7 twarzy METOPROLOLU CR/XL. Miejsce ẞ-adrenolityków w terapii chorób kardiologicznych

β-adrenolityków stwierdzili, że oprócz chorób serca leki te w terapii NT mogą przynieść korzyść w mniej więcej 50 sytuacjach klinicznych ² . Jednym z β-adrenolityków najczęściej stosowanych w Polsce jest metoprolol – kardioselektywny β-adrenolityk pozbawiony własnej aktywności sympatykomimetycznej. Tradycyjną postać winianu metoprololu najczęściej podawano w dawce 50-100 mg 2 ×/24 h. Postać o przedłużonym uwalnianiu, czyli bursztynian metoprololu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (metoprolol CR/XL [controlled release/extended release]), jest stosowana raz na dobę. Dzięki nowej formie uwalniania leku do krwiobiegu uzyskuje się jego stałe stężenie we krwi, co prowadzi do długotrwałego efektu hipotensyjnego i umożliwia podawanie w jednej dawce dobowej. Biorąc pod uwagę liczbę sytuacji klinicznych, w których można włączyć β-adrenolityk, warto zwrócić uwagę na dużą liczbę wskazań do zastosowania metoprololu CR/XL według charakterystyki produktu leczniczego (ChPL).

Miejsce β-adrenolityków w terapii schorzeń kardiologicznych

Leki β-adrenolityczne to związki o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów β. Ich zastosowanie kliniczne jest determinowane przez właściwości dotyczące receptorów, a więc przez ich wybiórczość, siłę działania antagonistycznego, ewentualne działanie agonistyczne i błonowe. Główne działania tej grupy leków dotyczą układu krążenia – serca i naczyń. W sercu blokada receptorów β powoduje zwolnienie rytmu serca, zmniejszenie jego kurczliwości oraz przewodnictwa i pobudliwości ³ . Powyższe działania najlepiej są widoczne podczas silnego pobudzenia układu współczulnego (wysiłek, emocje, stres). Z kolei zablokowanie receptorów β w układzie naczyniowym skutkuje zwiększoną kurczliwością naczyń w wyniku przewagi czynników kurczących i zwiększenia oporu naczyniowego. Wpływ na opór naczyniowy jest wyraźnie zaznaczony w terapii krótkotrwałej, ponieważ długie podawanie β-adrenolityków normalizuje opór obwodowy. Ważne znaczenie mają też selektywność działania czy dodatkowe działanie rozkurczające naczynia. W związku z tym z czasem ta grupa leków może doprowadzać do pożądanego zmniejszenia oporu obwodowego.

β-adrenolityki to bardzo niejednorodna grupa leków. Powinowactwo do receptora β oraz selektywność do innych receptorów stanowią podstawę do wyróżnienia ich 3 dużych grup: nieselektywnych (I), selektywnych (II) i hybrydowych (III). I grupę stanowią leki nieselektywne, z których najczęściej są używane propranolol i nadolol. Do kolejnej grupy zalicza się stale będące w praktyce klinicznej: metoprolol, bisoprolol, landiolol, esmolol i atenolol. Ostatnią grupę tworzą selektywne β-adrenolityki: nebiwolol, bucindolol, celiprolol oraz nieselektywne karwedylol i sotalol ⁴ (tab. 1).

Tabela 1. Leki β-adrenolityczne

Zastosowanie β-adrenolityków w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych wiąże się głównie z ich pozytywnym wpływem na hemodynamikę krążenia oraz korzystnym efektem antyarytmicznym, metabolicznym i humoralnym. W zakresie hemodynamiki krążenia zastosowanie β-adrenolityków spowalnia akcję serca i zmniejsza jego kurczliwość, co skutkuje redukcją zapotrzebowania miokardium na tlen (działanie przeciwniedokrwienne). Dzięki temu zwolnieniu wydłuża się faza rozkurczu, w związku z czym następuje zwiększenie perfuzji mięśnia i tym samym podaży tlenu. Należy dodać, że leki te oddziałują też na stabilizację blaszki miażdżycowej poprzez działanie antyoksydacyjne. Czyni je to niezbędnymi w terapii choroby niedokrwiennej serca ^{5, 6, 7} . Powinny być stosowane u wszystkich chorych bez przeciwwskazań, redukują bowiem śmiertelność ogólną i nagłą u pacjentów po zawale serca, a dodatkowo zmniejszają liczbę epizodów dławicowych zarówno objawowych, jak i bezobjawowych (klasa IA zaleceń European Society of Cardiology [ESC]).

Jak już wspomniano, β-adrenolityki mają również udowodnione działanie antyarytmiczne. Z tego też powodu tworzą osobną klasę leków antyarytmicznych w klasyfikacji Vaughana Williamsa. Blokując na poziomie receptorów aktywność współczulną, prowadzą do zmian elektrofizjologicznych pod postacią spowolnienia narastania depolaryzacji spoczynkowej, wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego, co zmniejsza automatyzm węzła zatokowo-przedsionkowego oraz ośrodków ektopowych, a także wydłuża okres refrakcji łącza przedsionkowo-komorowego. To stawia je na dobrej pozycji w leczeniu arytmii nadkomorowych i komorowych ^{8, 9} . Ich zastosowanie jest związane nie tylko z sytuacjami, w których są podawane doraźnie, lecz także w terapii przewlekłej. Można je podawać doraźnie w częstoskurczach zarówno z wąskimi, jak i szerokimi zespołami QRS bez swoistego rozpoznania, ale także w częstoskurczach nadkomorowych pochodzenia zatokowego (nieadekwatna tachykardia zatokowa [IST – inappropriate sinus tachycardia], zespół tachykardii ortostatycznej [POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome]), przedsionkowego (wieloogniskowy częstoskurcz przedsionkowy [MAT – multifocal atrial tachycardia], napadowy częstoskurcz przedsionkowy [PAT – paroxysmal atrial tachycardia]) czy w częstoskurczach nawrotnych (nawrotny częstoskurcz węzłowy [AVNRT – atrioventricular nodal reentrant tachycardia], nawrotny częstoskurcz przedsionkowo-komorowy [AVRT – atrioventricular reentrant tachycardia]). Dodatkowo znajdują zastosowanie u chorych z wrodzonymi wadami serca, u kobiet w ciąży, z niewydolnością serca, zwłaszcza współistniejącą z kardiomiopatią tachyarytmiczną (klasa IIA zaleceń ESC, w niewy­dolności serca klasa I zaleceń ESC) ³ . W komorowych zaburzeniach rytmu tłumią przedwczesne pobudzenia komorowe oraz epizody częstoskurczu komorowego (VT – ventricular tachycardia), zwłaszcza u chorych z uszkodzonym strukturalnie sercem na podłożu niedokrwiennym. Łagodzą również objawy, zmniejszając liczbę ekstrasystolii z drogi odpływu prawej komory (VPC – premature ventricular contractions) u chorych ze zdrowym strukturalnie sercem, u których mechanizmem spustowym jest wysokie stężenie katecholamin.

