Czego możemy się dowiedzieć z wyniku badania ciał ketonowych w moczu

β-hydroksymasłowy. W przypadku znacznego zwiększenia ich stężenia w moczu przybiera on charakterystyczny zapach jednego z ciał ketonowych – acetonu ² . Również we krwi następuje wówczas wzrost ich stężenia. Zwiększenie syntezy ciał ketonowych nie musi wynikać z toczącego się procesu chorobowego, jednak najczęściej diagnostykę przeprowadza się u osób z niewyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 1 ³ .

Mechanizm powstawania ciał ketonowych

Gdy w organizmie zmniejsza się dostępność węglowodanów, jest on zmuszony do poszukiwania alternatywnych źródeł energii. Wykorzystywany jest do tego proces ketogenezy, który prowadzi do powstawania ciał ketonowych. Na skutek lipolizy z tkanki tłuszczowej uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe, które są prekursorami związków ketonowych ⁴ . Szybkość procesu ketogenezy zależy od aktywności hormonowrażliwej lipazy w adipocytach oraz karboksylazy acetylokoenzymu A (acetylo-CoA) i syntazy hydroksymetyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA) w wątrobie. Wysokie stężenie insuliny powoduje przekształcenie glukozy w energię (trójfosforan adenozyny; ATP), a następnie magazynowanie jej w hepatocytach w postaci glikogenu. Z kolei kwasy tłuszczowe w hepatocytach ulegają przekształceniu w triglicerydy, które są transportowane przez lipoproteiny do adipocytów. W momencie obniżenia stężenia insuliny z hepatocytów zostaje uwolniony glikogen stanowiący ładunek energetyczny dla innych komórek. Wrażliwa na działanie insuliny i glikogenu lipaza zwiększa swoją aktywność, co w konsekwencji przyczynia się do uwalniania kwasów tłuszczowych ze zgromadzonych w adipocytach triglicerydów. Gdy na skutek wyczerpania zapasów glikogenu nastąpi obniżenie stężenia glukozy, kwasy tłuszczowe stanowią główny substrat energetyczny dla większości komórek, a produkcja ketonów wzrasta w hepatocytach wątroby ¹ . Im większa mobilizacja wolnych kwasów tłuszczowych, tym proporcjonalnie więcej przekształca się ich w ciała ketonowe ⁴ . Wyróżniamy 3 substancje znane pod wspólną nazwą ciał ketonowych: kwas β-hydroksymasłowy stanowiący około 70% ciał ketonowych, kwas acetooctowy oraz aceton powstający na skutek ciągłej spontanicznej dekarboksylacji acetooctanu ⁵ .

Wartości referencyjne

Poziomy krążących ciał ketonowych różnią się w populacji zdrowych osób. Najprawdopodobniej jest to spowodowane zmiennością osobniczą przemiany materii, gromadzonymi zapasami glikogenu oraz różnicami w mobilizacji aminokwasów z białek mięśniowych ¹ . W warunkach fizjologicznych utrata ciał ketonowych z moczem wynosi mniej niż 1 mg/24 h, zatem występują one w moczu w ilościach śladowych i są niewykrywalne przy użyciu standardowych metod ⁴ . Prawidłowe stężenie kwasu β-hydroksymasłowego w surowicy lub pełnej krwi na czczo wynosi 0,02-0,27 mmol/l ³ . Badanie to ma przewagę nad testami paskowymi wykonywanymi z próbki moczu zarówno w rozpoznawaniu, jak i monitorowaniu cukrzycowej kwasicy ketonowej ⁶ . Stan, w którym dochodzi do wzrostu stężenia ciał ketonowych we krwi, określa się mianem ketonemii (hiperketonemii), natomiast ich zwiększone wydalanie z moczem nosi nazwę ketonurii ⁴ .

Metody oznaczania ciał ketonowych

Ciała ketonowe w moczu oznacza się za pomocą testów paskowych. Metoda ta polega na reakcji acetonu i kwasu acetooctowego z nitroprusydkiem sodu i glicyną w środowisku alkalicznym. Ma ona charakter półilościowy; ocenie podlega zmiana zabarwienia pola reakcyjnego, którą analizuje się za pomocą wzroku lub przy użyciu metody reflektometrycznej (czytnik pasków). W wyniku zachodzącej reakcji powstaje barwne kompleksowe połączenie ¹ . W tabeli 1 opisano wady i zalety stosowania testów paskowych. Należy zaznaczyć, że metoda ta służy jedynie do wykrywania kwasu acetooctowego. By ocenić największą z frakcji ciał ketonowych, tj. kwas β-hydroksymasłowy, w surowicy przeprowadza się reakcję jego utleniania do kwasu acetooctowego. Jest to metoda enzymatyczna z pomiarem spektrofotometrycznym lub amperometrycznym (możliwa w części glukometrów) ³ .

