Praktyczne aspekty przewlekłej terapii przeciwzakrzepowej opartej na VKA lub NOAC

zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i jednocześnie ich powikłań, a odmienność mechanizmu działania leków powoduje, że należy zwracać uwagę na różne aspekty ich stosowania, takie jak częstość przyjmowania, dobieranie odpowiedniej dawki, kontrola stężenia we krwi czy możliwości odwrócenia ich działania w razie potrzeby.

Celem niniejszego opracowania jest zebranie najważniejszych informacji dotyczących stosowania przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej.

Podział leków przeciwkrzepliwych

W przypadku przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej z nielicznymi wyjątkami stosowane są dwie grupy leków: znane od dawna VKA (warfaryna oraz acenokumarol) oraz tzw. nowe doustne antykoagulanty (NOAC/DOAC), wśród których można wyodrębnić 2 podgrupy, mianowicie inhibitory czynnika II (dabigatran) oraz inhibitory czynnika X (apiksaban, rywaro­ksaban oraz edoksaban). Oprócz tych dwóch głównych grup leków w terapii przewlekłej można stosować w szczególnych sytuacjach, takich jak ciąża, heparyny drobnocząsteczkowe, które są podawane w postaci iniekcji podskórnych.

Właściwości

Ze względu na wyższą pozycję DOAC w badaniach naukowych leki te są wskazywane jako preferowany sposób leczenia przeciwkrzepliwego ^{1, 2, 3} w większości sytuacji klinicznych, dlatego też opis zaczniemy od tej grupy leków.

Wyniki badań naukowych wykazują, że stosowanie DOAC charakteryzuje się wyższym bezpieczeństwem niż VKA. Częstość krwawienia wewnątrzczaszkowego, czyli najgroźniejszego powikłania terapii przeciwkrzepliwej, jest niższa nawet o 50% u pacjentów leczonych DOAC w porównaniu z VKA ^{4, 5} .

W tabeli 1 przedstawiono najważniejsze właściwości molekuł z tej grup. Na jej podstawie można zauważyć pierwsze różnice pomiędzy poszczególnymi lekami. Po pierwsze, występują różnice w biodostępności. Niska biodostępność dabigatranu wynika z tego, że właściwą postacią tego leku, która ma działanie biologiczne, jest eteksylan dabigatranu. Istotny jest fakt zwiększonej biodostępności rywaroksabanu w przypadku przyjmowania go równocześnie z posiłkiem. Jest to informacja, którą należy przekazać pacjentom, najlepiej w karcie wypisowej.

Tabela 1. Wybrane właściwości leków z grupy nowych doustnych antykoagulantów (DOAC)

W przypadku dabigatranu jego biodostępność zwiększa otwarcie kapsułki z lekiem – co może doprowadzić do utraty kontroli nad leczeniem przeciwkrzepliwym i wywołać krwawienie ¹ . Kolejnym ważnym aspektem różnicującym jest dominująca droga eliminacji. I tak klirens nerkowy dabigatranu jest najwyższy ze wszystkich przedstawionych tutaj leków, co oznacza, że jego stosowanie najbardziej będzie zależne od wydolności nerek. Znajduje to swoje odzwierciedlenie w przeciwwskazaniach do jego stosowania. Użycie dabigatranu jest przeciwwskazane już przy wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate) wyliczanego metodą Cockrofta-Gaulta <30 ml/min, natomiast włączenie pozostałych leków tej grupy jest dopuszczalne przy gorszej funkcji nerek, np. apiksaban oraz rywaroksaban można stosować do GFR 15 ml/min.

Kolejnym ważnym aspektem jest usuwalność danego leku w trakcie dializy. Mimo że wszystkie DOAC są przeciwwskazane przy schyłkowej niewydolności nerek, co jest najczęstszym wskazaniem do dializoterapii, to czynnik ten można uwzględnić w przypadku konieczności szybkiego odwrócenia działania przeciwkrzepliwego u pacjentów leczonych dabigatranem, np. w razie pilnej operacji bądź groźnego dla życia krwawienia ^{5, 6} .