Nie można pominąć ugruntowanej pozycji β-adrenolityków w leczeniu chorych z wydłużonym QTc i z kardiomiopatiami: przerostową (HCM – hypertrophic cardiomyopathy), arytmogenną prawej komory (ARVD – arrhythmogenic right ventricular dysplasia) czy z niescalenia lewej komory (LVNC – left ventricular noncompaction cardiomyopathy) (ESC klasa I). Leki β-adrenolityczne ze względu na swoje działanie są też stosowane w NT ¹ . Najnowsze zalecenia ESH z czerwca 2023 r. kładą nacisk na szczególną przydatność tej grupy leków przy leczeniu nadciśnienia w przebiegu chorób współistniejących: choroby niedokrwiennej serca, po zawale serca, w niewydolności serca oraz w sytuacjach szczególnych jako alternatywa dla innych leków hipotensyjnych (młode kobiety w okresie prokreacyjnym). Zauważono ponadto, że β-adrenolityki są zalecane aż w >50 innych jednostkach chorobowych kardiologicznych (są to m.in.: spoczynkowa częstotliwość serca >80/min, nadmierny odczyn chronotropowy, krążenie hiperkinetyczne, POTS) i niekardiologicznych (stany okołooperacyjne, stany nagłe, duże zabiegi operacyjne, obturacyjny bezdech senny) z towarzyszącym nadciśnieniem lub nie. A to czyni je grupą o wysokiej pozycji w zaleceniach (ESH klasa IA). Leki te odgrywają nieocenioną rolę w terapii przewlekłej niewydolności serca ¹⁰ – powinny być stosowane u wszystkich chorych (po wykluczeniu przeciwwskazań) niezależnie od klasy według New York Heart Association (AHA). Ich włączanie odnosi się do każdego typu kardiomiopatii, przy zmniejszonej frakcji wyrzutowej (EF – ejection fraction) i w bezobjawowej dysfunkcji lewej komory. Celem terapii jest redukcja śmiertelności całkowitej, sercowo-naczyniowej, nagłego zgonu sercowego oraz spowolnienie progresji choroby (ESC klasa IA). Najbardziej rekomendowane w tej grupie są: metoprolol CR/XL, bisoprolol, karwedylol i nebiwolol (tab. 2).

Tabela 2. Zastosowanie β-adrenolityków w kardiologii

Metoprolol wczoraj i dziś

Wczesne badania nad metoprololem skupiały się na jego potencjalnym zastosowaniu w leczeniu NT. Metoprolol został zatwierdzony przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA) jako lek przeciwnadciśnieniowy w 1975 r. W kolejnych latach stał się również kluczowym lekiem stosowanym w prewencji i terapii innych chorób sercowo-naczyniowych. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. Jednoznacznie wykazano, że jest skuteczny w łagodzeniu objawów choroby wieńcowej, a u chorych po zawale serca zmniejsza ryzyko nagłego zgonu i ponownego incydentu wieńcowego. Rozwój farmaceutycznych postaci bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu umożliwił stosowanie leku raz na dobę, co zwiększyło wygodę pacjentów i poprawiło przestrzeganie zaleceń.

Bursztynian metoprololu CR/XL wyróżnia się na tle innych β-adrenolityków liczbą wskazań, które zgodnie z ChPL obejmują: NT (w tym również u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat), zapobieganie wystąpieniu nagłego zgonu sercowego lub ponownego zawału mięśnia sercowego u pacjentów po przebyciu ostrej fazy zawału, przewlekłe zespoły wieńcowe, łagodną do ciężkiej przewlekłą niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe pochodzenia komorowego i migotanie przedsionków), czynnościowe zaburzenia serca z uczuciem kołatania serca i profilaktykę migreny. Metoprolol uznaje się za jeden z najważniejszych leków w terapii chorób sercowo-naczyniowych. Przyczynia się do poprawy jakości życia pacjentów i zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. W 2020 r. metoprolol był czwartym najczęściej stosowanym lekiem kardiologicznym w Unii Europejskiej ¹¹ .

Zalety stosowania bursztynianu metoprololu CR/XL

Sukces farmakoterapii chorób przewlekłych zależy od licznych czynników, wśród których kluczową rolę może odgrywać szeroko rozumiana charakterystyka przyjmowanego farmaceutyku, przez co należy rozumieć zespół cech dalece wykraczających poza właściwości farmakokinetyczne. W odniesieniu do leczenia NT opisano wiele właściwości „idealnego leku”, których obecność może istotnie zwiększyć szansę osiągnięcia skutecznej i trwałej kontroli ciśnienia tętniczego. Eksperci podkreślają konieczność zwrócenia uwagi na naczelny postulat towarzyszący terapii przewlekłej, tj. na poziom stosowania się do zaleceń lekarskich przez pacjenta, który w przypadku farmakoterapii oznacza regularne przyjmowanie leków ¹² . Wychodząc naprzeciw temu postulatowi, powinno się preferować wybór leków podawanych raz na dobę. Działanie takie istotnie zmniejsza ryzyko pominięcia dawki, ale też, co ważne w wielochorobowości, skutecznie redukuje ryzyko polipragmazji.

Terapia quaque die (raz dziennie) możliwa jest do zrealizowania jedynie z zastosowaniem tzw. leków długo działających, tzn. skutecznie wykazujących efekt kliniczny przez co najmniej dobę. Tę cechę farmaceutyków można osiągnąć np. kontrolowanym uwalnianiem substancji czynnej w całym przewodzie pokarmowym (uwalnianie i wchłanianie substancji czynnej w jelicie grubym sprzyja wydłużeniu czasu działania leku). W przypadku terapii metoprololem zastosowanie bursztynianu metoprololu, substancji czynnej w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, pozwala na skuteczną terapię wszystkich zarejestrowanych schorzeń wymienionych w ChPL za pomocą leku przyjmowanego raz na dobę. Przewagę stosowania bursztynianu metoprololu CR/XL nad winianem metoprololu w zakresie działania hipotensyjnego odzwierciedla korzystniejszy parametr TTP (trough-to-peak), który wskazuje, że jest ono długotrwałe i stabilne.

24-godzinne działanie leków hipotensyjnych redukuje dobową zmienność ciśnienia tętniczego, zapobiegając m.in. nadmiernemu porannemu wzrostowi jego wartości (morning surge), który stanowi czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (udar mózgu, zawał serca rozpoczynający się w godzinach porannych) ¹² . Komplementarnie do tego mechanizmu długo działające leki hipotensyjne nie prowokują gwałtownego i nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego w krótkim czasie po ich przyjęciu doustnym. W przypadku stosowania bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jednolitej redukcji ciśnienia tętniczego towarzyszy stabilna okołodobowa kontrola rytmu serca, bez okresów istotnie nasilonej bradykardii (co rejestruje się w nielicznych przypadkach w piku stężenia krótko działającego winianu metoprololu) ^{13, 14} . To właśnie „bezpikowe” działanie bursztynianiu metoprololu CR/XL ma także kluczowe znaczenie dla dwóch innych aspektów terapii (ryc. 1) ¹⁵ .

Rycina 1. Schematyczny rozkład osoczowego stężenia winianu metoprololu i bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (CR/XL) (na podstawie 15 pozycji piśmiennictwa, zmodyfikowano)

W 60-letniej historii β-adrenolityków jednoznacznie wykazano bardzo duże rozbieżności profilu farmakokinetycznego i klinicznego tych leków. Wydaje się, że w ujęciu farmakologicznym nie ma drugiej tak niehomogennej grupy leków, dlatego często stosowane określenie efektu klasy grupowej dla β-adrenolityków jest najmniej uzasadnione. Tworzono różnego rodzaju klasyfikacje β-adrenolityków, z których podział na względną selektywność działania wobec receptorów β1-adrenergicznych stanowi podstawowy argument w decyzjach klinicznych. Trzeba podkreślić, że opisywana wybiórczość działania antagonizującego receptory β1-adrenergiczne względem β2-adrenergicznych jest określana dla konkretnych stężeń leków. Należy przy tym mieć na uwadze, że wyższe stężenia leku w osoczu niwelują korzystną z punktu widzenia zastosowania klinicznego wybiórczość blokady receptorów β1-adrenergicznych względem receptorów β2-adrenergicznych ¹⁶ .

