Sulodeksyd w leczeniu miażdżycy tętnic kończyn dolnych

(PAD – peripheral arterial disease). PAD może być zlokalizowana w aorcie brzusznej, tętnicach biodrowych i tętnicach kończyn dolnych. Częstość występowania PAD u osób dorosłych wynosi ok. 12%, jest podobna u kobiet i u mężczyzn ¹ , zwiększa się istotnie wraz z wiekiem. Chorobę tę stwierdza się u prawie 20% osób >70 r.ż. W badaniu Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) obejmującym pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym częstość występowania PAD wynosiła 25% wśród mężczyzn oraz 23% wśród kobiet ² . Następstwa kliniczne PAD są poważne. Poza tym, że objawowa choroba istotnie pogarsza jakość życia, w zaawansowanych stadiach może doprowadzić do utraty kończyny, a ponadto istotnie zwiększa ryzyko rozwoju innych powikłań naczyniowych – zawału serca i udaru niedokrwiennego mózgu.

Niedokrwienie kończyn dolnych – patofizjologia

U podłoża PAD leży złożony, wieloczynnikowy proces zapalny uszkodzenia ściany naczyniowej i powstawania blaszek miażdżycowych na skutek działających na ścianę naczynia różnych czynników miejscowych i ogólnoustrojowych ³ . Miażdżyca jest najczęściej zlokalizowana w obszarach układu tętniczego, w któh przepływ krwi jest zaburzony przez złożony przebieg naczyń, oraz w miejscach, w których przebieg naczynia jest kręty lub występują odgałęzienia naczyniowe. Naczynia tętnicze kończyn dolnych oraz aorta brzuszna i jej rozwidlenia, tętnice wieńcowe, a także tętnice odchodzące od łuku aorty stanowią najczęstszą lokalizację miażdżycy ⁴ .

Złożony proces tworzenia blaszek miażdżycowych rozpoczyna się od uszkodzenia śródbłonka i chroniącego go glikokaliksu. Glikokaliks jest strukturą o złożonej budowie, składającą się głównie z białek i glikozaminoglikanów, wyścielającą komórki śródbłonka naczyń tętniczych i żylnych. Jest naładowany ujemnie i silnie uwodniony, składa się z różnych cząsteczek glikozaminoglikanów, takich jak siarczan heparanu, kwas hialuronowy i siarczan chondroityny, oraz rdzeni białkowych, do których glikozaminoglikany są przytwierdzone. Złożona budowa glikokaliksu umożliwia pełnienie przez niego licznych funkcji istotnych dla prawidłowej pracy śródbłonka. Zasadnicza rola glikokaliksu polega na mechanicznej ochronie komórek śródbłonka przed czynnikami powodującymi fizyczne ich uszkodzenie, do których zalicza się cząsteczki cholesterolu o niskiej gęstości, płytki krwi lub komórki zapalne. Glikokaliks pełni funkcję buforu i bariery, której pory blokują przenikanie dużych składników krwi. Elementy proteoglikanowe glikokaliksu przenoszą informacje o warunkach przepływu krwi do wnętrza komórki śródbłonka, łącząc się z jego cytoszkieletem. Komórki śródbłonka są zdolne do reagowania na zmiany sił hemodynamicznych i zmiany biochemiczne przepływającej krwi, między innymi poprzez uwalnianie substancji wazoaktywnych, w tym tlenku azotu rozszerzającego naczynia krwionośne ^{5, 6} (ryc. 1).

Rycina 1. Struktura glikokaliksu

Czynniki takie jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, otyłość czy starzenie się organizmu prowadzą do uszkodzenia złożonej struktury glikokaliksu oraz zmniejszenia jego powierzchni, co powoduje utratę ochrony komórek śródbłonka naczyniowego, sprzyjając powstawaniu zmian miażdżycowych w tętnicach oraz zmian zakrzepowo-zapalnych w żyłach. Śródbłonek odsłania cząsteczki adhezyjne dla płytek krwi oraz leukocytów, umożliwiając ich migrację. Zwiększa się również przepuszczalność śródbłonka, co pozwala cząsteczkom cholesterolu o niskiej gęstości na przechodzenie pod śródbłonek i rozwój blaszek miażdżycowych ⁷ . Pojawiają się także upośledzenie produkcji tlenku azotu, redystrybucji połączeń międzykanałowych oraz zaburzenia komunikacji i utrata funkcji barierowej ⁸ . Zatem uszkodzenie struktury glikokaliksu jest jednym z elementów prowadzących do rozwoju miażdżycy.

Manifestacja kliniczna i diagnostyka niedokrwienia kończyn dolnych

Choroba tętnic obwodowych może przybierać rozmaite manifestacje kliniczne i przebiegać jako: bezobjawowa PAD, przewlekła objawowa PAD, przewlekłe zagrażające kończynie niedokrwienie (CLTI – chronic limb-threatening ischemia) oraz ostre niedokrwienie kończyny (ALI – acute limb ischemia). U pacjentów z PAD nasilenie objawów klinicznych jest różne, w zależności od zaawansowania choroby, schorzeń współistniejących i stosowanego leczenia. PAD bezobjawowa może się rozwinąć do ALI, a z drugiej strony na skutek leczenia CLTI może ulec regresji do postaci bezobjawowej ⁹ .