Kolejnym wspólnym przeciwwskazaniem dla DOAC jest okres ciąży oraz karmienia piersią. Leki te należy stosować ostrożnie w okresie rozrodczym, ponieważ ich najsilniejsze działanie teratogenne ujawnia się w przypadku przyjmowania w I trymestrze ciąży ⁷ .

Właściwości dostępnych w Polsce leków z klasy VKA, czyli warfaryny oraz acenokumarolu, są do siebie zbliżone. Siła działania obu leków jest w znacznym stopniu zależna od spożywanego pokarmu oraz innych przyjmowanych leków. Monitorowanie efektów terapii zostanie omówione w dalszej części artykułu. Tak jak DOAC VKA są przeciwwskazane w ciąży oraz okresie karmienia piersią, chociaż wyniki niektórych badań wskazują na bezpieczeństwo stosowania warfaryny w ciąży w dawce do 5 mg/24 h w I trymestrze oraz >5 mg/24 h w II trymestrze ⁷ . Ich zaletą w porównaniu z DOAC jest możliwość stosowania w przypadku niewydolności nerek z poziomem GFR nawet <15 ml/min ^{1, 6} .

Jedną z podstawowych różnic w działaniu tych leków jest ich czas półtrwania (T_1/2), który w przypadku warfaryny wynosi 36-42 h, natomiast acenokumarolu 8-10 h. Skutkuje to szybszym osiągnięciem zakresu terapeutycznego podczas terapii acenokumarolem oraz jego normalizacją po odstawieniu, natomiast działaniem niepożądanym jest mniej stabilna antykoagulacja podczas przyjmowania tego leku.

Wskazania

Do najczęstszych przyczyn wymagających stosowania przewlekłej antykoagulacji należą migotanie przedsionków oraz przebyta implantacja sztucznych zastawek serca. Dodatkowo jako jedyny lek przeciwkrzepliwy rywaroksaban w dawce 2 × 2,5 mg/24 h może być stosowany w przypadku miażdżycy uogólnionej w celu prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych ^{1, 2, 8} . Decyzję o włączeniu przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej podejmuje lekarz, uwzględniając wszelkie wskazania, przeciwwskazania i nie zapominając o preferencjach pacjenta. W licznych badaniach naukowych wykazano, że nie ma pełnej dowolności w wyborze leków w żadnej sytuacji klinicznej.

Należy pamiętać, że wskazania do kontynuacji leczenia przeciwkrzepliwego mogą się zdezaktualizować, np. w przypadku pacjenta z rozpoznanym migotaniem przedsionków, który przebył skuteczny zabieg ablacji i obecnie jest wolny od arytmii. Poszczególne sytuacje kliniczne wpływające na wybór leku zostaną omówione bardziej szczegółowo w dalszej części artykułu.

Inicjacja terapii

W zależności od przyczyny wdrożenia przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego występują różnice w dawkach początkowych leku oraz schemacie postępowania. Jeżeli przyczyną włączenia terapii jest migotanie przedsionków, w przypadku DOAC należy rozpocząć leczenie od dawki docelowej bez potrzeby stosowania terapii pomostowej z wykorzystaniem heparyn (jeżeli nie wymaga tego sytuacja kliniczna).

Inaczej sprawa wygląda, kiedy terapię prowadzi się za pomocą VKA. Ze względu na możliwość wystąpienia na początku terapii działania prozakrzepowego, zawsze jest wymagane podawanie przez co najmniej 5 pierwszych dni równocześnie heparyny drobnocząsteczkowej (HDCz) w dawce leczniczej. Dopiero w momencie uzyskania wartości międzynarodowego znormalizowanego współczynnika czasu protrombinowego (INR – international normalized ratio) w zakresie terapeutycznym przez kolejne 2 dni można odstawić iniekcje z HDCz. W przypadku acenokumarolu dawka początkowa wynosi 6 mg 1 dnia oraz 4 mg 2 dnia, leczenie warfaryną zaczynamy zaś od dawki 10 mg (5 mg u chorych starszych – wytyczne leczenia zatorowości), a następnie podajemy 5 mg.

