Spis treści

W SKRÓCIE

Cukrzyca i niewydolność serca często współistnieją, a każdy z tych stanów determinuje leczenie drugiego. Ich wpływ na rokowanie jest dobrze udokumentowany, a jeżeli obie te choroby występują u tego samego pacjenta, znacznie zwiększa się ryzyko powikłań i zgonu. Niektóre leki stosowane w leczeniu cukrzycy są przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością serca, a niektóre z tych wykorzystywanych w terapii niewydolności serca często uważa się błędnie za niewłaściwe dla chorych na

cukrzycę. Celem artykułu jest przedstawienie dowodów dotyczących jednoczesnego leczenia obu tych chorób i rozwianie mitów, które narosły wokół farmakoterapii cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca i odwrotnie.

Wprowadzenie

Przewiduje się, że w latach 2000-2030 łączna liczba chorych na cukrzycę na całym świecie zwiększy się ze 171 do 366 mln. 1 Cukrzyca i niewydolność serca często współistnieją. U 12-25% chorych na cukrzycę występuje również niewydolność serca, a cukrzycę ma nawet 30% pacjentów z niewydolnością serca. 2 Obie choroby mogą mieć wiele wspólnych elementów patofizjologii, a każda z nich zwiększa ryzyko wystąpienia drugiej. Każdy z tych stanów wywiera też dobrze udokumentowany wpływ na rokowanie, a jeżeli oba występują u tego samego pacjenta, znacznie zwiększa się ryzyko chorobowości i umieralności. 2 W przybliżeniu 75% pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca umiera w ciągu 5 lat od rozpoznania tej drugiej patologii. 3

Leczenie pacjentów, u których współistnieją oba te stany, stwarza kilka problemów, które często spotyka się zarówno w podstawowej opiece zdrowotnej, jak i na poziomie leczenia specjalistycznego. W związku z tym lekarze prowadzący terapię tych chorób muszą znać zasady postępowania w przypadku każdej z nich, a także wiedzieć, jak jedna choroba może wpływać na leczenie drugiej. W artykule dokonano przeglądu dowodów i ważnych praktycznych kwestii związanych z farmakoterapią cukrzycy typu 2 u pacjentów z niewydolnością serca i odwrotnie.

Leczenie cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca

Głównym celem leczenia chorych na cukrzycę jest zapobieganie rozwojowi powikłań mikro- i makronaczyniowych. W obecnych zaleceniach kładzie się nacisk na modyfikację czynników ryzyka, by zmniejszyć łączne ryzyko sercowo-naczyniowe, wprowadzanie zmian stylu życia, a także farmakoterapię w celu poprawy kontroli glikemii. Niestety, z większości prób klinicznych, w których oceniano farmakoterapię cukrzycy, wyłączano pacjentów z niewydolnością serca. Nasza wiedza na temat leczenia cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca opiera się tylko na ekstrapolacji danych z prób klinicznych dotyczących cukrzycy, w których uczestniczyli również pacjenci bez niewydolności serca, a ponadto na badaniach obserwacyjnych. W artykule dokonano przeglądu różnych grup leków przeciwcukrzycowych (z których każda ma inny mechanizm działania) oraz podsumowano obecną wiedzę na temat ich stosowania u pacjentów z niewydolnością serca.

Metformina

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów. Prawdopodobnie zmniejsza stężenie glukozy we krwi za pośrednictwem kilku różnych mechanizmów, do których zalicza się ograniczenie glukoneogenezy w wątrobie, zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, zwiększenie obwodowego wychwytu glukozy i zmniejszenie jej wchłaniania w jelicie. Metforminę uważa się za lek pierwszego rzutu u chorych na cukrzycę, zwłaszcza tych otyłych.

Czy metformina jest przeciwwskazana w niewydolności serca?

W 2006 r. amerykańska Food and Drug Administration (FDA) wycofała się ze stanowiska, iż metforminy nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością serca. Metformina prawdopodobnie padła ofiarą nieuzasadnionej „odpowiedzialności zbiorowej”. Inny lek z grupy biguanidów – fenforminę – wycofano z rynku w latach 70. XX w., kiedy stwierdzono jego związek z występowaniem kwasicy mleczanowej. Ostatnio w dwóch dużych badaniach obserwacyjnych u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą oraz w jednej metaanalizie nie wykazano związku między metforminą a kwasicą mleczanową. 4, 5, 6 Mimo decyzji FDA o wycofaniu tego przeciwwskazania w zaleceniach dotyczących praktyki klinicznej, które zostały opublikowane w 2008 r. przez American Diabetes Association, wciąż podaje się, że metforminy nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością serca. 7 W związku z tą rozbieżnością między zaleceniami wielu lekarzy jest zdezorientowanych. Mamy nadzieję, że w przyszłych zaleceniach dotyczących cukrzycy zostanie rozstrzygnięte, czy metformina jest, czy też nie jest przeciwwskazana u chorych z niewydolnością serca.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem metforminy u pacjentów z niewydolnością serca?

Nie przeprowadzono żadnych dużych kontrolowanych prób klinicznych z randomizacją, w których oceniano by stosowanie metforminy u chorych na cukrzycę ze współistniejącą niewydolnością serca, natomiast wyniki badań obserwacyjnych nie wskazują na szkodliwość tego leku. Stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca oceniono w dwóch dużych retrospektywnych badaniach kohortowych w USA i Kanadzie. W obu badaniach wykorzystano analizę wieloczynnikową w celu uwzględnienia wpływu zmiennych zakłócających. W badaniu kanadyjskim oceniono rokowanie u 1833 pacjentów i wykazano, że stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika wiązało się z mniejszą roczną umieralnością w porównaniu z monoterapią pochodną sulfonylomocznika. 5 W badaniu przeprowadzonym w USA oceniono 16 417 pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca. Stosowanie metforminy wiązało się z mniejszą roczną umieralnością w porównaniu z leczeniem insuliną lub pochodną sulfonylomocznika (24,7% v. 36%; p <0,0001). 4 Terapia metforminą wiązała się również z mniejszą częstością hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Kto nie powinien być leczony metforminą?

Mimo że metforminy nie uważa się już za lek przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością serca, są pewne podgrupy chorych, u których nie należy jej stosować, a mianowicie osoby z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej, np. z powodu ciężkiego upośledzenia czynności nerek. Takie zwiększone ryzyko występuje m.in. u osób ze stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym ≥1,5 mg/dl u mężczyzn lub ≥1,4 mg/dl u kobiet, u osób ze zmniejszonym klirensem kreatyniny, a także u chorych z ostrą niewydolnością serca, świeżym zawałem mięśnia sercowego, we wstrząsie lub z sepsą. Jeżeli pacjent jest hospitalizowany z powodu ostrej niewydolności serca, należy czasowo przerwać podawanie metforminy aż do ustabilizowania się jego stanu.