Głównym objawem klinicznym PAD jest chromanie przestankowe, niemniej nie stwierdza się go u wszystkich chorych. U pacjentów mogą występować: klasyczne chromanie, nietypowy ból kończyny dolnej, ból spoczynkowy, owrzodzenia niedokrwienne, zmiany zgorzelinowe, ale można też nie obserwować żadnych specyficznych objawów. Dyskomfort wywoływany przez chromanie przestankowe wynika z odwracalnego niedokrwienia mięśni. U zdrowych osób wysiłek fizyczny powoduje rozkurcz naczyń, dzięki czemu zmniejsza się obwodowy opór naczyniowy, a ciśnienie w dystalnej części łożyska naczyniowego utrzymuje się na niezmienionym poziomie. U pacjentów z PAD wysiłek zwielokrotnia zapotrzebowanie na tlen, jednak ze względu na obecność zwężenia napływ krwi do dystalnej części łożyska może się zwiększyć tylko do pewnej stałej wartości, mimo że dochodzi do rozkurczu naczyń, który zmniejsza opór za zwężeniem ¹⁰ . Szacuje się, że bezobjawowa choroba może występować nawet u 50% pacjentów z PAD, ale mimo bezobjawowego przebiegu istotnie pogarsza rokowanie ⁹ . W badaniu populacyjnym The Rotterdam Study PAD wykryto u 19,1% osób, natomiast chromanie przestankowe zgłaszało tylko 6,3% pacjentów w grupie z PAD ¹¹ .

Badania nieinwazyjne naczyń krwionośnych są istotne w diagnostyce PAD i u wielu pacjentów są równie dokładne jak inwazyjne obrazowanie, a ich niewątpliwymi zaletami są niski koszt i powszechna dostępność.

Nieodłącznym elementem diagnostyki PAD jest badanie przedmiotowe, które powinno obejmować następujące elementy:

• badanie tętna (na tętnicy udowej w okolicy pachwiny, tętnicy podkolanowej w dole podkolanowym, tętnicy grzbietowej stopy)
• osłuchiwanie aorty i tętnic udowych
• ocenę koloru, ucieplenia skóry oraz zaniku owłosienia
• obecność i lokalizację owrzodzeń lub zmian zgorzelinowych ¹² .

Badanie kliniczne ma kluczowe znaczenie, ale rozpoznanie PAD powinno być potwierdzone na podstawie testów obiektywnych. Spośród wszystkich nieinwazyjnych metod rozpoznawania PAD najprostszą techniką, która dostarcza informacji na temat ukrwienia kończyny, jest wskaźnik kostka–ramię (ABI – ankle-brachial index) ⁹ . Czułość i swoistość badania wynoszą >80% ¹³ . Posługując się ręczną ultrasonograficzną głowicą dopplerowską, pracującą w trybie fali ciągłej, oblicza się stosunek najwyższego ciśnienia skurczowego zmierzonego w tętnicy piszczelowej tylnej lub grzbietowej stopy (w każdej kończynie dolnej) do wyższego z ciśnień w tętnicy ramiennej zmierzonych w obu kończynach górnych. Prawidłowa wartość ABI mieści się w zakresie 0,90-1,40. Zmniejszenie ABI wskazuje na redukcję dopływu krwi do kończyny dolnej. Pomiar ABI nie pozwala na określenie poziomu zwężenia, jego dokładnej lokalizacji, ale jest łatwy do przeprowadzenia i koreluje z nasileniem zaburzeń perfuzji ¹⁴ . Poza oceną ABI w diagnostyce PAD wskazane są badania obrazowe, głównie ultrasonograficzne ¹² .

W wytycznych amerykańskich towarzystw naukowych z 2024 roku eksperci definiują następujące grupy pacjentów zwiększonego ryzyka wystąpienia PAD, u których należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku PAD:

• osoby ≥65 r.ż.
• osoby w wieku 50-64 lat z czynnikami ryzyka miażdżycy (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia, nikotynizm), z przewlekłą chorobą nerek lub rodzinnym występowaniem PAD
• osoby <50 r.ż. z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka miażdżycy
• osoby z miażdżycą w innym łożysku naczyniowym (wieńcowym, mózgowym, nerkowym, tętniakiem aorty brzusznej) ⁹ .

Miażdżyca wielonaczyniowa – wpływ na rokowanie

Mianem miażdżycy wielonaczyniowej określa się zajęcie procesem miażdżycowym więcej niż jednego łożyska naczyniowego ⁹ . Następstwem rozsianych zmian miażdżycowych jest współistniejące ryzyko wystąpienia niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych: zawału serca, udaru niedokrwiennego mózgu, przejściowego epizodu niedokrwiennego mózgu czy ostrego niedokrwienia kończyn dolnych. Zatem obecność zmian miażdżycowych w wielu naczyniach istotnie pogarsza rokowanie w porównaniu z pacjentami tylko z PAD (ryc. 2).