W przypadku choroby zatorowo-zakrzepowej niektóre DOAC wdraża się w innym schemacie leczenia. Przykładowo stosowanie apiksabanu rozpoczynamy od dawki 10 mg 2 ×/24 h przez 7 dni, a następnie przechodzimy do dawki 2 × 5 mg lub 2 × 2,5 mg/24 h.

Leczenie rywaroksabanem zaczyna się od dawki 2 × 15 mg/24 h przez 21 dni, a następnie wynosi ona 20 mg 1 ×/24 h (najlepiej, by była przyjmowana wieczorem łącznie z posiłkiem).

Nieco innej inicjacji wymaga dabigatran. Przed włączeniem należy 5 dni stosować HDCz 2 ×/24 h w dawce dostosowanej do masy ciała oraz czynności nerek, a następnie dodajemy dabigatran w dawce 2 × 150 mg/24 h ⁹ .

Konwersja leczenia

Czasami różne sytuacje kliniczne sprawiają, że konieczna jest konwersja leczenia przeciwkrzepliwego. Przykładowo może to nastąpić, kiedy pacjent z migotaniem przedsionków przejdzie zabieg wymiany zastawki na protezę mechaniczną, przy pogorszeniu się czynności nerek, czasem również ze względów finansowych. Ważne jest, aby zamianę jednego leku na drugi przeprowadzić w sposób właściwy, tak aby nie narazić pacjenta na zwiększone ryzyko krwawienia lub zakrzepów. Konwersja leczenia może polegać na: zamianie DOAC stosowanych raz dziennie na przyjmowanie dwa razy dziennie i odwrotnie, konwersji pomiędzy DOAC a VKA lub między leczeniem doustnym a heparynami. Postaramy się przybliżyć wszystkie te scenariusze.

W przypadku konwersji leczenia z DOAC przyjmowanych raz dziennie na DOAC stosowane dwa razy dziennie lub odwrotnie, a także przy konwersji leczenia z DOAC na HDCz i od­wrotnie sytuacja jest prosta. Po ostatniej dawce leku należy odczekać do momentu, w którym powinno się przyjąć następną dawkę, i wtedy wdrożyć drugi lek, a następnie kontynuować leczenie zgodnie ze schematem przewidzianym dla stosowania danej substancji.

W przypadku konwersji z VKA na DOAC sytuacja wygląda inaczej. Po podjęciu decyzji o włączeniu do leczenia DOAC należy wstrzymać podawanie VKA i następnie codziennie oznaczać wartość INR. Dopóki wynosi on >3, nie można włączyć nowego leku. W przypadku INR <2 można od razu wdrożyć terapię nowym lekiem, natomiast przy INR 2-2,5 leczenie można włączyć od razu lub następnego dnia. Dla INR 2,5-3 należy ponownie oznaczyć INR w kolejnym dniu i wtedy podjąć decyzję o włączeniu leczenia.

W przypadku konwersji z DOAC na VKA należy w dniu decyzji kontynuować leczenie DOAC w dawce dotychczasowej (w przypadku edoksabanu trzeba zredukować dawkę o połowę) i jednocześnie rozpocząć leczenie VKA według schematu dla inicjacji terapii. Kontynuujemy leczenie dwoma lekami do momentu uzyskania INR >2 i wtedy przerywamy stosowanie DOAC. W przypadku konwersji leczenia z DOAC na heparyny niefrakcjonowane (HNF) należy włączyć leczenie HNF w momencie, w którym przypadałoby podanie kolejnej dawki DOAC.

Jeżeli decydujemy się na konwersję HNF na DOAC, rozpoczynamy leczenie DOAC 2-4 godziny po zakończeniu wlewu z heparyny ¹ .

