charakter długofalowy i zaburzać skład flory bakteryjnej przewodu pokarmowego nawet na 3 miesiące! ^{8, 9}

Poantybiotykowa biegunka trwająca średnio 7 dni to najczęstsza manifestacja dysbiozy. Ten kłopotliwy objaw zaczął być problematyczny w latach 50. XX w., gdy antybiotyki coraz śmielej zaczęto włączać do powszechnej farmakoterapii ¹⁰ . Warto jednak mieć świadomość, że problem dysbiozy jest znacznie szerszy, szczególnie jeśli weźmiemy pod uwagę aspekt stosowania antybiotyków u dzieci. Zespół jelita drażliwego (IBS – irritable bowel syndrome) jako powikłanie antybiotykoterapii? Scenariusz w pełni możliwy i opisywany głównie u pediatrycznej populacji pacjentów ^{11, 12, 13} . Podobnie jak zależność pomiędzy ekspozycją na antybiotyki w dzieciństwie a rozwojem nieswoistej choroby zapalnej jelit (IBD – inflammatory bowel disease) w przyszłości ^{14, 15} .

Poantybiotykowa dysbioza we wczesnych latach życia może również skutkować otyłością ^{16, 17} . Mniejsze zróżnicowanie flory jelitowej pojawiające się wtórnie do stosowania antybiotyku sprzyja też większej podatności na działanie alergenów i rozwojowi zapalenia zatok, a nawet astmy ^{18, 19, 20} . Nie wolno także zapominać o osi jelito–mózg, której regulacją zawiadują m.in. bakterie. Świadczą o tym badania, których wyniki pokazują niezależny związek między liczbą przebytych kursów antybiotykoterapii w dzieciństwie a ryzykiem wystąpienia zaburzeń psychiatrycznych, w tym depresji i trudności adaptacyjnych ^{21, 22, 23} .

Jak często zdarza się wkraczać z antybiotykoterapią w dzieciństwie bez konkretnych wskazań? Może w obliczu jej potencjalnych długofalowych konsekwencji, które staną się widoczne po wielu latach (i pewnie nawet nie zostaną powiązane z antybiotykami podawanymi wiele lat wcześniej), warto częściej zadawać sobie to pytanie w naszej codziennej praktyce?

Poantybiotykowa dysbioza w populacji dorosłych pacjentów również najczęściej manifestuje się biegunką – dotyczy nawet 35% osób – i jednocześnie skutkuje zubożeniem flory jelitowej do 25% jej wszystkich reprezentantów. To wewnętrzne spustoszenie mikrobiomu jelitowego może się utrzymywać aż do 3 miesięcy. Jest to idealna okazja do zasiedlenia przewodu pokarmowego przez obce szczepy bakteryjne, w tym kolonie C. difficile, które zgodnie z doniesieniami odpowiadają za prawie 1/3 wszystkich przypadków poantybiotykowej biegunki, która niestety ma istotną tendencję do nawracania. Stąd idea zachowania fizjologicznego mikrobiomu w przypadku stosowania antybiotyków jest tak ważna ^{24, 25, 26} .

Dorośli pacjenci z zespołem jelita drażliwego również są narażeni na zaostrzenie objawów swojej choroby w razie kursu antybiotykoterapii, a samo zapalenie żołądkowo-jelitowe powstałe na skutek zaburzeń bakteryjnych może poprzedzić rozpoznanie IBS ^{27, 28, 29} . Dysbioza jest też znanym czynnikiem zaostrzającym przebieg dyspepsji czynnościowej czy IBD ^{30, 31} .

Mikrobiom okazuje się także szalenie istotny z metabolicznego punktu widzenia. Obserwowana jest ewidentna zależność pomiędzy rozwojem insulinooporności i cukrzycy typu 2 (T2DM – type 2 diabetes mellitus) a konkretnymi typami mikrobiomu, których rozwojowi sprzyja dysbioza. Jednocześnie w przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano, że zwiększonej zapadalności na T2DM sprzyja rosnąca liczba kursów antybiotykoterapii u danej osoby ^{32, 33} .