Tabela 1. Zalety i wady testów paskowych służących do wykrywania ciał ketonowych w moczu¹

Czynniki wpływające na wynik badania ciał ketonowych w moczu

Niektóre czynniki mogą wpływać na wynik przeprowadzonego testu paskowego z próbki moczu. Testy fałszywie dodatnie można uzyskać u pacjentów stosujących leki zawierające grupy sulfhydrolowe. Są to m.in.: kaptopryl, mesna, N-acetylocysteina, dimerkaprol i penicylamina. Z kolei na wynik fałszywie ujemny wpływa obecność wysokiego stężenia kwasu askorbinowego w moczu lub długotrwała ekspozycja pasków na działanie warunków atmosferycznych ¹ .

Sytuacje kliniczne, w których dochodzi do wystąpienia ketonurii

Ciała ketonowe w moczu mogą występować w przebiegu zarówno fizjologicznych, jak i patologicznych procesów. Do tych pierwszych należą między innymi: okresy głodzenia (fasting), długotrwały wysiłek fizyczny oraz stosowanie diety ketogenicznej ¹ . Również u niemowląt i małych dzieci w związku z niewielkimi rezerwami glikogenu w wątrobie obecność ciał ketonowych we krwi i w moczu jest uznawana za wariant normy ⁷ . Ponadto ketonurię stwierdza się w porannej porcji moczu u 30% ciężarnych ⁸ . Co istotne, procesy fizjologiczne występują zdecydowanie częściej niż patologiczne i w większości przypadków nie wymagają leczenia. Do najistotniejszych pod względem klinicznym sytuacji patologicznych, podczas których dochodzi do wykrycia ketonurii, należą: cukrzyca, niedobór kortyzolu, niedobór hormonu wzrostu, zatrucie salicylanami, zatrucie alkoholem etylowym, rzadkie wrodzone zaburzenia upośledzające działanie mitochondriów (kwasice organiczne, defekt łańcucha oddechowego) oraz glikogenozy ^{1, 7} . W tabeli 2 podsumowano fizjologiczne oraz patofizjologiczne procesy powodujące ketonurię.

Tabela 2. Procesy fizjologiczne oraz patologiczne przebiegające z ketonurią^3,6

Objawy kliniczne i leczenie

Zarówno objawy, jak i leczenie zależą od przyczyny, na podłożu której rozwinęła się ketonuria. Ogólne objawy – nudności, wymioty, bóle brzucha – mogą przypominać zatrucie pokarmowe. Zwiększa się ilość oddawanego moczu, organizm odwadnia się, stąd uczucie suchości w jamie ustnej i zwiększone pragnienie. Pacjent może również zgłaszać osłabienie, utratę apetytu oraz bóle głowy ¹ . Spośród patologicznych procesów wywołujących ketonurię na szczególną uwagę zasługuje kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy oraz alkoholowa kwasica ketonowa, które pokrótce zostaną opisane poniżej.

Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy

Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA – diabetic ketoacidosis) jest ostrym, zagrażającym życiu zespołem zaburzeń przemiany węglowodanowej, tłuszczowej, białkowej oraz gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej. Charakteryzuje się hiperglikemią >250 mg/dl, pH <7,3, obniżonym stężeniem wodorowęglanów we krwi (<18 mmol/l) oraz obecnością ciał ketonowych we krwi i w moczu ^{3, 6} . Dotyka przede wszystkim pacjentów chorujących na cukrzycę typu 1, ale może również pojawić się w przebiegu cukrzycy typu 2. Kwasica ketonowa rozwija się na podłożu niedoboru insuliny, dlatego może wystąpić w przebiegu świeżo wykrytej cukrzycy typu 1, infekcji, długotrwałego narażenia na stres (np. przed zabiegiem operacyjnym) oraz niewłaściwej insulinoterapii ¹ .

Objawy takie, jak: osłabienie, senność, suchość w jamie ustnej, nadmierne pragnienie i wielomocz, wynikają przede wszystkim z odwodnienia oraz hiperglikemii. Dodatkowo mogą wystąpić nudności i wymioty, którym towarzyszy ból brzucha. Są też obserwowane stopniowo nasilające się zaburzenia świadomości prowadzące do śpiączki ^{1, 3, 9} .

W badaniu przedmiotowym uwagę zwracają: hipotensja z tachykardią, przyśpieszony i pogłębiony oddech (tzw. oddech Kussmaula), objawy odwodnienia oraz charakterystyczny zapach acetonu z ust ³ .

Pacjenci z rozpoznaną kwasicą ketonową wymagają zazwyczaj hospitalizacji, podczas której stosuje się insulinoterapię we wlewie ciągłym, nawodnienie oraz wyrównanie zaburzeń elektrolitowych. Równocześnie należy diagnozować i leczyć przyczynę, na podłożu której rozwinęła się cukrzycowa kwasica ketonowa ¹ .