Choć wydaje się, że stosowanie metforminy u pacjentów z niewydolnością serca nie jest niebezpieczne, a nawet wiązało się z mniejszą umieralnością, należy podkreślić, że dane te pochodzą wyłącznie z badań obserwacyjnych, które często są mylące. Możliwe, że stosowanie metforminy było po prostu wskaźnikiem mniej nasilonej choroby. Mimo to u wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od tego, czy występuje u nich niewydolność serca, czy nie, należy rozważać stosowanie metforminy jako leku pierwszego rzutu w leczeniu hiperglikemii.

Pochodne sulfonylomocznika

Działanie pochodnych sulfonylomocznika polega na zwiększaniu uwalniania insuliny przez komórki β-trzustki. W stanach oporności na insulinę, do których należy niewydolność serca, nie jest to atrakcyjna metoda uzyskiwania kontroli stężenia glukozy we krwi. Mimo to pochodne sulfonylomocznika pozostają najczęściej stosowanymi lekami hipoglikemizującymi u pacjentów z niewydolnością serca.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niewydolnością serca?

W żadnej próbie klinicznej przeprowadzonej z randomizacją nie oceniano stosowania pochodnych sulfonylomocznika u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą. Dostępne dane pochodzą głównie z retrospektywnych badań kohortowych, które nie wskazują, by leki tej grupy były szkodliwe u pacjentów z niewydolnością serca. W dużym retrospektywnym badaniu kohortowym przeprowadzonym w USA, które objęło ponad 16 000 pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca, nie stwierdzono związku między stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika a umieralnością (hazard względny [HR] 0,99; 95% przedział ufności [CI] 0,91-1,08). 4 W kanadyjskim retrospektywnym badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca porównano stosowanie metforminy i pochodnych sulfonylomocznika. Roczna umieralność wśród pacjentów leczonych metforminą była mniejsza niż wśród pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika (HR 0,66; 95% CI 0,44-0,97). 5 Dane te wskazują, że stosowanie pochodnej sulfonylomocznika należy rozważać tylko wtedy, gdy metformina jest przeciwwskazana lub też jako element leczenia skojarzonego w połączeniu z metforminą.

Tiazolidynediony

Tiazolidynediony są agonistami receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPARγ). Wpływają one korzystnie na wrażliwość tkanek na insulinę, profil lipidowy i kontrolę glikemii. Stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością serca budzi obawy, ponieważ powodują one retencję płynów i przyrost masy ciała. Dotyczy to zwłaszcza stosowania tiazolidynedionów razem z insuliną. Wskazywano również, że rozyglitazon może zwiększać ryzyko zawału mięśnia sercowego u pacjentów z cukrzycą, ale tego związku nigdy definitywnie nie udowodniono. 8 W kilku kontrolowanych próbach klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, badaniach kohortowych i metaanalizach wykazano, że tiazolidynediony zwiększają częstość występowania retencji płynów lub niewydolności serca u chorych na cukrzycę. 9 Stopień, w jakim tiazolidynediony powodują po prostu retencję płynów, a w jakim rzeczywiście wywołują objawową niewydolność serca, jest nieznany. W większości opublikowanych prób klinicznych nie dokonywano prospektywnej oceny czynności lewej komory lub stężenia peptydu natriuretycznego typu B. Z badań przeprowadzonych z randomizacją wynika jednak, że chociaż tiazolidynediony nie wpływają na czynność lewej komory, ich stosowanie może wiązać się ze wzrostem stężenia peptydu natriuretycznego typu B. 10, 11 Prawdopodobnie przynajmniej u niektórych pacjentów tiazolidynediony powodują retencję płynów, która sprawia, że dotychczas subkliniczna dysfunkcja lewej komory przekształca się w objawową niewydolność serca.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem tiazolidynedionów u pacjentów z niewydolnością serca?

Pacjentów z niewydolnością serca wyłączano z większości kontrolowanych prób klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, w których oceniano bezpieczeństwo i skuteczność tiazolidynedionów w cukrzycy. Z przeglądu systematycznego i metaanalizy dotyczącej tego zagadnienia wynika, że chociaż leczenie tiazolidynedionami prowadzi do zwiększonego ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (łączny iloraz szans [OR] 1,13; 95% CI 1,04-1,22), stosowanie tych leków wiąże się z redukcją umieralności ogólnej (łączny OR 0,83; 95% CI 0,71-0,97) w porównaniu z innymi metodami terapii. 12 Dane te, pochodzące z badań obserwacyjnych, nie przesądzają jednoznacznie o skuteczności i bezpieczeństwie tiazolidynedionów.

Czy tiazolidynodiony są przeciwwskazane w niewydolności serca?

Według FDA stosowanie tiazolidynodionów jest przeciwwskazane u pacjentów z objawową niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej według skali New York Heart Association (NYHA). Zaleca się również, aby leki te stosować ostrożnie u pacjentów w I lub II klasie czynnościowej według NYHA. 13

Insulina

Insulinę stosuje się, kiedy doustne leczenie przeciwcukrzycowe nie pozwala osiągnąć odpowiedniej kontroli glikemii. Ponieważ wykazano, że insulina rozszerza tętnice w mięśniach szkieletowych u pacjentów z niewydolnością serca, niektórzy autorzy postulowali, że mógłby to być godny rozważenia lek umożliwiający uzyskiwanie kontroli glikemii w tej grupie pacjentów. Obawy budzi jednak to, że insulina powoduje przyrost masy ciała i zwiększa retencję sodu, a w pojedynczych doniesieniach opisywano wystąpienie niewydolności serca u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z jej zastosowaniem.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem insuliny u pacjentów z niewydolnością serca?

Nie przeprowadzono żadnego dużego kontrolowanego badania klinicznego z randomizacją, którego celem byłaby ocena skuteczności stosowania insuliny u pacjentów z niewydolnością serca. W kilku wykonanych post hoc analizach danych z prób klinicznych i badań kohortowych stwierdzono, że pacjenci leczeni insuliną są bardziej zagrożeni zgonem niż pacjenci otrzymujący inne leki przeciwcukrzycowe. 14, 15 Na przykład w badaniu Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) ryzyko zgonu wśród chorych na cukrzycę leczonych insuliną było większe niż wśród tych, u których nie stosowano tego leku (odpowiednio HR 1,80; 95% CI 1,56-2,08 oraz HR 1,50; 95% CI 1,34-1,68). Można jednak przypuszczać, że to nie insulina jest bezpośrednio odpowiedzialna za większe ryzyko zgonu, ale leczenie nią było prawdopodobnie wskaźnikiem dłuższego trwania cukrzycy oraz obecności bardziej nasilonej choroby dużych naczyń.

Czy insulina powinna być stosowana u pacjentów z niewydolnością serca?

Mimo że istnieje związek między stosowaniem insuliny a gorszym rokowaniem u pacjentów z niewydolnością serca, nie oznacza to, że tego leku nie należy stosować. Wskazane byłoby przeprowadzenie prospektywnych badań klinicznych.