Misja: homeostaza, czyli jak utrzymać stan eubiozy w jelitach

Równowaga jest zawsze mile widziana i podobnie wygląda sprawa zachowania stabilnego środowiska mikrobiomu jelitowego – w takiej sytuacji jesteśmy wygrani, biorąc pod uwagę możliwe skutki dysbiozy, o których była mowa wcześniej. Dobrze znanymi modulatorami walczącymi o utrzymanie czy też przywrócenie fizjologicznego środowiska w przewodzie pokarmowym są probiotyki, czyli z definicji żywe mikroorganizmy, które podane w odpowiednich ilościach korzystnie wpływają na zdrowie gospodarza ^{34, 35, 36} . Na rynku medycznym pojawia się teraz coraz więcej produktów opisywanych jako probiotyki, chociaż zawarte w nich szczepy bakterii/grzybów w ogóle nie zostały przebadane, a ich konkretna rola w organizmie człowieka nie została opisana. Tak jak antybiotykoterapia bez wsparcia ze strony probiotyku wydaje się ewidentnym błędem, tak samo dużym niedopatrzeniem okazuje się pochopny wybór probiotyku. Co z praktycznego punktu widzenia koniecznie należy wiedzieć? Na pewno to, że istnieje dokładnie poznany typ drożdży – Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (S. boulardii), który skutecznie redukuje ryzyko wystąpienia poantybiotykowej biegunki u dorosłych (51%) i u dzieci (57%), czego udało się dowieść na podstawie analizy aż 4780 przypadków pacjentów. Ponadto badania wykazały, że szczep S. boulardii jest niewrażliwy na działanie antybiotyków, zatem można go przyjmować jednocześnie z antybiotykiem, bez stosowania odstępu czasowego. Inne obserwacje wpływu S. boulardii na mikrobiotę wykazały, że ten szczep w warunkach fizjologicznych nie zmienia jakościowo składu flory jelitowej, ale w sytuacji dysbiozy może przywrócić tę fizjologiczną bioróżnorodność kolonii bakteryjnych w przewodzie pokarmowym ^{37, 38, 39} .

Saccharomyces boulardii CNCM I-745, czyli kilka słów o kompleksowym wsparciu mikrobiomu jelitowego

Kto by pomyślał, że 1923 r. i dokonane w nim znalezisko Henriego Boularda w obierkach tropikalnych owoców wprowadzą tak wiele zmian w mikrobiologii ⁴⁰ . Jeden probiotyczny szczep i złożone właściwości terapeutyczne – czy to możliwe? W przypadku szczepu drożdży S. boulardii jak najbardziej. Zapobieganie i leczenie biegunki, wsparcie immunologiczne i wiązanie patogenów w świetle przewodu pokarmowego, ochrona błony śluzowej przed obcymi szczepami bakterii i jednoczesne tworzenie sprzyjającego środowiska dla odbudowy mikrobioty jelitowej – całkiem imponująca lista zasług z praktycznego punktu widzenia. Co więcej, wszystkie te właściwości S. boulardii CNCM I-745 zostały potwierdzone w badaniach naukowych.