Monitorowanie skuteczności leczenia

W przypadku stosowania VKA ważna jest regularna kontrola współczynnika INR. Ze względu na interakcje tych leków z pożywieniem istotną rolę odgrywa utrzymywanie w miarę stabilnej diety w celu uniknięcia wahań związanych z doborem dawki. W momencie inicjacji leczenia INR należy oznaczać codziennie, a w chwili osiągnięcia pożądanej wartości współczynnika można odstawić HDCz i kontynuować monoterapię przeciwkrzepliwą. Po osiągnięciu docelowej wartości INR nie ma konieczności codziennego oznaczania współczynnika. W zależności od stabilności poprzednich oznaczeń okres pomiędzy poszczególnymi oznaczeniami można wydłużyć nawet do jednego oznaczenia na miesiąc. Istnieje też możliwość oznaczania INR w warunkach domowych. Na rynku są dostępne urządzenia do pomiaru INR działające podobnie do pomiaru glikemii za pomocą glukometru. W przypadku leczenia w sytuacjach innych niż obecność mechanicznej zastawki należy dążyć do utrzymania INR jak najdłużej w zakresie terapeutycznym 2-3 ⁶ .

Podawanie DOAC nie wymaga monitorowania pod względem oceny parametrów krzepnięcia. Leki te mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania i nie ma konieczności modyfikowania terapii z dnia na dzień. Jeżeli jednak mamy wątpliwości dotyczące poprawności ustalonej dawki, możemy laboratoryjnie oznaczyć aktywność anty-Xa. Parametr może mieć znaczenie kliniczne w sytuacji, w której pacjent stosujący apiksaban lub rywaroksaban w dawce dostosowanej do poziomu filtracji kłębuszkowej ma powtarzające się krwawienia. Po oznaczeniu anty-Xa będzie można rozważyć zredukowanie dawki leku ¹⁰ .

Postępowanie w poszczególnych sytuacjach klinicznych

Leczenie przeciwkrzepliwe w większości przypadków opiera się na podobnym schemacie. Czasem jednak zdarzają się sytuacje kliniczne, w których należy wprowadzić modyfikacje typowej terapii. Poniżej opisaliśmy najczęściej występujące oraz najbardziej charakterystyczne okoliczności, w jakich należy zmodyfikować leczenie.

Ciąża

Pierwszą sytuacją, w której leczenie może odbiegać od standardowego, jest ciąża i okres karmienia piersią. U ciężarnych wiele leków stosowanych przewlekle jest przeciwwska­zanych, nie dotyczy to tylko leczenia przeciwkrzepliwego. Opublikowany przez European Society of Cardiology (ESC) przewodnik dotyczący stosowania DOAC u pacjentów z migotaniem przedsionków mówi wprost, że stosowanie tej grupy leków jest przeciwwskazane, a u kobiet, u których planowane jest utrzymanie leczenia, należy wdrożyć skuteczną antykoncepcję, by uniknąć powikłań ^{1, 2} . Wytyczne zezwalają na stosowanie w okresie ciąży warfaryny, jednak według wyników niektórych badań jest to postępowanie związane z większym ryzykiem uszkodzenia płodu, szczególnie między 6 a 12 tygodniem ciąży. Lek przechodzi przez łożysko – maksymalna dawka w I trymestrze ciąży jest ograniczona do 5 mg/24 h, możliwe jest jej zwiększenie od II trymestru ⁷ . Trzeba także pamiętać, że po 36 tygodniu ciąży należy zmienić leczenie na HDCz lub HNF. Tę konwersję należy wykonywać w warunkach szpitalnych. Heparyny są lekami, które nie przechodzą przez łożysko. Ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa, mniejsze ryzyko powikłań, takich jak osteoporoza, krwawienia lub trombocytopenia, są one zalecane jako preferowana opcja leczenia przewlekłego w czasie ciąży ⁷ , aczkolwiek ich stosowanie wiąże się z uciążliwością pod postacią konieczności częstszych iniekcji. Ważnym elementem terapii, o którym należy pamiętać, jest konieczność stosowania większych dawek heparyn niż w okresie poza ciążą. Jest to związane z fizjologicznym zwiększeniem objętości krwi krążącej oraz wzrostem filtracji kłębuszkowej nerek. Leczenie z wykorzystaniem heparyn należy przerwać 12 godzin przed planową indukcją porodu, by ograniczyć krwawienie okołoporodowe. Przywrócenie przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego jest możliwe 12 godzin po porodzie drogą naturalną, po 2-12 godzinach od usunięcia cewnika zewnątrzoponowego oraz po 24 godzinach od zakończenia cięcia cesarskiego.