Inhibitory α-glukozydazy

Ta grupa leków hamuje enzym jelitowy – α-glukozydazę – zapobiegając w ten sposób rozkładowi węglowodanów złożonych do glukozy. Prowadzi to do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi. Leki te mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Nie przeprowadzono badań, w których oceniano by ich korzystne lub szkodliwe efekty działania u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca.

Leki modulujące układ inkretyn

W ostatnich latach opracowano wiele nowych leków przeznaczonych do leczenia cukrzycy. W przypadku pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą najbardziej interesującą grupą terapeutyczną są modulatory układu inkretyn. Inkretyny to peptydy jelitowe wydzielane w reakcji na spożycie posiłku, a celem ich działania jest zmniejszenie poposiłkowej hiperglikemii. Peptyd glukagonopodobny typu 1 (GLP-1) jest inkretyną, która pobudza wydzielanie insuliny przez komórki β-trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy (tj. stymuluje wydzielanie insuliny tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi przekroczy pewną wartość progową). Jego działanie obejmuje również zmniejszanie wydzielania glukagonu, opóźnienie opróżniania żołądka i hamowanie łaknienia. U chorych na cukrzycę typu 2 wydzielanie GLP-1 jest zmniejszone. Inkretyny są szybko rozkładane w organizmie przez dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4). Przykładami związków, które działają na układ inkretyn, są eksenatyd (substancja naśladująca działanie GLP-1, podawana we wstrzyknięciach) oraz doustne inhibitory DPP-4 (np. sitagliptyna i wildagliptyna), których działanie polega na zwiększeniu stężenia endogennego GLP-1. Zarówno leki naśladujące działanie GLP-1, jak i inhibitory DPP-4 zmniejszają odsetek hemoglobiny A1c (HbA1c) bez zwiększania ryzyka hipoglikemii i są zasadniczo dobrze tolerowane przez pacjentów, chociaż liczba dotychczas przeprowadzonych badań jest niewielka.

Ze względu na potencjalnie korzystny wpływ GLP-1 na układ krążenia szczególne zainteresowanie budzi zastosowanie leków modulujących układ inkretyn u pacjentów z niewydolnością serca. Małe badania przeprowadzone na zwierzętach i ludziach wskazują, że krótkoterminowe podawanie GLP-1 może prowadzić do poprawy czynności komory i parametrów hemodynamicznych. 16, 17 Z uwagi na pleotropowe działania DPP-4 inhibitory tego enzymu mogą wywierać inne działania (np. hamować rozkładanie peptydów natriuretycznych) i wchodzić w inne interakcje (np. zwiększając ryzyko obrzęku naczynioruchowego w czasie stosowania inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, ponieważ obie te klasy leków hamują rozkładanie substancji P). Należy jednak zauważyć, że dopiero oczekujemy na rezultaty długoterminowych badań z oceną zasadniczych parametrów oceny końcowej, które pokażą, czy obiecujące wstępne wyniki znajdą odzwierciedlenie w korzyściach klinicznych.

Intensywność leczenia hipoglikemizującego

Ostatnio opublikowano wyniki trzech dużych prób klinicznych: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) i Veteran Affairs Diabetes Trial (VADT). 18, 19, 20 Oceniano w nich, czy intensywna kontrola glikemii może zmniejszyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. We wszystkich trzech badaniach wykazano, że intensywne zmniejszanie odsetka HbA1c do wartości mniejszych od obecnie zalecanych nie prowadzi do poprawy rokowania sercowo-naczyniowego. Badanie ACCORD zostało nawet przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko zgonu w grupie leczonej intensywnie. Tylko u nielicznych pacjentów w tych badaniach występowała niewydolność serca, np. w badaniu ACCORD zespół ten odnotowano w wywiadach jedynie u 4,8% osób. Metody farmakoterapii stosowane w tych badaniach również mogły nie być najlepszym wyborem dla chorych z niewydolnością serca. W badaniu ACCORD wielu pacjentów otrzymywało tiazolidynediony, natomiast w badaniu ADVANCE leki pobudzające wydzielanie insuliny stosowano znacznie częściej niż metforminę. Uzasadnione jest przeprowadzenie u pacjentów z cukrzycą i współistniejącą niewydolnością serca prospektywnych prób klinicznych z użyciem takich leków hipoglikemizujących, które charakteryzują się korzystnym profilem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Podsumowanie

Przedstawionych tu danych dotyczących leczenia cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca nie należy nadinterpretować. Nie są to dowody uzyskane w kontrolowanych próbach klinicznych przeprowadzonych z randomizacją, które zostałyby swoiście zaprojektowane w celu oceny rokowania u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca. Dane te pochodzą głównie z retrospektywnych badań kohortowych. Na podstawie dostępnych dowodów i zaleceń lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z niewydolnością serca powinna być prawdopodobnie metformina (ryc. 1). W następnej kolejności klinicyści muszą rozważać profil ryzyka poszczególnych leków i indywidualnie dobierać terapię. Przyszłość leczenia cukrzycy przedstawia się pozytywnie, ponieważ trwają prace nad wieloma nowymi lekami, które mogą korzystnie wpływać również na metabolizm mięśnia sercowego. Opracowane przez FDA nowe wytyczne dotyczące oceny ryzyka sercowo-naczyniowego umożliwią w badaniach nad lekami przeciwcukrzycowymi uzyskanie danych, które w przyszłości pozwolą przepisywać te leki ze świadomością, że wywierają one korzystny wpływ nie tylko na stężenie glukozy we krwi, ale również na ryzyko sercowo-naczyniowe. 21

Leczenie niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą

W próbach klinicznych dotyczących terapii niewydolności serca uczestniczyła znaczna liczba chorych na cukrzycę (tab. 1). Mimo iż nie przeprowadzono badań, w których bezpośrednio oceniano by leczenie niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą, na podstawie opublikowanych analiz podgrup można wyciągnąć relatywnie pewne wnioski dotyczące skuteczności stosowanych terapii.

Diuretyki

Diuretyki stanowią podstawę leczenia objawów podmiotowych i przedmiotowych wynikających z przewodnienia u pacjentów z niewydolnością serca. Nie przeprowadzono żadnych prób klinicznych dotyczących ich skuteczności u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca. Teoretycznie diuretyki tiazydowe mogą zwiększać oporność na insulinę i w wyniku tego działania prowadzić do pogorszenia kontroli glikemii.

Azotany i hydralazyna

W badaniu African American Heart Failure Trial (A-HEFT) oceniano bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego leczenia diazotanem izosorbidu i hydralazyną w postaci preparatu złożonego u Afroamerykanów z niewydolnością serca w III lub IV klasie czynnościowej według NYHA. 22 Stosowanie tej kombinacji leków spowodowało istotną redukcję częstości zgonów z dowolnej przyczyny oraz pierwszych hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wśród uczestników badania 41% osób chorowało na cukrzycę. Skuteczność leczenia u pacjentów z cukrzycą była podobna jak u pacjentów bez tej choroby.

Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę

W dużej metaanalizie siedmiu kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych z randomizacją zbadano, czy inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę są skuteczne u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca. 23 Na cukrzycę chorowało 2398 spośród 12 586 pacjentów objętych tą analizą. Leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę miało podobny wpływ na umieralność ogólną u chorych na cukrzycę i pacjentów bez tej choroby (HR odpowiednio 0,84; 95% CI 0,70-1,00 oraz 0,85; 95% CI 0,78-0,92).

Antagoniści receptora angiotensyny

W badaniach CHARM i Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) oceniano stosowanie antagonistów receptora angiotensyny – kandesartanu i walsartanu – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. W badaniu CHARM leczenie chorych z małą frakcją wyrzutową za pomocą kandesartanu zredukowało częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR 0,82; 95% CI 0,74-0,90). 24 Podobną skuteczność terapii stwierdzono zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez niej. W badaniu Val-HeFT stosowanie walsartanu wiązało się ze zmniejszeniem chorobowości i umieralności (jeden z dwóch pierwszorzędowych parametrów oceny końcowej w tej próbie) o 13,2%. 25 Również w tym badaniu uzyskano podobny efekt leczenia u pacjentów z cukrzycą i bez tej choroby.

Spironolakton

W badaniu Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) wykazano, że u pacjentów z ciężką niewydolnością serca leczenie spironolaktonem prowadziło do istotnego zmniejszenia umieralności. Ten korzystny wpływ na umieralność był podobny u chorych na cukrzycę i u pacjentów bez tej choroby (HR odpowiednio 0,70; 95% CI 0,52-0,94 oraz 0,70; 95% CI 0,60-0,82). 26

Eplerenon

W badaniu Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) wykazano, że dołączenie eplerenonu do standardowego leczenia u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego z dysfunkcją skurczową lewej komory oraz niewydolnością serca lub cukrzycą prowadziło do redukcji chorobowości i umieralności. Zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby leczenie eplerenonem wiązało się z istotnym zmniejszeniem częstości występowania pierwszorzędowego parametru oceny końcowej obejmującego zgony oraz hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych. 27

β-adrenolityki

Uzyskano wiele dowodów potwierdzających, że β-adrenolityki zmniejszają chorobowość i umieralność u pacjentów z niewydolnością serca zarówno w przypadku współistnienia cukrzycy, jak i bez tej choroby. Mimo to po hospitalizacji pacjenci z cukrzycą i niewydolnością serca rzadziej otrzymują β-adrenolityk w chwili wypisu ze szpitala niż pacjenci bez cukrzycy. 28 Niektórzy lekarze wciąż uważają, że β-adrenolityki są względnie przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą, jednak udowodniono, że takie stanowisko jest niewłaściwe.

Jakie dowody przemawiają za stosowaniem β-adrenolityków u pacjentów z niewydolnością serca i cukrzycą?

Częstość występowania cukrzycy wśród pacjentów z niewydolnością serca uczestniczących w dużych próbach klinicznych, w których oceniano stosowanie β-adrenolityków, wynosiła od 12 do 29%. W analizach podgrup w tych próbach klinicznych wykazano, że chorzy na cukrzycę i bez tej choroby odnosili podobne korzyści z leczenia β-adrenolitykiem. 29, 30, 31, 32 Potwierdzono to również w dwóch dużych metaanalizach. 23, 33 Zarówno u chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby β-adrenolityki nie tylko redukują umieralność, ale również wpływają na istotne zmniejszenie chorobowości. Ze względu na tak przytłaczające dowody przemawiające za stosowaniem β-adrenolityków u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca rezygnacja z tej terapii powinna mieć ważny powód, jakim jest np. astma.

Dlaczego niektórzy lekarze rezygnują ze stosowania β-adrenolityków u pacjentów z cukrzycą?

β-adrenolityki mogą wywoływać niewielkie zmiany profilu lipidowego i wrażliwości tkanek na insulinę. Główne obawy dotyczące stosowania β-adrenolityków u chorych na cukrzycę wiążą się jednak z wpływem tych leków na hipoglikemię.

Hipoglikemia

Wiele objawów hipoglikemii jest zależnych od aktywacji współczulnego układu nerwowego (np. drżenie, kołatanie serca, tachykardia i wzmożona potliwość). Ten wyrzut katecholamin zwiększa stężenie glukozy we krwi w wyniku stymulacji glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie. Uważa się, że β-adrenolityki mogą interferować z tą reakcją, zmniejszając zarówno świadomość hipoglikemii, jak i fizjologiczną reakcję kompensacyjną.

Czy β-adrenolityki zwiększają częstość występowania hipoglikemii lub jej ciężkość?

Nie ma danych odnoszących się swoiście do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą cukrzycą. Klinicznie taka sytuacja zdarza się rzadko, ponieważ u wielu pacjentów z niewydolnością serca występuje znaczna oporność na insulinę i trudno kontrolować u nich hiperglikemię. Dostępne dane nie dowodzą jednoznacznego związku między stosowaniem β-adrenolityków a hipoglikemią. W dużym badaniu kohortowym, do którego zakwalifikowano pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą (n=13 559), stwierdzono, że osoby leczone insuliną były bardziej zagrożone ciężką hipoglikemią, jeżeli otrzymywały nieselektywne β-adrenolityki (ryzyko względne [RR] 2,16; 95% CI 1,15-4,02). Nie dotyczyło to natomiast pacjentów leczonych selektywnymi β-adrenolitykami (RR 0,86; 95% CI 0,36-1,33). 34 W dwóch mniejszych badaniach nie stwierdzono związku między stosowaniem β-adrenolityków a hipoglikemią. 35, 36 Należy również zauważyć, że w badaniu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) częstość występowania hipoglikemii nie różniła się między pacjentami leczonymi atenololem a stosującymi kaptopryl. 37

β-adrenolityki a świadomość i ustępowanie hipoglikemii

Kwestia wpływu β-adrenolityków na świadomość hipoglikemii została zbadana tylko w minimalnym stopniu. Dostępne dane wskazują, że zmiana świadomości hipoglikemii pod wpływem β-adrenolityków obejmuje najwyżej zwiększenie potliwości oraz zmniejszenie kołatania serca i drżenia. 38 Teoretycznie stosowanie β-adrenolityków może również wydłużać proces ustępowania hipoglikemii ze względu na blokadę receptorów β2-adrenergicznych, które częściowo kontrolują wytwarzanie glukozy w wątrobie. Małe badania przeprowadzone u pacjentów bez niewydolności serca nie dostarczyły jednak jednoznacznych dowodów na istnienie takiego efektu. 38, 39, 40

Podsumowanie – stosowanie β-adrenolityków u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca

β-adrenolityki powodują istotną redukcję umieralności u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca. Te korzyści zdecydowanie przeważają nad niewielkimi teoretycznymi zagrożeniami w postaci zwiększonego ryzyka hipoglikemii, zaburzeń lipidowych i zmniejszonej insulinowrażliwości.