Aby lepiej zrozumieć pojęcie dysbiozy jelitowej, która może towarzyszyć antybiotykoterapii, warto wspomnieć, że w tych niefizjologicznych warunkach zaczynają dominować chorobotwórcze szczepy bakterii, a wśród nich dobrze znane: Enterobacteriaceae, Bifidobacteriaceae i Clostridiaceae. Zastępują one naturalną florę jelitową reprezentowaną m.in. przez: Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidaceae i Prevotellaceae ^{41, 42, 43, 44, 45, 46} . Z kolei szczep S. boulardii ma naturalną zdolność pobudzania wzrostu kolonii tych dobroczynnych bakterii, które produkują krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Te ostatnie z kolei pełnią funkcję składnika odżywczego dla enterocytów. Jednocześnie drożdże z gatunku S. boulardii utrudniają namnażanie się wspomnianej chorobotwórczej mikrobioty. Ten probiotyczny szczep drożdży nie jest naturalnym rezydentem naszych jelit. Jego przyjmowanie przynajmniej przez 3 dni gwarantuje osiągnięcie stabilnego poziomu liczby komórek tego szczepu w przewodzie pokarmowym. Z kolei po 2-5 dniach od zaprzestania suplementacji S. boulardii szczep ten przestaje być wykrywany w treści jelitowej ^{47, 48, 49} . Warto także wspomnieć, że forma przygotowania drożdży S. boulardii ma niezależny wpływ na ich żywotność w organizmie człowieka; postać liofilizowana (wykorzystywana niemal we wszystkich dotychczasowych badaniach oceniających S. boulardii) ma w tym przypadku przewagę nad tą uzyskiwaną w warunkach wysokiej temperatury ^{50, 51, 52} . Zawartość drożdży w naszej mikrobiocie jelitowej nie przekracza 0,1% jej całej populacji; najpowszechniejszym przedstawicielem jest tutaj Candida albicans ^{53, 54, 55} . W obliczu tych matematycznych wniosków nasuwa się pytanie: dlaczego właściwie zajmujemy się probiotycznymi drożdżami, a nie bakteriami? Ponieważ ze względu na swoją budowę są one odporne na działanie antybiotyków i nie interferują z materiałem genetycznym bakterii, tym samym nie przekazują genów oporności na antybiotyki. Powyższe cechy świetnie charakteryzują szczep S. boulardii CNCM I-745, który jest rekomendowany nie tylko w antybiotykoterapii, lecz także w przebiegu biegunki podróżnych, podczas żywienia dojelitowego czy też w sytuacji infekcji Clostridioides. Warto zauważyć, że pod względem skuteczności w przebiegu biegunki poantybiotykowej to właśnie S. boulardii CNCM I-745 wydaje się szczepem najlepiej przebadanym i opisywanym w największej liczbie publikacji poświęconych tej patologii ^{56, 57, 58, 59} .

Praktyczne know-how stosowania antybiotyku z probiotykiem

Może się to wydawać nieprawdopodobne, jednak nawet konkretne miejsce wytwarzania tożsamego probiotycznego szczepu ma znaczenie. Zatem zwracanie uwagi na producenta również odgrywa istotną rolę. Nie chodzi tu o promowanie konkretnej marki farmaceutycznej, ale o pewność, że określony szczep probiotyku, który chcemy zarekomendować pacjentowi, był faktycznie przedmiotem wiarygodnych badań klinicznych. Wyniki tego typu obserwacji jednoznacznie pokazują, że ten sam probiotyczny szczep uzyskiwany w różnych lokalizacjach może mieć zdecydowanie odmienną skuteczność.

Poruszając kwestię pojęcia szczepu, terminologię związaną z probiotykami należy uzupełnić o zjawisko szczepozależności. Bezwzględnie trzeba mieć świadomość, że właściwości terapeutyczne charakterystyczne dla danego szczepu probiotycznego są cechą indywidualną, przypisaną temu konkretnemu typowi. Jest to więc kolejna szalenie istotna praktyczna wskazówka w poszukiwaniu godnych zaufania probiotyków. Koncentrując się na samym doborze tych dobroczynnych szczepów, po raz kolejny warto wesprzeć się niezależnymi badaniami klinicznymi. Gdy chcemy zaoferować pacjentowi dobrze zbadany probiotyk o udowodnionej skuteczności działania w przebiegu biegunki poantybiotykowej (albo by zapobiec temu powikłaniu), wybór wydaje się oczywisty. Na pewno warto sięgnąć po preparaty zawierające S. boulardii CNCM I-745. Jak już wspomniano, ten szczep może być przyjmowany jednocześnie z antybiotykiem, co z pewnością wiele osób ucieszy i zapobiegnie odwiecznemu pytaniu o najlepszą kolejność stosowania tych preparatów ^{60, 61, 62} . S. boulardii przynależy do drożdży, co zresztą zostało już podkreślone. Ściana komórkowa grzybów zawiera β-glukany, które bywają określane jako naturalne elementy modyfikujące odpowiedź biologiczną z powodu ich zdolności aktywacji układu immunologicznego. Glukany przyłączają się do specjalnych receptorów na komórkach dendrytycznych oraz komórkach typowych dla wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Umożliwia to inaktywację patogenów w bardzo wczesnej fazie. To ochronne działanie drożdży ma szczególne znaczenie w sytuacji eubiozy bakteryjnej – pozwala na utrzymanie tego fizjologicznego środowiska ^{63, 64} .