Przewlekła choroba nerek

Przewlekła choroba nerek o różnym nasileniu jest obecnie coraz częściej występującym schorzeniem wymuszającym zmianę w leczeniu względem postępowania standardowego. Jak już wcześniej wspomniano, ma to szczególne znaczenie w leczeniu z wykorzystaniem DOAC. Jeżeli GFR wynosi <30 ml/min, jest przeciwwskazane stosowanie dabigatranu, natomiast w przypadku rywaroksabanu, apiksabanu oraz edoksabanu granica ta jest przesunięta poniżej poziomu GFR 15 ml/min ^{1, 6} . Dawkę dabigatranu należy zaś zredukować w zależności od GFR, gdy jego wartość przekracza 30 ml/min.

Należy także pamiętać o konieczności redukcji dawki, gdy dojdzie do pogorszenia funkcji nerek. Jeśli GFR mieści się w zakresie 15-49 ml/min, pacjenci leczeni rywaroksabanem powinni mieć zredukowaną dawkę leku do 15 mg/24 h. W terapii apiksabanem pogorszenie funkcji nerek pod postacią wzrostu stężenia kreatyniny >1,5 mg/dl jest kryterium zmniejszenia dawki do 2,5 mg 2 ×/24 h, należy jednak pamiętać, że w przypadku tego leku muszą być spełnione równocześnie co najmniej 2 kryteria z 3: wzrost kreatyniny >1,5 mg/dl, wiek >80 lat oraz masa ciała <60 kg. Pogorszenie funkcji nerek nie ogranicza leczenia z wykorzystaniem VKA oraz heparyny niefrakcjonowanej ⁶ . Należy pamiętać, że GFR <30 ml/min jest również przeciwwskazaniem do leczenia heparyną drobnocząsteczkową, natomiast przy GFR 30-50 ml/min należy stosować jej zredukowaną dawkę.

Protezy zastawkowe

Coraz częściej można spotkać pacjentów po przebytej operacji wymiany zastawek serca. Mogą to być zarówno protezy biologiczne, mechaniczne, jak i zastawki wymieniane metodą przezskórną. Przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego wymagają pacjenci z mechaniczną protezą zastawkową. Autorzy wytycznych ESC dotyczących leczenia wad zastawkowych mówią wprost, że pacjenci po implantacji takich protez muszą być leczeni dożywotnio VKA pod kontrolą INR. Ustalając docelowy poziom INR, należy brać pod uwagę rodzaj zastawki, producenta, konkretny model oraz czynniki ryzyka związane z pacjentem, takie jak: frakcja wyrzutowa lewej komory, towarzyszące migotanie przedsionków, przebyte incydenty zatorowo-zakrzepowe, obecność stenozy mitralnej czy protezy zastawkowe w pozycji mitralnej lub trójdzielnej. W zależności od tych czynników ryzyka oraz trombogenności zastawki wartość docelowa INR może wynosić od 2,5 do nawet 4 ^{11, 12} . Dokładne określenie poziomu trombogenności zastawek można znaleźć w wyżej wspomnianych wytycznych. W przypadku biologicznych protez zastawkowych nie ma silnych dowodów wskazujących na konieczność dożywotniego leczenia VKA, należy natomiast rozważyć podawanie tych leków przez 3 miesiące u pacjentów po implantacji protezy zastawkowej w pozycji mitralnej oraz trójdzielnej, a po implan­tacji bioprotezy aortalnej należy rozpatrzyć 3-miesięczne leczenie VKA łącznie z kwasem acetylosalicylowym ¹² .

Przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe w okresie okołooperacyjnym

Około 25% pacjentów przyjmujących przewlekłe leczenie przeciwkrzepliwe wymaga operacji lub inwazyjnych zabiegów w ciągu 2 lat. Modyfikacja leczenia związana z operacją zależy od wielu czynników, takich jak stosowany lek, pilność zabiegu, ryzyko krwawienia lub ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych.

Pacjenci leczeni VKA

Drobne zabiegi operacyjne oraz zabiegi, podczas których można w łatwy sposób opanować krwawienie, można przeprowadzić nawet bez odstawiania leków w okresie okołooperacyjnym. Wskazane jest jednak utrzymywanie INR blisko dolnej granicy zakresu terapeutycznego.

Jeżeli planowane są poważniejsze zabiegi obciążone zwiększonym ryzykiem krwawienia, należy rozważyć wdrożenie terapii pomostowej z wykorzystaniem heparyny, jednak dowody wskazujące na korzyści z tego typu postępowania są ograniczone. Co więcej, taka terapia może się wiązać z większym ryzykiem krwawienia bez zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowych. U pacjentów z niskim ryzykiem powikłań zakrzepowych nie zaleca się stosowania takiego leczenia. W przypadku zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowych, np. u pacjenta z trwającym migotaniem przedsionków oraz protezą zastawkową starszej generacji, należy przeanalizować ryzyko krwotoczne i zakrzepowe. Jedyną heparyną zarejestrowaną do prowadzenia terapii pomostowej jest HNF, jednak coraz częściej zastępuje się ją HDCz ze względu na możliwość stosowania w warunkach ambulatoryjnych, większą wygodę oraz rzadziej występującą małopłytkowość. Leczenie HDCz należy prowadzić z wykorzystaniem dawki terapeutycznej, w razie potrzeby można kontrolować poziom antykoagulacji przez oznaczanie anty-Xa. U pacjentów z migotaniem przedsionków terapię pomostową należy rozważyć w przypadku uzyskania ≥6 pkt w skali CHA₂DS₂-VASc, niedawno przebytego udaru mózgu (do 3 miesięcy) na tle zatorowości sercowopochodnej lub dużego ryzyka nawrotu zakrzepicy żylnej.

Jeżeli przerwano leczenie VKA przed operacją, należy je przywrócić w ciągu 12-24 godzin od uzyskania hemostazy; stosujemy wówczas dawkę podtrzymującą zwiększoną o 50% w ciągu pierwszych 2 dni. W przypadku leczenia pomostowego przed operacją należy je przywrócić razem z podawaniem VKA w ciągu 24 godzin. Przy zabiegach związanych z dużym ryzykiem krwawienia podanie HDCz można opóźnić o 48-72 godziny.

Pacjenci leczeni DOAC

W razie pilnej operacji zaleca się natychmiastowe odstawienie leczenia. Jeżeli pacjent stosuje dabigatran, można skorzystać ze swoistego leku odwracającego działanie, jakim jest idarucyzumab. Należy także wykonać pełen panel parametrów krzepnięcia. W odniesieniu do planowych zabiegów operacyjnych zostały opublikowane specjalne tabele uwzględniające rodzaj przyjmowanego leku, czynność nerek oraz ryzyko krwawienia przy danej procedurze.

Drobne zabiegi u pacjentów z prawidłową funkcją nerek można wykonywać nawet bez odstawiania leczenia przeciwkrzepliwego, należy natomiast zwrócić uwagę, aby je przeprowadzić w momencie najmniejszego stężenia leku, tj. po 12 lub 24 godzinach od ostatniej zastosowanej dawki w zależności od tego, czy preparat jest przyjmowany raz, czy dwa razy dziennie. Tak samo jak w przypadku VKA nie jest zalecana terapia pomostowa – badania wykazują, że nie wpływa to na częstość występowania powikłań zatorowo-zakrzepowych, wiąże się natomiast z większym ryzykiem krwawienia. Jedynie w przypadku dużego ryzyka incydentów zakrzepowych należy rozważyć wdrożenie tego typu terapii.