Wnioski

Zarówno cukrzyca, jak i niewydolność serca występują u dużej liczby pacjentów na całym świecie. Jeżeli te dwa stany występują razem, prowadzą do istotnego zwiększenia chorobowości i umieralności. Niestety, pacjentów z niewydolnością serca wyłączano z większości prób klinicznych, w których oceniano leczenie cukrzycy. Terapia cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca musi być prowadzona zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwcukrzycowego. Lekarze muszą być jednak świadomi, że metformina nie jest przeciwwskazana u wszystkich pacjentów z niewydolnością serca i powinna być u nich rozważana jako lek pierwszego rzutu. Konieczne jest przeprowadzenie odpowiednio ukierunkowanych prób klinicznych w celu oceny interwencji w zakresie stylu życia oraz kontroli glikemii u pacjentów z niewydolnością serca.

Piśmiennictwo
  1. 1. Wild S, Roglic G, Green A, et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004,27:1047-1053.
  2. 2. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM, et al. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008,29:1224-1240.
  3. 3. MacDonald MR, Jhund PS, Petrie MC, et al. Discordant short- and long-term outcomes associated with diabetes in patients with heart failure: importance of age and sex: a population study of 5.1 million people in Scotland. Circ Heart Fail 2008,1:234-241.
  4. 4. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y, et al. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005,111:583-90.
  5. 5. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005,28:2345-2351.
  6. 6. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003,163:2594-2602.
  7. 7. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2008. Diabetes Care 2008,31(Suppl 1):S12-S54.
  8. 8. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007,356:2457-2471. [Published erratum appears in N Engl J Med 2007,357:100.]
  9. 9. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-analysis of randomised clinical trials. Lancet 2007,370:1129-1136.
  10. 10. Dargie HJ, Hildebrandt PR, Riegger GA, et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol 2007,49:1696-1704.
  11. 11. Giles TD, Miller AB, Elkayam U, et al. Pioglitazone and heart failure: results from a controlled study in patients with type 2 diabetes mellitus and systolic dysfunction. J Card Fail 2008,14:445-452.
  12. 12. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007,335:497.
  13. 13. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation 2003,108:2941-2948.
  14. 14. Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J 2005,149:168-174.
  15. 15. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006,27:65-75.
  16. 16. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation 2004,110:955-961.
  17. 17. Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, et al. Glucagonlike peptide-1 infusion improves left ventricular ejection fraction and functional status in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2006,12:694-699.
  18. 18. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009,360:129-139.
  19. 19. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008,358:2560-2572.
  20. 20. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008,358:2545-2559.
  21. 21. US Food and Drug Administration: Guidance for Industry Diabetes Mellitus: Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Available at http://www.fda.gov/CDER/guidance/8576fnl.pdf. Accessed on April 21, 2009.
  22. 22. Taylor AL, Ziesche S, Yancy CW, et al. Early and sustained benefi t on event-free survival and heart failure hospitalization from fi xed-dose combination of isosorbide dinitrate/hydralazine: consistency across subgroups in the African-American Heart Failure Trial. Circulation 2007,115:1747-1753.
  23. 23. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, et al. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol 2003,41:1529-1538.
  24. 24. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004,110:2618-2626.
  25. 25. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensinreceptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001,345:1667-1675.
  26. 26. Fernandez HM, Leipzig RM. Spironolactone in patients with heart failure. N Engl J Med 2000,342:132-134.
  27. 27. O’Keefe JH, Abuissa H, Pitt B. Eplerenone improves prognosis in postmyocardial infarction diabetic patients with heart failure: results from EPHESUS. Diabetes Obes Metab 2008, 10:492-497.
  28. 28. Wlodarczyk JH, Keogh A, Smith K, et al. CHART: congestive cardiac failure in hospitals, an Australian review of treatment. Heart Lung Circ 2003,12:94-102.
  29. 29. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, et al. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001,3:469-479.
  30. 30. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Effect of carvedilol on LV function and mortality in diabetic versus non-diabetic patients with ischemic or nonischemic dilated cardiomyopathy [abstract]. Circulation 1996,94:I–664.
  31. 31. Mohacsi P, Fowler MB, Krum H, et al. Should physicians avoid the use of beta-blockers in patients with heart failure who have diabetes? Results of the COPERNICUS study [abstract 3551]. Circulation 2001,104:II-754.
  32. 32. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, et al. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J 2005,149:159-167.
  33. 33. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, et al. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J 2003,146:848-853.
  34. 34. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997,278:40-43.
  35. 35. Herings RM, de Boer A, Stricker BH, et al. Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin converting enzyme. Lancet 1995,345:1195-1198.
  36. 36. Morris AD, Boyle DI, McMahon AD, et al. ACE inhibitor use is associated with hospitalization for severe hypoglycemia in patients with diabetes. DARTS/MEMO Collaboration. Diabetes Audit and Research in Tayside, Scotland. Medicines Monitoring Unit. Diabetes Care 1997,20:1363-1367.
  37. 37. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39 [no authors listed]. BMJ 1998,317:713-720.
  38. 38. Sawicki PT, Siebenhofer A. Betablocker treatment in diabetes mellitus. J Intern Med 2001,250:11-17.
  39. 39. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997,126:955-959.
  40. 40. Popp DA, Tse TF, Shah SD, et al. Oral propranolol and metoprolol both impair glucose recovery from insulin-induced hypoglycemia in insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Care 1984,7:243-247.
  41. 41. Komajda M, Lutiger B, Madeira H, et al. Tolerability of carvedilol and ACE-inhibition in mild heart failure. Results of CARMEN (Carvedilol ACE-Inhibitor Remodelling Mild CHF Evaluation). Eur J Heart Fail 2004,6:467-475.
  42. 42. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions [no authors listed]. N Engl J Med 1992,327:685-691. [Published erratum appears in N Engl J Med 1992,327:1768].
  43. 43. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease [no authors listed]. Lancet 1997,349:375-380.
  44. 44. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) [no authors listed]. N Engl J Med 1987,316:1429-1435.
  45. 45. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999,341:709-717.
  46. 46. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) [no authors listed]. Lancet 1999,353:2001-2007.
  47. 47. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators [no authors listed]. N Engl J Med. 1991,325:293-302.
  48. 48. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003,362:772-776.
  49. 49. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure [no authors listed]. N Engl J Med 1997,336:525-533.
  50. 50. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003,362:767-771.
  51. 51. Taylor AL, Ziesche S, Yancy C, et al. Combination of isosorbide dinitrate and hydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004,351:2049-2057. [Published erratum appears in N Engl J Med 2005,352:1276].
Komentarz
lek. med. Piotr Niewiński
lek. med. Piotr Niewiński
prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak Klinika