Doustne stosowanie bursztynianu metoprololu CR/XL jest wolne od wyraźnego piku stężenia leku, z którym jest skojarzona przejściowa blokada receptorów β2-adrenergicznych. Niepożądana blokada receptorów β2-adrenergicznych może prowadzić do zwiększenia oporu w drzewie oskrzelowym z następczym zwiększeniem wysiłku oddechowego, a w predysponowanej populacji pacjentów także do duszności. Na skutek tej niekorzystnej kaskady zdarzeń klinicznych jest niwelowane ujemne chronotropowe działanie leku zależne od antagonizowania receptorów β1-adrenergicznych zlokalizowanych w miokardium. W przypadku nasilenia duszności mechanizm ten powoduje zgłaszaną przez pacjentów nietolerancję, eliminując możliwość kontynuacji pożądanej terapii. Opisany mechanizm jest zminimalizowany w przypadku stosowania postaci CR/XL bursztynianu metoprololu we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach ¹⁴ . Przyjmowanie go raz na dobę dzięki stabilnemu stężeniu leku uzyskiwanemu już po kilku dniach terapii z jednej strony maksymalizuje pożądane korzyści kliniczne w różnych wskazaniach preskrypcyjnych, z drugiej gwarantuje wyraźne zmniejszenie najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych terapii krótko działającymi i nieselektywnymi β-adrenolitykami, np. uczucia zmęczenia, osłabienia, bradykardii, wahań ciśnienia/częstości rytmu serca w godzinach porannych, upośledzenia sekrecji insuliny czy szerzej – zaburzonego metabolizmu węglowodanów. Dostępny na polskim rynku metoprolol w postaci CR/XL (bursztynian metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu), z możliwością dzielenia dostępnych dawek na pół, daje swobodę indywidualizacji terapii metoprololem bez konieczności sięgania po krótko działający winian metoprololu. Konwersja terapii metoprololem prowadzonej w postaci winianu do bursztynianu jest bardzo intuicyjna i nie wymaga stosowania skomplikowanych algorytmów czy nomogramów (w przybliżeniu dawkę przelicza się jeden do jeden: 200 mg winianu odpowiada 190 mg bursztynianu metoprololu, 100 mg → 95 mg, 50 mg → 47,5 mg itd.).

7 wskazań do stosowania bursztynianu metoprololu CR/XL

Nadciśnienie tętnicze – by zmniejszyć ryzyko zgonu i chorobowości sercowo-naczyniowej

Wytyczne postępowania w zakresie kontroli klasycznych i nieklasycznych czynników ryzyka chorób serca i naczyń, w tym rekomendacje dotyczące postępowania u chorych na NT, precyzyjnie określają doraźne cele leczenia (wartości ciśnienia tętniczego, stężenie cholesterolu, poziom HbA_1c etc.). W przypadku NT docelowe wartości ciśnienia tętniczego w trakcie leczenia zależą od wieku chorego poddanego terapii hipotensyjnej. Można jednak przyjąć, że dla większości populacji pacjentów obciążonych NT mieszczą się one w przedziale skurczowego ciśnienia tętniczego pomiędzy 120 a 129 (139) mmHg. Bardziej liberalne oraz zindywidualizowane cele należy obrać w populacji bardzo starszej i z zespołem kruchości ^{1, 12} . Ciśnienie rozkurczowe osiągane w trakcie farmakoterapii NT powinno się mieścić w przedziale 70-79 mmHg u wszystkich pacjentów poddanych leczeniu. Obowiązujące standardy i stanowiska eksperckie podkreślają jednocześnie, że nadrzędnym celem terapii hipotensyjnej jest redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego ^{17, 18} . W toku wieloletnich badań jednoznacznie wykazano, że główna korzyść z terapii hipotensyjnej zależy od skutecznej i trwałej redukcji ciśnienia tętniczego ¹⁸ . W wytycznych ESH z 2023 r. podkreśla się, że zarówno inicjacja leczenia, jak i przewlekła terapia powinny się opierać na pięciu podstawowych klasach leków, przy czym β-adrenolityki zajmują pozycję szczególną ¹ . Mają one zastosowanie w monoterapii, politerapii, a także w nadciśnieniu niepowikłanym oraz u pacjentów z uszkodzeniem narządowym wtórnym do NT (tab. 3 ² ). Lista wskazań do stosowania β-adrenolityków wyraźnie się zwiększyła od czasu, kiedy wprowadzano pierwsze cząsteczki tej grupy do leczenia NT w 1964 r.

Tabela 3. Wybrane wskazania do stosowania β-adrenolityków i stany, w których można je rozważyć u chorych z nadciśnieniem tętniczym¹

(propranolol) ¹⁹ . Co ciekawe, stany kliniczne i współchorobowość, które pierwotnie stanowiły typowe przeciwwskazanie do zastosowania β-adrenolityków, obecnie mogą pełnić funkcję dodatkowego argumentu sankcjonującego włączenie przynajmniej niektórych przedstawicieli tej grupy leków (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP] – wybór zawężony do leków selektywnie antagonizujących receptory β1-adrenergiczne, np. bisoprolol, nebiwolol lub bursztynian metoprololu CR/XL) ² .

Działanie hipotensyjne leków β-adrenolitycznych jest złożone i dotychczas nie w pełni poznane. Spośród nich lepiej opisano następujące mechanizmy prowadzące do trwałej redukcji ciśnienia tętniczego: zmniejszenie pojemności minutowej serca, hamowanie wydzielania reniny (blok osi renina–angiotensyna–aldosteron [RAA]), bezpośredni wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), modulacja odruchu z baroreceptorów, zwiększenie sekrecji przedsionkowego peptydu natriuretycznego czy prostacyklin ^{15, 16} . W przypadku nieselektywnych β-adrenolityków – także zmniejszenie synaptycznego uwalniania noradrenaliny. Obserwowany wzrost oporu obwodowego przy stosowaniu niektórych β-adrenolityków po włączeniu terapii ma charakter przejściowy i nie stanowi przeszkody do skutecznej redukcji ciśnienia tętniczego w długotrwałej obserwacji ¹⁵ . Redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na nadciśnienie tętnicze w trakcie terapii β-adrenolitykami jest wyrażona poprzez regresję niekorzystnych zmian narządowych wtórnych do NT (zmniejszenie przerostu mięśnia lewej komory serca, redukcja albuminurii) ^{20, 21} . Wykazano także istotną p­o­prawę rokowania chorych na nadciśnienie tętnicze leczonych β-adrenolitykami, a korzyść tę udokumentowano przede wszystkim w populacjach pacjentów z typowymi powikłaniami NT, np. zawałem czy niewydolnością mięśnia sercowego.

Opierając się na raporcie Narodowego Funduszu Zdrowia z 2022 r. oraz wynikach badania Pol-Fokus, warto odnotować, że ok. 2/3 pacjentów obciążonych nadciśnieniem w polskich realiach jest leczonych β-adrenolitykami (od ok. 43% chorych z niekontrolowanym NT do ok. 74% z nadciśnieniem opornym) ²² . Tak duży odsetek pacjentów przyjmujących β-adrenolityk odzwierciedla długą listę wskazań do stosowania leków z tej grupy, ale też daje nadzieję na wypełnienie stosunkowo nowego celu terapii NT opisanego w polskich warunkach po raz pierwszy w 2019 r. ¹² Chorzy na NT z podwyższoną akcją serca powinni zostać poddani terapii β-adrenolitykiem, aby spoczynkowa czynność serca nie przekraczała 80 uderzeń na minutę (cele bardziej restrykcyjne w przypadku powikłań sercowych NT). Postulat ten wyraźnie powtórzono w rekomendacjach ESH z czerwca 2023 r., gdzie podkreślono ponadto kilkadziesiąt stanów klinicznych towarzyszących NT, których rozpoznanie sankcjonuje wybór w terapii leków β-adrenolitycznych ¹ .

Przewlekłe zespoły wieńcowe – by zmniejszyć dolegliwości bólowe

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mają ugruntowane miejsce w terapii chorych z przewlekłym zespołem wieńcowym (PZW). Jej celem jest m.in. złagodzenie objawów bólowych w klatce piersiowej i niedokrwienia powodowanego wysiłkiem. Bardzo ważnym aspektem stosowania β-adrenolityków jest ponadto zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym na podłożu miażdżycy. W wytycznych ESC dotyczących leczenia pacjentów z PZW β-adrenolityki, w tym met­oprolol CR/XL oraz antagoniści kanałów wapniowych, są lekami pierwszego wyboru w celu terapii przeciwdławicowej ⁷ . Biorąc pod uwagę dostępność rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, rzadziej mamy do czynienia z pacjentami z dolegliwościami dławicowymi, a nadrzędnym celem terapii NT staje się stosowanie leków wpływających na zmniejszenie progresji miażdżycy. Bez wątpienia takimi lekami są statyny i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor). Dowiedziono także, że metoprolol CR/XL zmniejsza progresję miażdżycy ocenianą za pomocą zmian grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (IMT – intima-media thickness).