Równoczesne leczenie przeciwkrzepliwe oraz przeciwpłytkowe

Jednoczesne leczenie przeciwkrzepliwe oraz przeciwpłytkowe znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy uczulić pacjenta na taką sytuację. W leczeniu przeciwkrzepliwym z wykorzystaniem DOAC należy pamiętać, że w przypadku dabigatranu oraz apiksabanu nie należy redukować dawki leku, jeżeli nie wynika to z innych wskazań, takich jak pogorszenie funkcji nerek. Podczas jednoczesnego leczenia przeciwkrzepliwego oraz przeciwpłytkowego należy zredukować dawkę rywaroksabanu do 15 mg w przypadku prawidłowej funkcji nerek lub 10 mg, gdy GFR wynosi <50 ml/min, i przywrócić jego pełną dawkę po zakończeniu leczenia przeciwpłytkowego. Prowadząc leczenie z wykorzystaniem VKA, należy utrzymywać INR w zakresie 2-2,5 ¹³ .

Leczenie przeciwkrzepliwe u osób starszych

Leczenie przeciwkrzepliwe u osób starszych również wymaga zwiększonej uwagi. Podeszły wiek zwiększa ryzyko wielochorobowości, która może się wiązać z większą podatnością na występowanie krwawienia. Różnice wynikają z rodzaju stosowanej terapii. Ze względu na większy profil bezpieczeństwa przy braku przeciwwskazań zaleca się prowadzenie leczenia przeciwkrzepliwego z wykorzystaniem DOAC. Przyjmowanie leku z tej grupy w stałej dawce, o stałych porach wiąże się z mniejszym ryzykiem krwawienia niż w przypadku VKA, które wymagają dostosowania dawki do poziomu INR. U osób w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia różnego rodzaju zaburzeń poznawczych, które mogą być przyczyną pogorszenia się compliance.

W polskich warunkach sporym ograniczeniem terapii może być też niestety czynnik finansowy. Większość pacjentów jest leczona przeciwkrzepliwie z powodu migotania przedsionków, a jest to schorzenie, dla którego nie jest przewidziana refundacja leczenia.

U pacjentów w podeszłym wieku stosujących VKA najczęściej mniejsze dawki leków niż u młodszych pacjentów pozwalają na utrzymanie INR w zakresie terapeutycznym. Jak już wcześniej wspomniano, u tych pacjentów zaczynamy od mniejszych dawek nasycających. Ważnym aspektem jest częstsze występowanie pogorszonej funkcji nerek u osób starszych, które będzie prowadziło do redukcji dawki przyjmowanych DOAC zgodnie z GFR. Dodatkowym, ważnym do zapamiętania aspektem w przypadku apiksabanu jest wiek >80 lat. Jest to bowiem kryterium stosowania mniejszej dawki leku (obok podwyższonego stężenia kreatyniny >1,5 mg/dl oraz masy ciała <60 kg). Jak wyżej zaznaczono, muszą zostać spełnione 2 z 3 kryteriów, żeby móc stosować dawkę 2,5 mg 2 ×/24 h. Warto również po raz kolejny przypomnieć, że w przypadku GFR <30 ml/min nie należy stosować dabigatranu, przy GFR 15-49 ml/min podajemy zredukowaną dawkę rywaroksabanu 15 mg/24 h, a gdy GFR mieści się w zakresie 15-29 ml/min, zlecamy apiksaban w dawce 2,5 mg 2 ×/24 h. W przypadku GFR <15 ml/min jedyną opcją terapeutyczną pozostaje stosowanie VKA ⁶ .

Odwracanie działania leczenia przeciwkrzepliwego

Czasem niestety zachodzi okoliczność, w której ważne jest odwrócenie działania stosowanych przewlekle leków przeciwkrzepliwych. Postępowanie okołooperacyjne zostało omówione we wcześniejszej części artykułu. W tej części przybliżymy zasady postępowania w przypadku stanów nag­łych w zależności od stosowanego leczenia. Dla niektórych leków istnieją swoiste substancje, które szybko odwracają ich działanie. W przypadku dabigatranu to swoiste przeciwciało idarucyzumab – dawka zalecana 5 g (2 × 2,5 g/50 ml) ^{2, 4, 5} , natomiast dla heparyny niefrakcjonowanej substancją odwracającą działanie jest siarczan protaminy – dawka wynosi 1 mg na każde 100 j. użytej HNF. Nowe badania dowodzą skuteczności andeksanetu α dla apiksabanu oraz rywaroksabanu – jego skuteczność jest opisywana jako zmniejszenie aktywności anty-Xa nawet o 90% ^{4, 5} . Dodatkowo, jak już wcześniej wspomniano, dużą skuteczność w zmniejszaniu aktywności dabigatranu ma zastosowanie hemodializy.