W codziennej praktyce klinicznej wielokrotnie spotykamy się z przypadkami współistnienia niewydolności serca i cukrzycy typu 2. Jak pokazują badania epidemiologiczne, 1/4 pacjentów z niewydolnością serca ma cukrzycę i podobnie u ok. 1/4 chorych na cukrzycę występują objawy niewydolności serca.1 Tak znaczne nakładanie się tych stanów chorobowych świadczy o silnych powiązaniach patofizjologicznych. I rzeczywiście, cukrzyca predysponuje do rozwoju niewydolności serca, ale też niewydolne serce, głównie za sprawą pobudzenia układu współczulnego i rozwoju niekorzystnej kaskady metabolicznej, powoduje narastanie insulinooporności i w konsekwencji może prowadzić do rozwoju cukrzycy.2 Z tego też powodu wydaje się, że zanim staniemy w obliczu konieczności leczenia obu patologii u konkretnego pacjenta, niesłychanie ważne jest poszukiwanie czynników ryzyka rozwoju niewydolności serca u chorych na cukrzycę oraz predyktorów wystąpienia cukrzycy u pacjentów z niewydolnością serca. W przypadku stwierdzenia ich obecności dzięki optymalizacji terapii możliwe jest zapobieganie rozwojowi tej dramatycznej koegzystencji, która odpowiada za 75% umieralność w ciągu 5 lat od rozpoznania niewydolności serca.3 O jakich czynnikach ryzyka myślimy? W przypadku chorego na cukrzycę są to: zwiększony odsetek HbA1c,4 wysoki indeks masy ciała,5 zaawansowany wiek,6 choroba niedokrwienna serca,7 stosowanie insuliny,4 schyłkowa niewydolność nerek,7 białkomocz, albuminuria,8 retinopatia9 oraz długi czas trwania cukrzycy.4 Natomiast w przypadku niewydolności serca udowodniono dotychczas, że tylko zaawansowanie choroby wyrażone klasą czynnościową NYHA koreluje z możliwością rozwoju cukrzycy10 Czy obecnie możemy skutecznie zapobiegać niewydolności serca u chorego na cukrzycę i na odwrót? W dużych badaniach klinicznych nad prewencją rozwoju niewydolności serca u chorego na cukrzycę wykazano skuteczność ramiprylu w optymalnej kontroli ciśnienia tętniczego (MICRO-HOPE11), losartanu przy współistnieniu cukrzycy z nefropatią (RENAAL12), a także dużej dawki atorwastatyny u chorych z chorobą wieńcową (TNT13). Z kolei w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy u chorego z niewydolnością serca udowodniono korzystne działanie enalaprylu (SOLVD14), kandesartanu (CHARM15) oraz karwedylolu w porównaniu z metoprololem (COMET16).

Na pytanie, jak leczyć niewydolność serca u chorego na cukrzycę, bez zastanowienia można odpowiedzieć: tak samo jak bez współistniejącej cukrzycy. Trudno jednak znaleźć rzetelne dowody pochodzące z prospektywnych badań potwierdzające to twierdzenie. Co więcej, sprawa zaczyna się bardziej komplikować, gdy znajdujemy publikacje wskazujące na niekorzystne oddziaływanie niektórych leków hipoglikemizujących w przypadku stosowania ich u pacjentów z niewydolnością serca. Jak zatem postępować z pacjentami z niewydolnością serca i współistniejącą cukrzycą, gdy istnieje wiele wątpliwości? W komentarzu postaramy się odpowiedzieć na kilka istotnych z klinicznego punktu widzenia pytań.

Czy napotykamy trudności w rozpoznawaniu niewydolności serca u chorych z cukrzycą?

Wydaje się, że to proste zadanie. Rzeczywiście, w sytuacji klinicznej, gdy chory przywożony jest do szpitala z pełnoobjawowym obrzękiem płuc, rozpoznanie niewydolności serca nie nastręcza większych trudności. Kiedy jednak zgłasza on niecharakterystyczne objawy kliniczne związane z upośledzeniem funkcji skurczowej i rozkurczowej serca, takie jak postępujące ograniczenie sprawności fizycznej, uczucie duszności, wówczas mogą wystąpić problemy z ustaleniem właściwego rozpoznania. Sprawa komplikuje się bardziej, ponieważ stwierdzenie znacznie obniżonej funkcji skurczowej serca (EF <35%) nie jest równoznaczne z klinicznym rozpoznaniem niewydolności serca, gdyż ponad 50% pacjentów nie ma objawów. Podobnie sytuacja wygląda podczas analizy różnorodnych objawów przedmiotowych, których wartość nie jest zbyt czułym narzędziem diagnostycznym, np. obrzęków kończyn dolnych. Wydaje się, że wobec tych wątpliwości warto przypomnieć sobie algorytm postępowania diagnostycznego w celu obiektywnego potwierdzenia niewydolności serca. Bardzo ważne miejsce zajmuje w nim oznaczanie stężeń mózgowych peptydów natriuretycznych, po które sięgamy w sytuacjach podejrzenia niewydolności serca i po wcześniejszym wykonaniu badania EKG, RTG klatki piersiowej i UKG.

Niewydolność serca i cukrzyca – u kogo i kiedy wykonać koronarografię?

Oczywiście nie mamy wątpliwości, jeżeli pacjent z objawami niewydolności serca zgłasza typowe dolegliwości dławicowe lub stwierdza się u niego kliniczny obraz ostrego zespołu wieńcowego. Inaczej jest, gdy pacjent z zaawansowaną niewydolnością serca i cukrzycą nie zgłasza dolegliwości dławicowych albo występują one rzadko. Zastanawiamy się wtedy, na ile zabieg rewaskularyzacyjny (przezskórna angioplastyka wieńcowa – PCI, czy przęsłowanie aortalno-wieńcowe – CABG) będzie dla niego korzystny. Zabieg taki warto wykonać w przypadku potwierdzenia obecności żywotnego miokardium. Przy współistnieniu cukrzycy należy ponadto pamiętać o przewlekłej niewydolności nerek, a w przypadku jej niewystępowania – o zwiększonym ryzyku wystąpienia pokontrastowej nefropatii po badaniu koronarograficznym. W związku z tym przed podjęciem decyzji o koronarografii należy odpowiedzieć sobie na pytanie, czy u pacjenta w ogóle jest możliwe wykonanie jakiegokolwiek zabiegu rewaskularyzacyjnego. Jeżeli uznamy, że nie, wówczas należy zoptymalizować terapię farmakologiczną niewydolności serca i cukrzycy. W każdym przypadku należy zaś rozważyć, czy pacjent nie jest kandydatem do implantacji kardiowertera lub urządzenia resynchronizującego. Jeśli uznamy, że chory spełnia warunki przeprowadzenia u niego zabiegu rewaskularyzacyjnego, wówczas przed koronarografią warto dokonać oceny żywotności miokardium. W przypadku braku objawów jego żywotności postępujemy jak wyżej, a w sytuacji potwierdzenia żywotności wykonujemy koronarografię i w zależności od jej wyniku decydujemy o rodzaju zabiegu rewaskularyzacyjnego. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na to, że przy obecności choroby wielonaczyniowej i występowaniu niewydolności serca oraz współistniejącej cukrzycy pacjent jest idealnym kandydatem do zabiegu CABG według obowiązujących standardów. W naszym ośrodku w trakcie wspólnych konsultacji kardiologów z kardiochirurgami tego typu przypadków po ocenie ryzyka zabiegu kardiochirurgicznego wielokrotnie decydujemy się na wykonanie PCI jako interwencji alternatywnej i mniej obciążającej dla pacjenta.