Do badania β-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) włączono chorych, u których stwierdzono miażdżycę w obrębie prawej tętnicy szyjnej (zdefiniowaną jako IMT >1,2 mm) i u których nie wystąpiły objawy miażdżycy tętnic szyjnych ²³ . W grupie leczonej metoprololem CR/XL w porównaniu z grupą stosującą placebo obserwowano porównywalną, nieznacznie wyrażoną progresję IMT w obrębie tętnicy szyjnej wspólnej i istotnie mniej wyrażoną progresję IMT w obrębie opuszki tętnicy szyjnej po 18 i 36 miesiącach leczenia. Przyjmowanie metoprololu CR/XL wiązało się też z istotnym zmniejszeniem progresji pogrubienia IMT ocenianego łącznie w obrębie tętnicy szyjnej wspólnej i opuszce tętnicy szyjnej po 18 i 36 miesiącach leczenia. W grupie leczonej metoprololem CR/XL w porównaniu z grupą otrzymującą placebo stwierdzono ponadto istotną redukcję częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także ocenianych łącznie zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Do kolejnego badania – Effect of Long-Term Treatment of Metoprolol CR/XL on Surrogate Variables for Atherosclerotic Disease (ELVA) – włączono chorych z hipercholesterolemią i pogrubieniem IMT (>1,0 mm) lub blaszką miażdżycową w obrębie tętnic szyjnych. Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących metoprolol CR/XL (100 mg 1 ×/24 h) lub placebo ²⁴ . Okres obserwacji wynosił 36 miesięcy. Po roku stwierdzono istotnie bardziej wyrażone zmniejszenie IMT w obrębie opuszki tętnicy szyjnej i w tętnicy szyjnej wspólnej ocenianych łącznie w grupie leczonej metoprololem CR/XL w porównaniu z grupą placebo. Natomiast w momencie zakończenia obserwacji (po 3 latach) wykazano zmniejszanie IMT w grupie leczonej metoprololem CR/XL i progresję pogrubienia IMT w grupie przyjmującej placebo. Wybierając w terapii u pacjentów z PZW β-adrenolityk, należy pamiętać o dodatkowym wpływie metoprololu CR/XL na blaszkę miażdżycową. Jego wykorzystanie przełoży się na zmniejszenie objawów niedokrwiennych, ale też na redukcję progresji miażdżycy.

Niewydolność serca – by poprawić rokowanie i polepszyć jakość życia

Leki β-adrenolityczne od wielu lat odgrywają istotną rolę w terapii łagodnej do ciężkiej niewydolności serca. Jest to poważna choroba przewlekła, stale postępująca, z coraz częstszymi epizodami zaostrzeń, prowadząca nieuchronnie do śmierci. Jest ona wynikiem wielu schorzeń sercowo-naczyniowych z chorobą niedokrwienną serca i NT na czele. Według najnowszych zaleceń dzieli się ją, w zależności od frakcji wyrzutowej, objawów podmiotowych i przedmiotowych na: niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF – heart failure with reduced ejection fraction) z EF <40%, niewydolność serca z łagodnie obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFmrEF – heart failure with mildly reduced ejection fraction) z EF 40-49% i niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (HFpEF – heart failure with preserved ejection fraction) z EF ≥50%.

W leczeniu przewlekłej niewydolności serca stosuje się standardowo leki zmniejszające śmiertelność sercowo-naczyniową i częstość hospitalizacji. Należą do nich inhibitory układu RAA, tj. lek złożony z antagonisty receptora angiotensyny i z inhibitora neprylizyny (ARNI – angiotensin receptor-neprilysin inhibitor), ACEI, sartany i antagonista receptora mineralokortykosteroidowego (MRA – mineralocorticoid receptor antagonist), oraz β-adrenolityki. Leki β-adrenolityczne zmniejszają nasilenie objawów, ryzyko hospitalizacji i śmiertelność. Powinny być stosowane u wszystkich chorych od pierwszych etapów niewydolności serca zarówno z objawami, jak i bez nich, z EF <40%. Stanowią więc leki pierwszego rzutu i powinny być włączane na jak najwcześniejszym etapie choroby ²⁵ .

Miejsce metoprololu CR/XL w leczeniu niewydolności serca jest mocno ugruntowane. Jednym z pierwszych badań, które na stałe pozwoliło włączyć tę grupę leków do praktyki klinicznej, było MERIT-HF. Zastosowanie 200 mg metoprololu CR/XL u chorych z EF ≤40% w klasie II-IV według NYHA spowodowało 34% redukcję śmiertelności całkowitej oraz 41% zmniejszenie incydentów nagłego zgonu sercowego ²⁶ . Należy dodać, że okres obserwacji został skrócony do roku z powodu tak istotnego i szybkiego wpływu metoprololu CR/XL na wszystkie punkty końcowe badania (ryc. 2).

Rycina 2. Redukcja ryzyka zgonu w badaniu MERIT-HF

Dodatkowa analiza chorych z bardzo uszkodzonym sercem i EF ≤25% (średnia ok. 19%) dowiodła redukcji w zakresie tych samych punktów końcowych co powyżej (odpowiednio 39% zgonów, 45% nagłych zgonów, 55% zgonów z zaostrzenia niewydolności) ²⁷ . Kolejna analiza badania MERIT-HF skupiła się na występowaniu migotania przedsionków w przebiegu przewlekłej niewydolności serca (CHF – chronic heart failure). Arytmia ta występowała u 13,9% (556 pacjentów) badanych chorych (u 3132 [86,1%] występował rytm zatokowy). Metoprolol CR/XL stosowano w grupie z migotaniem przedsionków (AF – atrial fibrillation) i rytmem zatokowym (SR – sinus rhythm) w dawce 150-154 mg. Prowadziło to do obniżenia częstotliwości akcji serca o 10,8 uderzenia/min w grupie AF i 12,6 uderzenia/min w grupie SR. Co ważne, w okresie obserwacji nowe incydenty migotania przedsionków wystąpiły u 47 chorych w grupie metoprololu CR/XL i u 85 pacjentów w grupie placebo (48% redukcji, p = 0,0005). Jest to o tyle ważne, że śmiertelność chorych z AF była porównywalna w obu grupach (30 – metoprolol CR/XL vs 31 – placebo), natomiast u osób z SR była istotnie zmniejszona w grupie przyjmującej metoprolol CR/XL (102 – metoprolol vs 160 – placebo) ²⁸ (ryc. 3).

Rycina 3. Redukcja napadów migotania przedsionków AF w grupie leczonej metoprololem CR/XL w badaniu MERIT-HF

Powyższe doniesienia potwierdzono też w badaniu RESOLVD. Metoprolol CR/XL zastosowano w nim u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową pochodzenia wieńcowego i niewieńcowego. Lek podawano przez 24 tygodnie. Chorych oceniano za pomocą testu 6-minutowego marszu, klasyfikacji NYHA oraz biorąc pod uwagę funkcję lewej komory (EF, objętość końcoworozkurczowa lewej komory [LVEDV – left ventricular end-diastolic volume], objętość końcowoskurczowa lewej komory [LVESV – left ventricular end-systolic volume]). W grupie metoprololu CR/XL stwierdzono istotny wzrost EF o 2,4 ±6% (p <0,05) ²⁹ . Dawki stosowane u wszystkich chorych, zgodnie ze standardami, zwiększano do maksymalnie tolerowanych według zasady miareczkowania, zaczynając od 12,5-25 mg aż do 100-200 mg. Ponadto nastąpiło istotne zmniejszenie zarówno objętości późnoskurczowej, jak i rozkurczowej (p <0,05) w porównaniu z placebo ³⁰ . Metoprolol był również porównywany z innymi β-adrenolitykami, m.in. z karwedylolem i bisoprololem. Badanie o charakterze porównawczym, tzw. head-to-head, COMET (metoprolol/karwedylol) – z zastosowaniem winianu metoprololu – było szeroko krytykowane ze względu na podawanie krótko działającej formy leku.