Co zatem z wieloma dostępnymi probiotykami bakteryjnymi? Z naukowego punktu widzenia koncepcja ich wykorzystania może się okazać jednoznacznie błędna. 16 popularnych i chętnie stosowanych w roli probiotyków szczepów bakteryjnych (wyizolowanych ze znanych leków/suplementów diety) zbadano pod kątem wrażliwości na panel 16 różnych powszechnie stosowanych antybiotyków. W badaniu oceniano także znany nam już szczep drożdży S. boulardii CNCM I-745. Wyniki tej obserwacji pokazały, że tylko on wykazywał właściwości naturalnej oporności na działanie wszystkich badanych antybiotyków ⁶⁵ . Wiele probiotyków bakteryjnych charakteryzuje się opornością jedynie na wybrane antybiotyki; zatem to rodzaj tego ostatniego powinien zdeterminować wybór danego probiotyku – nie ma tutaj preparatów uniwersalnych, które sprawdzą się podczas każdej antybiotykoterapii.

W kontekście często niezadowalającej oporności na działanie antybiotyków wykazywanej przez bakteryjne szczepy probiotyczne jako wyjątek od reguły warto przywołać gatunek Lactobacillus rhamnosus GG, także rekomendowany w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej. Skuteczność tego szczepu wykazano m.in. w metaanalizach obejmujących kilka tysięcy przebadanych osób. Co więcej, prowadzone w ostatnim czasie obserwacje wskazują, że omawiane tutaj szczegółowo dwa szczepy probiotyczne (S. boulardii CNCM I-745 i Lactobacillus rhamnosus GG) mają najszersze zastosowanie w odniesieniu do biegunki poantybiotykowej, biorąc nawet pod uwagę fakt szczepozależności. To właśnie po nie wydaje się najrozsądniej sięgać. Szczep Lactobacillus rhamnosus GG został wyizolowany po raz pierwszy w 1983 r. z próbki kału zdrowej osoby i od lat znany jest ze swojego dużego powinowactwa do komórek jelitowych, a ponadto wykazuje istotną odporność na kwas solny i żółć. Wielokrotnie opisywano jego dobroczynny wpływ w łagodzeniu objawów IBS, a także w utrzymaniu remisji u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ^{66, 67, 68, 69, 70} .

Quo vadis, probiotyku?

Największymi poszkodowanymi w przypadku stosowania samej antybiotykoterapii są bakterie naturalnie występujące w przewodzie pokarmowym. Miejmy świadomość, że powikłania związane ze zubożeniem tej flory bakteryjnej mogą dotyczyć nie tylko trwającej kilka dni biegunki. Pamiętajmy też, że mówiąc o probiotykach, myślimy o całych koloniach dobroczynnych bakterii, które fizjologicznie występują w naszych jelitach. Dzięki swojej liczebności przynoszą udowodniony metaboliczny oraz immunologiczny efekt. W warunkach badań klinicznych probiotyki są wykorzystywane jako potencjalne preparaty w leczeniu różnych innych patologicznych stanów, takich jak: autyzm, migrena, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, a także rak jelita grubego, oraz w zapobieganiu im. Potencjał probiotycznych szczepów bakterii czy też grzybów wydaje się cały czas ewoluować.

Probiotyki, których stosowanie chcemy zarekomendować naszym pacjentom w przebiegu antybiotykoterapii, muszą stanowić preparaty kompleksowo przebadane, a zakres ich działania nie może być niwelowany przez stosowany równolegle antybiotyk. Stąd też nie traktujmy probiotyków jako homogennej grupy preparatów. Pojęcie szczepu to w tym przypadku słowo klucz, bo tylko konkretne wyselekcjonowane szczepy probiotyków mogą być polecane jako to najlepsze wsparcie organizmu w trakcie antybiotykoterapii, którego skuteczność udowodniono w badaniach. I tę wiedzę starajmy się przekazywać naszym pacjentom.

Artykuł sponsorowany