Czy leczenie farmakologiczne niewydolności serca różni się w przypadku współistnienia cukrzycy?

Obecnie nie ma żadnych podstaw, by twierdzić, że podstawowe grupy leków (inhibitory konwertazy angiotensyny, sartany, β-adrenolityki, antagoniści aldosteronu, digoksyna, hydralazyna i izosorbit dwunitratu, leki moczopędne) wykorzystywane w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca bez cukrzycy powinny być stosowane lub nie według innych zasad, jeżeli współistnieje cukrzyca. Podejmując decyzje terapeutyczne, warto jednak pamiętać o pewnych danych, które pozyskaliśmy z różnych badań klinicznych w poprzednich latach, a dotyczących działania poszczególnych grup leków stosowanych w terapii niewydolności serca. I tak w przypadku diuretyków tiazydowych należy liczyć się z ich efektem hiperglikemizującym przy długotrwałym przyjmowaniu. Skuteczność leków moczopędnych może być ponadto znacząco różna z zależności od czynności filtracyjnej nerek, która u chorych na cukrzycę jest często upośledzona. Interesujące spostrzeżenia dotyczące inhibitorów konwertazy angiotensyny przyniosła retrospektywna analiza badania ATLAS.17 Okazało się, że u chorych na cukrzycę duża dawka lizynoprylu w porównaniu z dawką małą przyniosła istotnie większą poprawę w zakresie śmiertelności niż u pacjentów nieobciążonych tą chorobą (14% v. 6%). Pewne kontrowersje istnieją wokół β-adrenolityków, co wydaje się niesłuszne. Leki te rzadziej zaleca się przy wypisie ze szpitala, jeśli u pacjenta współistnieje cukrzyca.18 Prawdopodobnie wynika to z obawy przed hipoglikemią, której ryzyko wzrasta zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i gdy stosujemy nieselektywne β-adrenolityki.19 Innym problemem może być zakłócanie przez te leki odpowiedzi współczulnej na hipoglikemię.20 Korzyści kliniczne wynikające z przyjmowania β-adrenolityków w przebiegu niewydolności serca bezsprzecznie przewyższają opisywane ryzyko. Warto podkreślić, że stosowanie karwedylolu, β-adrenolityku z komponentą adrenolityczną, zmniejsza ryzyko ujawnienia się insulinooporności.21

Czy zasady leczenia hipoglikemizującego w przypadku obecności niewydolności serca są takie same, czy inne?

W literaturze można znaleźć prace, w których przy omawianiu poszczególnych grup leków hipoglikemizujących wykazywany jest ich korzystny, neutralny lub niekorzystny profil działania, jeżeli stosuje się je u chorych z niewydolnością serca. Generalnie warto pamiętać, że przy uwzględnieniu wszystkich negatywnych informacji o działaniu leków hipoglikemizujących w tej populacji pacjentów tak naprawdę nie mamy im nic innego do zaoferowania, by obniżyć nadmiernie podwyższone stężenie glukozy we krwi. Warto zauważyć, że wiedza, którą obecnie dysponujemy, w dużej mierze pochodzi z niewielkiej liczby retrospektywnych badań kohortowych. W większości dużych badań dotyczących chorych na cukrzycę (UKPDS, DCCT, DIABHYCAR) obecność niewydolności serca była kryterium wykluczającym. Dotychczasowe doświadczenie kliniczne uzasadnia stosowanie leczenia hipoglikemizującego, które będzie normalizować glikemię stopniowo, nie nagle, co zabezpiecza pacjenta przed istotnymi klinicznie stanami hipoglikemii. Takie postępowanie wymusza na lekarzu baczne monitorowanie parametrów wyrównania cukrzycy i czynności nerek oraz stężeń elektrolitów. Podejście takie idzie w parze z wnioskami płynącymi z badań ACCORD,22 ADVANCE23 i VADT,24 ale także z niedawno opublikowanego na łamach „Journal American College of Cardiology” badania retrospektywnego, które dotyczyło chorych z cukrzycą i niewydolnością serca. Poprawę przeżycia stwierdzono wyłącznie w grupie chorych z odsetkiem HbA1c między 7,1% a 7,8% (przeżycie porównywano z grupą o najintensywniejszej kontroli glikemii, tj. HbA1c <6,4%).25 Krzywa zależności między HbA1c a niekorzystnym rokowaniem uzyskała kształt litery U. Czy opisywany przedział wartości jest rzeczywiście minimum tej funkcji – poszukiwanym sweet spot? Wydaje się, że zanim uznamy takie odsetki HbA1c za docelowe, należy to potwierdzić w badaniach prospektywnych. Powstaje także inna wątpliwość. Czy nie jest tak, że u chorych z niewydolnością serca niski odsetek HbA1c jest raczej wykładnikiem wyniszczenia sercowego (kacheksji sercowej) niż ścisłej kontroli glikemii? Kolejnym dowodem tej niejako odwróconej epidemiologii są rezultaty retrospektywnej analizy ponad 50 tys. pacjentów w podeszłym wieku hospitalizowanych z powodu niewydolności serca.26 Po raz pierwszy wykazano brak zależności (niewątpliwej w przypadku chorych z zawałem serca, udarem mózgu czy po zabiegu kardiochirurgicznym) między stężeniem glikemii przy przyjęciu do szpitala a rokowaniem krótko- i długoterminowym. Fenomen ten próbuje się wyjaśnić m.in. diuretycznym efektem hiperglikemii lub hipotezą względnej niedoczynności nadnerczy, w której hiperglikemia jest o tyle korzystna, że może świadczyć o zachowanej odpowiedzi endokrynnej nadnerczy.

W świetle dostępnych danych należy obalić mit o niepodawaniu metforminy przy współistniejącej niewydolności serca. Lek ten nie ma istotnego związku z kwasicą mleczanową, co wykazano w dwóch dużych badaniach obserwacyjnych27 i jednej metaanalizie.28 Częstość hospitalizacji z powodu tego powikłania nie różniła się statystycznie wśród chorych leczonych metforminą i tych nieprzyjmujących leku uwrażliwiającego na insulinę.29 Wciąż jednak aktualne są przeciwwskazania do podawania pochodnej biguanidu (niewydolność nerek, wstrząs, ostry zespół wieńcowy, sepsa i kwasica metaboliczna). Zwróćmy także uwagę na chorych poddawanych badaniom radiologicznym z użyciem kontrastu (w tym koronarografii), w przypadku których konieczne jest wstrzymanie podawania metforminy na 48 godzin przed procedurą.