W innym badaniu opartym na rejestrze duńskim – z zastosowaniem 50 mg karwedylolu i 200 mg metoprololu CR/XL, z czasem obserwacji 2,4 roku – udowodniono taką samą skuteczność w redukcji zgonów – 18,2% vs 18,8% ³¹ . W badaniu porównującym bisoprolol z metoprololem CR/XL odnotowano takie same korzyści kliniczne ³² .

Jednym z ciekawszych doniesień było porównanie tych 3 molekuł (bisoprolol, karwedylol, metoprolol CR/XL) odpowiednio w badaniach CIBIS II, COPERNICUS i MERIT-HF pod kątem występowania cukrzycy. Stwierdzono, że ryzyko hospitalizacji chorych na cukrzycę z powodu niewydolności serca było wysokie, bo wynosiło aż 76%. Zastosowanie bursztynianu metoprololu CR/XL spowodowało istotną redukcję hospitalizacji w tej grupie o 37%, a w grupie osób bez cukrzycy o 35%. Podobne wyniki osiągnięto w przypadku tzw. obojętnych metabolicznie β-adrenolityków – przy stosowaniu bisoprololu odpowiednio 25% (chorzy na cukrzycę) i 36% (pacjenci bez cukrzycy) oraz karwedylolu 40% i 44% ³³ .

Wyniki wymienionych i wielu innych badań doprowadziły do sformułowania standardów leczenia niewydolności serca, w których β-blokada ma ważne znaczenie. Zgodnie z nimi stosowanie bursztynianu metoprololu w tabletkach o kontrolowanym (CR) i przedłużonym (XL) uwalnianiu odgrywa istotną rolę ¹⁰ .

Po zawale serca – by zmniejszyć ryzyko nagłego zgonu i ponownego zawału

β-adrenolityki są jedną z głównych grup leków stosowanych u chorych po przebytym zawale serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI – ST-segment elevation myocardial infarction) i bez jego uniesienia (NSTEMI) ^{5, 6} . Autorzy wytycznych ESC z 2017 r. zalecają rozważenie dożylnego podania β-adrenolityku w momencie przyjęcia u pacjentów poddawanych zabiegowi angioplastyki, jeżeli nie ma przeciwwskazań, objawów ostrej niewydolności serca, a ciśnienie skurczowe wynosi >120 mmHg ⁵ . Jednym z badań potwierdzających zasadność takiego postępowania jest METOCARD-CNIC. Wykazano w nim, że u osób poddawanych pierwotnej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI – percutaneous coronary intervention) bardzo wczesne podanie metoprololu i.v. (15 mg) w momencie rozpoznania u pacjentów ze STEMI ściany przedniej, bez objawów niewydolności serca i ciśnieniem skurczowym >120 mmHg wiązało się z redukcją wielkości zawału po 5-7 dniach oraz większą frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF – left ventricle ejection fraction) po 6 miesiącach ocenianą za pomocą rezonansu magnetycznego w porównaniu z grupą kontrolną ³⁴ . Wszyscy pacjenci, u których nie było przeciwwskazań, otrzymali metoprolol doustnie w ciągu 24 h. Częstość występowania zgonu, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ponownego zawału lub złośliwych komorowych zaburzeń rytmu serca po 2 latach była istotnie statystycznie niższa w grupie leczonej metoprololem i.v. w porównaniu z grupą kontrolną ³⁵ .

Według wspomnianych wytycznych dotyczących STEMI doustne leczenie β-adrenolitykami jest wskazane u pacjentów z niewydolnością serca i/lub LVEF ≤40%, chyba że występują przeciwwskazania do takiej terapii ⁵ . Zalecenie to opiera się między innymi na wynikach badania MERIT-HF, w którym dowiedziono, że dodanie metoprololu CR/XL do standardowego leczenia u chorych z obniżoną LVEF oraz objawami niewydolności serca wpływało na redukcję o 44% śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny i o 49% śmiertelności z powodu zaostrzenia niewydolności serca ²⁵ . Należy dodać, że badanie przerwano przedwcześnie z uwagi na istotne korzyści w grupie leczonej aktywnie.

Podobnie autorzy wytycznych postępowania u pacjentów z NSTEMI rekomendują stosowanie β-adrenolityków u osób z obniżoną LVEF ⁶ . Wskazują również, że u pacjentów po przebytym zawale serca należy rozważyć długoterminowe doustne leczenie β-adrenolitykiem w celu redukcji śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej oraz chorobowości sercowo-naczyniowej. Przykładem może być analiza Olssona i wsp., której celem była ocena wpływu zastosowania metoprololu u chorych po przebytym zawale serca na śmiertelność w porównaniu z placebo ³⁶ . Do analizy włączono 5 badań. Wykazano, że podanie metoprololu pacjentom po zawale serca zmniejsza częstość zgonów, a w szczególności nagłych zgonów sercowych. Warto podkreślić, że dostępność metoprololu w postaci dożylnej i doustnej w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu pozwala stosować ten sam β-adrenolityk na każdym etapie choroby.

Zaburzenia rytmu serca – by zwolnić czynność komór

Leki β-adrenolityczne od wielu lat odgrywają niepoślednią rolę w terapii zaburzeń rytmu serca. Należą także do II grupy leków antyarytmicznych klasyfikacji Vaughana Williamsa opartej w głównej mierze na mechanizmach blokowania prądów jonowych (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺) i receptorów β-adrenergicznych. Ich działanie wiąże się z blokadą receptorów β1, co powoduje zwolnienie częstotliwości rytmu zatokowego, tłumienie rytmów zastępczych, zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz wydłużenie okresu refrakcji tegoż węzła ³⁷ . Poprzez hamowanie 4 fazy potencjału wpływają także na zwiększenie progu aktywacji komórek układu przewodzącego i mięśnia roboczego. Okazało się, że wpływ tej grupy leków na zaburzenia rytmu jest znacznie bardziej złożony. Wpływając nieznacznie na podłoże arytmii, istotnie modulują czynniki wyzwalające te arytmie (triggers). Zmniejszają stężenie amin katecholowych pod wpływem wysiłku, emocji, stresu (okresowo) czy w niewydolności serca (długotrwale). Właściwości elektrofizjologiczne leków obejmują osłabienie automatyzmu (zwolnienie rytmu zatokowego), wydłużenie refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym i tłumienie potencjałów następczych. Dlatego są one wskazane we wszystkich arytmiach powstających w wyniku nadmiernej stymulacji adrenergicznej oraz arytmiach spowodowanych wzmożonym automatyzmem (ST, MAT). Stosuje się je ponadto do zwolnienia rytmu komór podczas napadów szybkich arytmii nadkomorowych, jak AF czy trzepotanie przedsionków (AFL – atrial flutter). Osobny rozdział stanowi ich zastosowanie w arytmiach wywołanych naparstnicą (częstoskurcz przedsionkowy [AT – atrial tachycardia], częstoskurcz komorowy [VT – ventricular tachycardia]) czy w arytmiach w zespołach wydłużonego QT (LQTS – long QT syndrome). Do głównych leków β-blokujących o charakterze antyarytmicznym zalicza się: metoprolol, betaksolol, landiolol, esmolol oraz w znacznie mniejszym stopniu bisoprolol i karwedylol ³ (ryc. 4).