Alkoholowa kwasica ketonowa

Alkoholowa kwasica ketonowa (AKA – alcoholic ketoacidosis) charakteryzuje się niższymi wartościami glikemii, rzadko kiedy przekraczającymi 250 mg/dl, oraz zwiększonym stężeniem wodorowęglanów (>18 mmol/l) ³ . Do jej wystąpienia może dojść w przebiegu nadmiernego, okresowego spożycia alkoholu (binge drinking), z następującymi później wymiotami oraz spożyciem niewystarczającej ilości pokarmów. Kolejnym przykładem jest sytuacja przewlekłego nadużywania alkoholu przez osoby uzależnione, połączona z niedostatecznym odżywianiem ¹ . Pacjent zgłasza: ból brzucha, nudności, wymioty i objawy odwodnienia. Alkoholowa kwasica ketonowa może się rozwijać na podłożu zapalenia trzustki, zapalenia wątroby czy ostrego zapalenia żołądka. Odpowiednia diagnostyka różnicowa jest w tym przypadku niezbędna. W leczeniu alkoholowej kwasicy ketonowej stosuje się nawodnienie oraz wyrównanie zaburzeń elektrolitowych ¹ .

Rola ciał ketonowych w niwelowaniu spontanicznych napadów padaczkowych

Dieta ketogeniczna jest oparta na spożywaniu produktów wysokotłuszczowych przy jednoczesnym ograniczeniu przyjmowania węglowodanów oraz spożywaniu białka w ilości adekwatnej do zapotrzebowania. Taka zmiana w sposobie odżywiania prowadzi do wprowadzenia szeregu zmian metabolicznych kompensujących braki węglowodanów ¹⁰ . Nasilone procesy lipolizy przyczyniają się do powstania ciał ketonowych, których produkcja spowodowana dietą jest nazywana ketozą żywieniową ¹¹ . Istnieje coraz więcej dowodów na to, że ciała ketonowe wytwarzane w trakcie stosowania diety wysokotłuszczowej mogą wywierać działanie neuroprotekcyjne. Wykazano, że ciała ketonowe blokują spontaniczne nawracające napady padaczkowe w różnych modelach zwierzęcych. Zachodzące zmiany biochemiczne, komórkowe i epigenetyczne sprzyjają ogólnemu osłabieniu pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego ¹² . Chociaż mechanizmy leżące u podstaw działania przeciwdrgawkowego ciał ketonowych nie zostały w pełni wyjaśnione, ostatnie badania eksperymentalne wykazały wpływ ketonów na neuroprzekaźniki hamujące (np. GABA-ergiczne, purynergiczne i wrażliwe na ATP kanały potasowe) oraz pobudzające (np. pęcherzykowe transportery glutaminianu).

Dodatkowo wydaje się, że kwas β-hydroksymasłowy ma działanie epigenetyczne poprzez hamowanie deacetylaz histonowych, jak również wpływa przeciwzapalnie dzięki obwodowej modulacji receptora kwasu hydroksykarbo­ksylowego i hamowaniu aktywności proteiny 3 receptora NOD-podobnego.

Badania wskazują, że hamowanie deacetylaz histonowych i zmniejszenie zapalenia w obrębie nerwów może blokować aktywność napadową. Niemniej hipoteza, że ciała ketonowe są same w sobie środkami przeciwpadaczkowymi, wymaga szerszych badań klinicznych. Prowadzone badania nie ujawniły wyraźnej korelacji między stężeniem ciał ketonowych we krwi a kontrolą napadów padaczkowych ¹² .

Podsumowanie

Ciała ketonowe są produkowane głównie przez wątrobę z kwasów tłuszczowych. Ich stężenie wzrasta w procesach fizjologicznych, takich jak głodzenie oraz intensywny wysiłek fizyczny. Spośród procesów patologicznych najistotniejsza z punktu widzenia klinicznego wydaje się kwasica ketonowa w przebiegu (w zdecydowanej większości) cukrzycy typu 1. Do jej rozwoju dochodzi w odpowiedzi na zaburzenie dokomórkowego wychwytu glukozy przy udziale insuliny. Leczenie powinno być przyczynowe, stąd tak ważne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu w celu ustalenia objawów towarzyszących ¹ . Dieta ketogeniczna oparta na znaczącym ograniczeniu przyjmowania węglowodanów nasila produkcję ciał ketonowych. Pomimo szeregu potencjalnie negatywnych skutków jej stosowania należy podkreślić udokumentowane w badaniach naukowych działanie modulacyjne na odpowiedź zapalną czy wpływ na neuroprzekaźniki ośrodkowego układu nerwowego ¹⁰ .