Druga powszechnie wykorzystywana w diabetologii grupa leków to pochodne sulfonylomocznika. Dostępne badania stawiają ich stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca raczej w niekorzystnym świetle. W dwóch dużych badaniach obserwacyjnych stwierdzono albo brak wpływu pochodnych sulfonylomocznika na poprawę przyżycia,29 albo wzrost śmiertelności, gdy leki te porównywano z metforminą.27 Być może jest tak dlatego, że ich działanie jest wyraźnie ograniczone w obliczu nasilania insulinooporności u chorych z cukrzycą i niewydolnością serca.

Na szczególną uwagę zasługują też tiazolidynediony, zwłaszcza stosowane łącznie z insuliną, które u pacjentów w zaawansowanych stadiach niewydolności serca (III-IV klasa NYHA) mogą prowadzić do nasilenia tej choroby. Wynika to z ich wpływu na jeden z kanałów jonowych nerkowych cewek zbiorczych, co prowadzi do zatrzymania płynów w organizmie. W klasie I-II NYHA leki te można wdrożyć, pamiętając jednak o ścisłej kontroli stanu klinicznego i codziennym ważeniu pacjenta. W przypadku pojawienia się cech przewodnienia należy skorygować dawkę tiazolidynedionu lub zintensyfikować leczenie moczopędne, a gdy nie obserwuje się poprawy – zrezygnować ze stosowania leku tej grupy. Dodatkowymi czynnikami, które nie zachęcają do terapii z użyciem tiazolidynedionów, są też większy odsetek złamań kości u przyjmujących je chorych, znaczny koszt terapii, a także wciąż nierozstrzygnięte kontrowersje wokół rozy-glitazonu – jedynego leku z tej grupy dostępnego w Polsce.30

Co wreszcie wiemy o samej insulinie w kontekście leczenia pacjenta z niewydolnością serca? Według wielu badań jej stosowanie w tej właśnie grupie wiąże się z wyraźnie gorszym rokowaniem.31 Wynika to najprawdopodobniej ze znacznie poważniejszego profilu ryzyka obserwowanego u chorych stosujących ten lek. Trudno oddzielić ten czynnik od ewentualnego toksycznego wpływu samej insuliny. Jej stosowanie jest raczej wskaźnikiem zaawansowania choroby i powikłań makronaczyniowych.

Myśląc zatem o leczeniu cukrzycy u chorego z niewydolnością serca, pamiętajmy, że jedynym lekiem o udowodnionym korzystnym wpływie na przeżywalność jest metformina. Zdecydowanie góruje ona nad pochodnymi sulfonylomocznika i tiazolidynedionami. Stosowanie insuliny jest niewątpliwie związane z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, ale z drugiej strony lek ten może być niezbędny przy bardzo wysokich odsetkach HbA1c. Co do przedziału docelowego HbA1c, dotychczasowe doświadczenia sugerują wartości między 7,1 a 7,8%. Z kolei lecząc niewydolność serca przy współistniejącej cukrzycy, stosujmy wszystkie leki o udowodnionej w dużych badaniach skuteczności, pamiętając jednak o ich możliwych działaniach niepożądanych.


Piśmiennictwo:

1. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM i wsp. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;27:1047-1053.

2. Swan JW, Anker SD, Walton C i wsp. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:527-532.

3. MacDonald MR, Jhund PS, Petrie MC i wsp. Discordant short and long-term outcomes associated with diabetes in patients with heart failure: importance of age and sex: a population study of 5.1 million people in Scotland. Circ Heart Fail 2008;1:234-241.

4. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE i wsp. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care 2004;27:1879-1884.

5. Carr AA, Kowey PR, Devereux RB i wsp. Hospitalizations for new heart failure among subjects with diabetes mellitus in the RENAAL and LIFE studies. Am J Cardiol 2005;96:1530-1536.

6. Vaur L, Gueret P, Lievre M i wsp. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes Hypertension CArdiovascular Events and Ramipril) study. Diabetes Care 2003;26:855-860.

7. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW i wsp. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care 2004;27:699-703.

8. Hockensmith ML, Estacio RO, Mehler P i wsp. Albuminuria as a predictor of heart failure hospitalizations in patients with type 2 diabetes. J Card Fail 2004;10:126-131.

9. Wong TY, Rosamond W, Chang PP i wsp. Retinopathy and risk of congestive heart failure. JAMA 2005;293:63-69.

10. Amato L, Paolisso G, Cacciatore F i wsp. Congestive heart failure predicts the development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the elderly. The Osservatorio Geriatrico Regione Campania Group. Diabetes Metab 1997;23:213-218.

11. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-259.

12. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D i wsp. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869.

13. Shepherd J, Barter P, Carmena R i wsp. For the Treating to New Targets Investigators. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006;29:1220-1226.

14. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG i wsp. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). Circulation 2003;107:1291-1296.

15. Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC i wsp. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure. Circulation 2005;112:48-53.

16. Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A i wsp. Effects of metoprolol and carvedilol on preexisting and new on-set diabetes in patients with chronic heart failure data from the Carvedilol or metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007;93:968-973.

17. Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG i wsp. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. Eur Heart J 2000;21:1967-1978.

18. Wlodarczyk JH, Keogh A, Smith K i wsp. CHART: congestive cardiac failure in hospitals, an Australian review of treatment. Heart Lung Circ 2003;12:94-102.

19. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR i wsp. Antihypertensives and the risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997;278:40-43.

20. Sawicki PT, Siebenhofer A. Betablocker treatment in diabetes mellitus. J Intern Med 2001;250:11-17.

21. Bakris GL i wsp. For the GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs. metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. JAMA 2004;292:2227-2236.

22. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545-59.

23. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560-72

24. Duckworth W, Abraira C, Moritz T i wsp. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.

25. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K i wsp. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2009;54:422-428.

26. Kosiborod M, Inzucchi SE, Spertus JA i wsp. Elevated admission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with heart failure, Circulation 2009;119:1899-1907.

27. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA i wsp. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005;28:2345-2351.

28. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF i wsp. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335:497.

29. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y i wsp. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study. Circulation 2005;111:583-590.

30. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H i wsp. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): A multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125-35.

31. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA i wsp. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65-75.

Następny artykuł:

Farmakoterapia u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą cukrzycą

Michael R. Mac
Mark C. Petrie
Miles Fisher
prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak
prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak
lek. med. Piotr Niewiński
lek. med. Piotr Niewiński
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych
niewydolność serca , cukrzyca , farmakoterapia , kardiologia , diabetologia , choroby serca , insulinoterapia