Rycina 4. Antyarytmiczne właściwości leków klasy II

Miejsce metoprololu CR/XL w terapii zaburzeń rytmu serca cały czas pozostaje kluczowe. Wynika to z jego wielokierunkowych działań, wśród których duże znaczenie ma tłumienie arytmii powstających na tle zawału serca, w przewlekłej i zaawansowanej niewydolności serca, ale także arytmii bez określonego strukturalnie tła pochodzenia. Metoprolol potrafi hamować powstawanie arytmii serca w długotrwałym, przewlekłym leczeniu oraz po podaniu doraźnym (i.v. lub w postaci pill in the pocket) ⁸ . Do najczęstszych arytmii, na które ma wpływ, należą nadkomorowe (częstoskurcz zatokowy, przedsionkowy, migotanie przedsionków) i komorowe (przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcze komorowe).

Wasir i wsp. badali wpływ metoprololu podanego dożylnie (1 mg/kg z czasem podania 1 mg/1 min) na umiarowanie różnych typów arytmii (AF, AT, AFL, VPC i VT). Stwierdzili, że lek ten najskuteczniej hamował częstoskurcz przedsionkowy, a w dalszej kolejności migotanie przedsionków i przedwczesne skurcze komorowe. Do umiarowania się arytmii najczęściej dochodziło do 10 minut od podania ³⁸ . Z kolei Rehnqvist, analizując skuteczność dożylnego metoprololu w dawce 5-15 mg i.v. w umiarowianiu arytmii nadkomorowych w ramach badania wieloośrodkowego 142 chorych (28 – PAT, 35 – AFL, 79 – AF), stwierdził konwersję do rytmu zatokowego u 13-57% chorych. U pozostałych zauważył dobrą kontrolę odpowiedzi komór podczas trwania arytmii, mierzoną jako redukcja uderzeń: ≥25% lub <100/min w 68%, zaś ≥10% lub ≤150/min u 18% pacjentów ³⁹ . Badania te stały się podstawą zastosowania leków β-adrenolitycznych po konwersji rytmu. Nergardh i wsp. oceniali skuteczność metoprololu CR/XL w utrzymaniu rytmu zatokowego po kardiowersji elektrycznej migotania przedsionków ⁴⁰ . Okazało się, że wcześniejsze podanie metoprololu CR/XL (1 tydzień) przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (CVE – cardiovascular event) znacznie poprawiało skuteczność kardiowersji (dawki 169 ±47 mg) i utrzymanie rytmu 5 miesięcy po zabiegu (46%). Również badania Kuhlkampa i wsp. przeprowadzone z udziałem 394 pacjentów z przetrwałym migotaniem przedsionków (persistent AF) pokazały, że nawrót arytmii w grupie stosującej metoprolol CR/XL był istotnie rzadszy (o 14,4%, p = 0,002) w porównaniu z placebo ⁴¹ (ryc. 5). W badaniu tym dowiedziono też, że po nawrocie arytmii częstotliwość odpowiedzi komór u chorych z AF była istotnie niższa niż w grupie placebo (98/min vs 107/min, p = 0,015).

Rycina 5. AF Study – utrzymanie rytmu zatokowego po powikłaniach sercowo-naczyniowych w grupie stosującej metoprolol CR/XL

Metoprolol CR/XL jest lekiem stosowanym również w arytmiach komorowych, zwłaszcza tych przebiegających z nadmiernym napięciem układu współczulnego. Pojedyncze przedwczesne skurcze komorowe były badane m.in. przez Wasira i wsp. oraz Steca i wsp. Po podaniu metoprololu CR/XL były one odpowiednio redukowane w 60% i 10%. W pierwszej grupie pochodzenie VPC było różnej etiologii ³⁸ , natomiast w drugiej były to idiopatyczne VPC z drogi odpływu prawej komory (RVOT – right ventricular outflow tract) ⁴² . Wydaje się, że niska skuteczność wynikała z braku oceny tzw. strefy wyzwalania, której określenie podwyższa znacząco skuteczność w redukcji VPC. W tej grupie pacjentów wykonano ablację energią o częstotliwości radiowej (RFA – radiofrequency ablation) ogniska arytmii i co ważne, metoprolol CR/XL znalazł również zastosowanie po RFA u tych pacjentów. Jeśli chodzi o częstoskurcze komorowe, to metoprolol CR/XL był skuteczny w ich redukcji podczas świeżego STEMI, i to już przed przezskórną angioplastyką wieńcową (PTCA – percutaneous transluminal coronary angioplasty), a także podczas całej fazy ostrej. Częstość występowania złośliwych arytmii komorowych w przebiegu zawału serca była na poziomie 3,5% w grupie otrzymującej metoprolol i 6,9% w grupie placebo (p = 0,05) ⁴³ . Jeśli częstoskurcze występowały u chorych po implantacji kardiowertera-defibrylatora (ICD – implantable cardioverter-defibrillator), najczęściej leczonych z powodu CHF, to zastosowanie leku zmniejszało nieadekwatne interwencje wyładowań defibrylatora. Było ono też badane podczas tzw. burzy elektrycznej u chorych z nawracającymi wyładowaniami ICD i wykazywano redukcję wyładowań ⁴⁴ . Co należy podkreślić, metoprolol CR/XL jest przewlekle stosowany także u chorych ciężarnych w celu redukcji arytmii komorowych, a także w zespołach wydłużonego QTc ⁹ .

Gdy serce kołacze – by uzyskać korzyść w czynnościowych zaburzeniach serca

Jedno ze wskazań do stosowania bursztynianu metoprololu zostało w charakterystyce produktu leczniczego sformułowane jako „czynnościowe zaburzenia serca z kołataniem serca”. Zapis ten jest często stosowany w codziennej praktyce i obejmuje między innymi takie stany kliniczne, jak ^{1, 2, 45} : nadciśnienie tętnicze z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca, subiektywne uczucie kołatania serca, przyspieszona częstotliwość rytmu serca związana z niepokojem (zwłaszcza zaburzenia lękowe z somatyzacją), przyspieszona częstotliwość rytmu serca związana z wysiłkiem/stresem i zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej.

Autorzy najnowszych wytycznych ESH z 2023 r. podkreślają znaczenie zwiększonej częstotliwości rytmu serca (>80/min) jako markera podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Zaznaczono, że u pacjentów z NT jest to częsta sytuacja odzwierciedlająca zwiększoną aktywność układu współczulnego. Wzrost częstotliwości rytmu serca przekłada się na wzrost ryzyka wystąpienia migotania przedsionków, niewydolności serca i zgonu zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z NT ¹ . Zdaniem autorów wytycznych uzasadnione jest stosowanie β-adrenolityków u pacjentów leczonych na NT z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca.

Stosowanie metoprololu CR/XL i innych β-adrenolityków u pacjentów z przyspieszoną częstotliwością rytmu serca wywołaną zaburzeniami lękowymi jest często obserwowane w praktyce. Interesująca analiza z Wielkiej Brytanii wskazuje na istotny wzrost w latach 2003-2018 częstości przepisywania leków anksjolitycznych, w tym β-adrenolityków stosowanych jako leki łagodzące objawy somatyczne u pacjentów z zaburzeniami lękowymi ⁴⁶ . β-adrenolityki poza działaniem obwodowym mogą również zmniejszać uczucie niepokoju i lęku, oddziałując bezpośrednio na OUN ⁴⁷ .

Warto podkreślić, że zastosowanie metoprololu wpływa nie tylko na spoczynkową częstotliwość rytmu serca, lecz także na wzrost jej częstości podczas sytuacji stresowych i wysiłku fizycznego. W interesującym badaniu porównano wpływ atenololu i metoprololu na częstotliwość rytmu serca i nasilenie stresu u zdrowych ochotników. Oba β-adrenolityki w równym stopniu zmniejszyły wyjściową częstotliwość rytmu serca i reakcję tętna na test arytmetyczny, ale nasilenie stresu związanego z tym testem było większe w przypadku atenololu niż metoprololu. Może to wskazywać na bezpośredni wpływ metoprololu na układ nerwowy, a nie tylko na obwodowe następstwa jego aktywacji ⁴⁸ .