W celu przyspieszenia odwrócenia działania VKA można stosować świeżo mrożone osocze (FFP – fresh frozen plasma) lub koncentrat kompleksu protrombiny (PCC – prothrombin complex concentrate). PCC w porównaniu z FFP ma przewagę w postaci mniejszej potrzebnej objętości, mniejszego ryzyka transmisji patogenów oraz szybszego czasu odwrócenia działania. Jego wadą natomiast jest wysoki koszt, dlatego też stosowanie jest ograniczone do krwawień zagrażających życiu ⁵ . W przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz konieczności pilnych operacji zostały opracowane schematy postępowania u pacjentów stosujących leczenie przeciwkrzepliwe. Zmniejszanie działania VKA w sytuacji wystąpienia krwawienia wewnątrzczaszkowego polega na podaniu PCC w dawce 30 j.m./kg łącznie z wlewem dożylnym witaminy K. Jeżeli PCC jest niedostępny, można zastosować FFP w dawce 10-20 ml/kg z wlewem dożylnym 10 mg witaminy K. Gdy konieczna jest pilna operacja, postępowanie jest podobne. Nie zaleca się stosowania w leczeniu aktywowanego PCC ze względu na jego trombogenny charakter ⁵ .

Jeżeli terapię prowadzi się za pomocą DOAC, w pierwszej kolejności należy podać odpowiednią substancję odwracającą działanie; w przypadku dabigatranu można rozważyć przeprowadzenie hemodializy w celu usunięcia leku ⁶ . Dodatkowo, jeżeli upłynęły mniej niż 2 godziny od przyjęcia ostatniej dawki DOAC, można rozpatrzyć zastosowanie węgla aktywowanego, pamiętając o przeciwwskazaniach do takiego postępowania. W przypadku DOAC nie zaleca się stosowania FFP do odwracania działania w sytuacjach nagłych ^{4, 5} .

Podsumowanie

Leczenie przeciwkrzepliwe stanowi istotny aspekt terapii wielu chorób. Odpowiednio prowadzone przyniesie oczekiwany efekt i nie narazi pacjenta na krwawienie lub powikłania zatorowo-zakrzepowe. Ważne jest, aby w odpowiedniej sytuacji klinicznej zastosować najlepszy możliwy lek i jednocześnie pamiętać o odpowiednim dawkowaniu, w razie potrzeby monitorowaniu efektów przeciwkrzepliwych, a także ewentualnej konwersji w sytuacjach nagłych.

Powyższy artykuł z całą pewnością nie wyczerpuje wszystkich informacji na temat leczenia przeciwkrzepliwego, autorzy mają jednak nadzieję, że będzie stanowił cenne podsumowanie najważniejszych elementów postępowania w najczęstszych sytuacjach klinicznych i pozwoli na usystematyzowanie pewnej dawki wiedzy. Jednocześnie trzeba zaznaczyć, że jest to dziedzina prężnie rozwijająca się. Obecnie trwają badania nad lekami przeciwkrzepliwymi blokującymi inne czynniki szlaku krzepnięcia, które w przyszłości mogą stanowić cenniejszą alternatywę dla obecnie stosowanych DOAC. Stanowiłoby to wielki przeskok w kwestii przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej, pozwalając na stosowanie powtarzalnych dawek bez konieczności uciążliwej kontroli efektów leczenia. Jednocześnie takie leczenie byłoby znacznie bezpieczniejsze i obciążone mniejszym ryzykiem groźnych powikłań krwotocznych.