W innym badaniu, do którego włączono pacjentów z „nerwicą” serca (określenie użyte przez autorów badania), wykazano, że podanie metoprololu korelowało nie tylko z wydłużeniem czasu wysiłku fizycznego podczas próby wysiłkowej (poprawa tolerancji), lecz także z redukcją maksymalnej częstotliwości rytmu serca podczas wysiłku ⁴⁹ . Interesujące jest też badanie, w którym wykazano, że włączenie β-adrenolityków u pacjentów z napadowym migotaniem przed­sionków zapobiega napadom arytmii związanym z emocjami ⁵⁰ .

W odniesieniu do redukcji wzrostu ciśnienia tętniczego i częstotliwości rytmu serca w trakcie wysiłku należy podkreślić, że skuteczność metoprololu CR/XL wykazano w badaniu, w którym porównano ten lek z klasyczną, krótko działającą postacią winianu metoprololu. Stwierdzono porównywalne zmniejszenie częstotliwości rytmu serca i wysokości ciśnienia tętniczego w próbach wysiłkowych wykonanych po 1, 3, 5 i 25 godzinach od podania ostatniej dawki. W przypadku winianu metoprololu w postaci krótko działającej stwierdzono znaczną zmienność odpowiedzi – istotnie bardziej wyrażone zmniejszenie po 1 i 3 godzinach i istotnie mniej wyrażone po 25 godzinach od podania ostatniej dawki ⁵¹ .

Profilaktyka migreny – by zmniejszyć częstość objawów

Migrena stanowi poważny problem dorosłej populacji. Częstość jej występowania istotnie wzrosła w ostatnich trzech dekadach. Na podstawie danych Global Burden of Disease występowanie tej najczęstszej patologii układu nerwowego w 1990 r. szacowano na 722 mln osób na świecie, podczas gdy w 2019 r. raportowano już 1,1 mld przypadków na świecie ⁵² . Tak dramatyczny wzrost występowania migreny zależy od zwiększenia chorobowości osób młodych, co ma niebagatelne znaczenie dla absencji w pracy i innych konsekwencji społecznych. Problem występowania, charakterystyki i nasilenia objawów, ryzyka nawrotowości oraz powikłań migreny jest na tyle złożony, że trudno jednoznacznie wskazać fenotyp pacjenta podwyższonego ryzyka. W dyskusji podnosi się liczne biologiczne i społeczne czynniki ryzyka migreny, spośród których warto przywołać zaburzenia metaboliczne ⁵³ . O ile zespół metaboliczny z otyłością jako objawem osiowym należy rozpatrywać w kontekście płci i wieku pacjenta, to fakt występowania, jakości kontroli i obecności powikłań NT bardziej jednoznacznie determinuje ryzyko migreny. Występowanie niekontrolowanego NT zwiększa ryzyko migreny (z aurą i bez niej), predysponuje do progresji schorzenia z postaci incydentalnej do przewlekłej oraz podnosi ryzyko powikłań skojarzonych z migreną. Dotychczas wprawdzie nie wyjaśniono jednoznacznie, czy związek migreny z NT jest niezależny, czy jednak oparty na wspólnych czynnikach ryzyka obu schorzeń, niemniej stosowanie odpowiedniej terapii NT może modulować ryzyko nawrotu migreny. W tym kontekście pacjenci obciążeni NT i migreną powinni być kandydatami do terapii β-adrenolitykami, ponieważ w przypadku tej grupy leków jednoznacznie wykazano korzyści względem nawrotowości migreny. American Academy of Neurology i American Headache Society we wspólnym stanowisku z 2012 r. wskazały, że udokumentowano korzyść wobec nawrotowości migreny w przypadku stosowania β-adrenolityków (metoprolol, propranolol i tymolol) ⁵⁴ . Eksperci podkreślają, że spośród badanych β-adrenolityków dowody skuteczności najlepszej jakości zgroma­dzono dla metoprololu. Szacuje się, że przyjmowanie metoprololu może zmniejszyć nawrotowość migren aż o 50%, co sankcjonuje niezależne wskazanie do stosowania tego leku.

Metoprolol w nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży

Leki na NT stosowane u dzieci i młodzieży wymagają osobnej rejestracji dokonywanej na podstawie badań klinicznych, w których trzeba wykazać nie tylko skuteczność kliniczną, lecz także korzystny profil bezpieczeństwa produktu ⁵⁵ . Spośród β-adrenolityków kardioselektywnych stosowanych w Polsce jedynie metoprolol CR/XL ma rejestrację do stosowania u dzieci. Metoprolol CR/XL został zarejestrowany do stosowania w leczeniu NT u dzieci przez amerykańską FDA w 2007 r. ⁵⁶ Decyzję tę podjęto na podstawie wyników badania TOPROL-XL Pediatric Hypertension z zastosowaniem bursztynianu metoprololu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ⁵⁷ . Badaniem objęto 120 dzieci z NT w wieku od 6 do 16 lat. Badana populacja była reprezentatywna dla pacjentów w tym przedziale wiekowym z NT pierwotnym – pacjenci byli głównie płci męskiej, z nadwagą i izolowanym nadciśnieniem skurczowym. Wykazano istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (dla ciśnienia rozkurczowego przy stosowaniu najwyższej dawki) w trakcie czterotygodniowej obserwacji. Metoprolol CR/XL był bezpieczny i dobrze tolerowany, a maksymalne obniżenie częstotliwości rytmu serca wynosiło 6,5 uderzenia/min. Stu uczestników części z randomizacją i podwójnym zaślepieniem było następnie obser­wowanych w części otwartej badania przez 52 tygodnie. W momencie zakończenia obserwacji obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego <95 centyla uzyskano u 64% pacjentów (tylko u 13 włączono dodatkowe leki). Lek był dobrze tolerowany również w przedłużonej obserwacji.

Metoprolol u kobiet planujących ciążę, w ciąży i w okresie karmienia

Świadome planowanie ciąży ma ogromne znaczenie z punktu widzenia zmniejszania ryzyka wielu powikłań, które mogą znacząco wpływać na dalsze życie kobiety i jej potomstwa. Podkreśla się, że każda kobieta chorująca na NT przed poczęciem będzie narażona na pięciokrotnie większe ryzyko stanu przed­rzucawkowego w ciąży, a sam fakt zachorowania na preeklampsję znacząco zwiększy ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych już kilka lat po urodzeniu dziecka. Biorąc pod uwagę, że obecnie wiek kobiet zachodzących w ciążę jest znacznie bardziej zaawansowany niż kilka dekad temu, należy liczyć się z większą częstością występowania chorób przewlekłych (w tym NT) rozpoznawanych przed zajściem w ciążę lub w czasie pierwszych wizyt u położnika. Wiele towarzystw naukowych, w tym Polskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego, Polskie Towarzystwo Kardiologiczne oraz Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników we wspólnym stanowisku, zaleca, by kobiety w wieku rozrodczym przyjmowały leki hipotensyjne, których stosowanie pozwala na bezpieczne zajście w ciążę ⁵⁸ . Dyskwalifikuje to wiele grup leków, w tym głównie ACEI, sartany i MRA. Bardzo ważna jest terapia kobiet w wieku prokreacyjnym lekami, które w razie zajścia w ciążę nie będą stanowiły zagrożenia dla procesów organogenezy płodu. Ponadto po zajściu w ciążę nie są wówczas niezbędne zmiana terapii i ponowne ustalanie skutecznych dawek nowych leków.

Jedną z grup leków hipotensyjnych stosowanych u kobiet w wieku prokreacyjnym i w czasie ciąży stanowią β-adrenolityki. Wskazaniem do ich podawania w ciąży są: NT w ciąży, stan przedrzucawkowy, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca i choroba zastawkowa ⁵⁹ . Niestety najczęściej zalecany do stosowania w ciąży w NT labetalol nie jest dostępny w Polsce. Można go jednak z łatwością zastąpić dostępnym praktycznie od ręki w każdej aptece metoprololem.

Podobnie jak wiele innych leków także β-adrenolityki przechodzą przez łożysko i docierają do krwiobiegu płodu ⁶⁰ . Wpływ leku na noworodka może się wiązać z większym ryzykiem hipoglikemii i bradykardii ⁶¹ . W ujęciu praktycznym stosowanie β-adrenolityków często jest ograniczane z powodu obawy przed niekorzystnym wpływem leku na płód oraz zahamowaniem jego wzrastania. Taką korelację jednoznacznie stwierdzono w przypadku atenololu ^{62, 63, 64} . Dostępne badania sprzed wielu lat dotyczące innych β-adrenolityków, takich jak labetalol i metoprolol, przyniosły sprzeczne wyniki – nieliczne badania sugerują ryzyko zaburzeń wzrastania płodu ⁶⁵ , inne brak takiej zależności lub nawet poprawę wyników położniczych ^{66, 67, 68} . W metaanalizie 30 badań wykazano niejednoznaczny wpływ stosowania β-adrenolityków na zaburzenia wzrastania płodu ^{69, 70} . Ponieważ nie ma dowodów, by metoprolol zaburzał wzrastanie płodu, należy uznać niskie ryzyko jego wpływu na masę urodzeniową dziecka. Ponadto należy przyjąć, że uzyskanie rekomendacji stosowania leku w grupie ciężarnych świadczy o wysokim profilu bezpieczeństwa produktu.

Spośród czterech badań oceniających terapię metoprololem u kobiet z NT w ciąży w trzech stosowano winian, a w jednym bursztynian metoprololu CR/XL ^{71, 72} . Bursztynian metoprololu CR/XL ma większą liczbę wskazań rejestracyjnych, w tym także dotyczących czynnościowych zaburzeń rytmu serca. W związku z tym u kobiet z NT i tachykardią zatokową lub kołataniami serca można rozważyć stosowanie leku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Z praktycznego punktu widzenia przy wskazaniu takim jak NT w ciąży wybór pomiędzy bursztynianem CR/XL a winianem w znacznym stopniu będzie zależeć od doświadczeń własnych. Niemniej wygoda dawkowania preparatu długo działającego przemawia na jego korzyść.

Kolejnym aspektem jest bezpieczeństwo stosowania leku po zakończonej ciąży i w okresie laktacji. Z wielu przyczyn korzystne jest stosowanie leku, który można bezpiecznie przyjmować nie tylko przed zajściem w ciążę, w trakcie jej trwania, lecz także po jej zakończeniu. Należy podkreślić, że często zlecana w terapii NT w ciąży α-metylodopa nie powinna być stosowana w okresie laktacji ze względu na znaczne pogorszenie nastroju pacjentek w połogu. β-adrenolityki, podobnie jak inne leki hipotensyjne, są wydzielane do mleka matki w niewielkich ilościach. Wprawdzie istnieją różnice pomiędzy poszczególnymi preparatami β-adrenolityków w tym zakresie, niemniej są one, w tym metoprolol, dopuszczone do stosowania w okresie karmienia piersią ^{73, 74, 75} . Biorąc pod uwagę przedstawione powyżej dane, metoprolol CR/XL wydaje się rozsądną i optymalną formą leczenia NT u kobiet przed ciążą, w jej trakcie oraz po porodzie.

β-adrenolityki w terapii kardiologicznej i nie tylko – czy ostatnie słowo zostało powiedziane?

β-adrenolityki są podstawowymi lekami w terapii choroby wieńcowej, niewydolności serca i zaburzeń rytmu. Zagadnienia te, a zwłaszcza rolę bursztynianu metoprololu CR/XL w tych wskazaniach, szczegółowo omówiono w niniejszej pracy. W 2022 r. ukazały się dwa przełomowe artykuły ^{2, 45} podsumowujące aktualny stan wiedzy na temat stosowania β-adrenolityków w codziennej praktyce klinicznej. Zwrócono uwagę, że oprócz wyżej wymienionych klasycznych wskazań β-adrenolityki mają korzystne działanie w blisko 50 stanach klinicznych, często wybiegających poza choroby sercowo-naczyniowe. Przypomniano też, że zwiększona częstość akcji serca w spoczynku (>80 uderzeń/min), odzwierciedlająca zwiększoną aktywność współczulną ⁷⁶ , występuje u znacznego odsetka chorych z NT i koreluje ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego. Zwiększeniu spoczynkowego tętna towarzyszy postępujący wzrost ryzyka migotania przedsionków, niewydolności serca i śmiertelności zarówno w populacji ogólnej, jak i u pacjentów z NT ^{77, 78, 79} . Chociaż dowody wskazujące na korzyści ze zmniejszenia częstości akcji serca ograniczają się do analizy post-hoc randomizowanych badań klinicznych ^{80, 81, 82} , są wystarczająco przekonujące, aby β-adrenolityki stały się kluczowym elementem terapii u chorych z NT i zwiększoną częstością akcji serca, nawet w przypadku braku „klasycznych” wskazań kardiologicznych.

Rozważania te znalazły odzwierciedlenie w najnowszych zaleceniach ESH opublikowanych w czerwcu 2023 r. ¹ Do długiej listy sytuacji klinicznych, w których β-adrenolityki mogą przynieść korzyści, należy dodać chorych z long-COVID. U podłoża objawów sercowo-naczyniowych w tej grupie pacjentów leży często aktywacja współczulna, której konsekwencje mogą zostać zmniejszone poprzez zastosowanie nowoczesnych β-adrenolityków, np. metoprololu CR/XL.

Podsumowanie

Stosowanie β-adrenolityków w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych wiąże się przede wszystkim z ich pozytywnym oddziaływaniem na hemodynamikę krążenia oraz korzystny efekt antyarytmiczny, metaboliczny i humoralny. Wpływ na hemodynamikę krążenia koreluje głównie ze zwolnieniem akcji serca i zmniejszeniem jego kurczliwości, co skutkuje redukcją zapotrzebowania miokardium na tlen i przekłada się na działanie przeciwniedokrwienne. Należy dodać, że leki te oddziałują również na stabilizację blaszki miażdżycowej poprzez działanie antyoksydacyjne, dzięki czemu są niezbędne w terapii choroby niedokrwiennej serca. Jak wcześniej wspomniano, β-adrenolityki mają również udowodnione działanie antyarytmiczne. Powinny być stosowane u wszystkich chorych bez przeciwwskazań, redukują bowiem śmiertelność ogólną i nagłą u osób po zawale serca, a dodatkowo zmniejszają liczbę epizodów dławicowych objawowych i bezobjawowych. Biorąc pod uwagę powyższe wskazania β-adrenolityków w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, należy zauważyć, że meto­prolol je spełnia. Przy stosowaniu metoprololu CR/XL leczenie jest bardziej stabilne i przewidywalne. Bursztynian metoprololu CR/XL wyróżnia się na tle innych β-adrenolityków liczbą wskazań, które zgodnie z ChPL obejmują: nadciśnienie tętnicze (w tym również u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat), zapobieganie wystąpieniu nagłego zgonu sercowego lub ponownego zawału mięśnia sercowego u pacjentów po przebyciu ostrej fazy zawału, przewlekłe zespoły wieńcowe, łagodną do ciężkiej przewlekłą niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe pochodzenia komorowego i migotanie przedsionków), czynnościowe zaburzenia serca z uczuciem kołatania serca oraz profilaktykę migreny (ryc. 6). Należy podkreślić, że metoprolol powinien być preferowany spośród innych β-adrenolityków u kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży i karmiących. Metoprolol uznaje się za jeden z najważniejszych leków w terapii chorób sercowo-naczyniowych. Przyczynia się do poprawy jakości życia pacjentów i zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Jest jednym z najczęściej stosowanych leków na świecie, w tym także w krajach Unii Europejskiej. W Polsce też jest jednym z najczęściej wybieranych β-adrenolityków.

Rycina 6. Miejsce metoprololu w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego i stanów współistniejących na podstawie charakterystyki produktu leczniczego i obowiązujących wytycznych

Artykuł sponsorowany