Rycina 2. Manifestacja kliniczna choroby wielonaczyniowej

W Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry w grupie 68 236 pacjentów wykazano, że miażdżyca wielonaczyniowa była niezależnym czynnikiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, silniejszym niż cukrzyca lub przebyty udar niedokrwienny mózgu ¹⁵ . W badaniu IMPROVE-IT obejmującym pacjentów po ostrym zespole wieńcowym udokumentowano, że PAD występowała u 6% osób, a choroba miażdżycowa naczyń mózgowych także u 6% badanych. U pacjentów po ostrym zespole wieńcowym z PAD rokowanie było gorsze niż u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym z chorobą naczyń mózgowych, częściej występowały u nich zgony sercowo-naczyniowe, zawały serca i rewaskularyzacja obwodowa ¹⁶ . W grupie 6959 pacjentów z cukrzycą wielonaczyniową miażdżycę potwierdzono u 19,1% osób. W obserwacji długoterminowej wykazano, że im większa liczba naczyń zajętych przez procesy miażdżycowe, tym gorsze rokowanie. Dodatkowo w tym badaniu stwierdzono, że rokowanie istotnie się pogarszało także w związku z obecnością przewlekłej choroby nerek ¹⁷ .

Farmakoterapia u pacjentów z niedokrwieniem kończyn dolnych – zasady ogólne

Postępowanie farmakologiczne u pacjentów z PAD obejmuje wielokierunkowe leczenie schorzeń współistniejących oraz terapię prowadzącą do poprawy jakości życia. Należy podkreślić, że skuteczna terapia PAD ma na celu uzyskanie i utrzymanie wartości docelowych stężenia lipidów, glikemii, ciśnienia tętniczego oraz stosowanie rekomendowanych dawek leków wykazujących właściwości przeciwkrzepliwe i/lub przeciwpłytkowe.

W leczeniu przeciwzakrzepowym pacjentów z PAD można zastosować leki przeciwpłytkowe w monoterapii lub w terapii podwójnej, rywaroksaban w dawce naczyniowej z kwasem acetylosalicylowym lub sulodeksyd w monoterapii bądź w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym. Wybór zależy od oceny ryzyka zdarzeń niedokrwiennych i ryzyka krwawienia (ryc. 3).

Rycina 3. Algorytm leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z PAD bez wskazań do stosowania doustnych antykoagulantów

Sulodeksyd – mechanizm działania

Lekiem o wielokierunkowym mechanizmie działania u pacjentów z chorobami naczyniowymi jest sulodeksyd, który jest zarejestrowany w leczeniu objawowym przewlekłej obturacyjnej choroby tętnic kończyn dolnych o umiarkowanym nasileniu (II stopień klasyfikacji Fontaine’a).

Sulodeksyd w 80% składa się z cząsteczek heparyny o masie cząsteczkowej około 25 000 daltonów, a w 20% z siarczanu dermatanu o masie cząsteczkowej około 7000 daltonów ¹⁸ . Mechanizm przeciwzakrzepowego działania sulodeksydu jest złożony i obejmuje między innymi hamowanie generacji trombiny, działanie profibrynolityczne oraz zmniejszenie generacji mikrocząstek o działaniu prokoagulacyjnym. Hamowanie generacji trombiny, która jest cząsteczką odgrywającą kluczową rolę w procesie krzepnięcia, zachodzi wielokierunkowo – frakcja heparynowa za pośrednictwem antytrombiny silnie hamuje w osoczu aktywny czynnik X i w mniejszym stopniu trombinę, a siarczan dermatanu nasila działanie kofaktora heparynowego II, który jest inhibitorem trombiny związanej z fibryną. Sulodeksyd wpływa modulująco na endogenny układ fibrynolityczny, prowadząc do wzrostu stężeń endogennego aktywatora plazminogenu oraz obniżenia stężeń inhibitora aktywatora plazminogenu ^{19, 20} .

Istotny mechanizm działania sulodeksydu polega na poprawie morfologii i funkcji śródbłonka. Sulodeksyd regeneruje glikokaliks, który warunkuje prawidłową funkcję śródbłonka i odpowiada za odporność na uszkodzenia. Śródbłonek naczyniowy jest ośrodkiem łączącym krążące komórki krwi ze strukturami ściany naczynia, do których zalicza się macierz podśródbłonkową oraz komórki mięśni gładkich. Funkcjonalna rola śródbłonka i odporność na uszkodzenia są zapewnione przez pokrywający go glikokaliks zbudowany głównie z glikozaminoglikanów, który reguluje przepuszczalność i selektywność komórek śródbłonka. Wykazano, że stosowanie sulodeksydu powodowało pogrubienie warstwy glikokaliksu na powierzchni komórek z jednoczesnym zmniejszeniem przepuszczalności ściany naczynia dla albumin ²¹ . Działanie protekcyjne sulodeksydu w stosunku do glikokaliksu jest dwukierunkowe, wynika z dostarczania substratu do odnawiania jego struktury, ale także blokuje aktywność degradujących ją enzymów, heparynazy i hialuronidazy, które rozkładają glikozaminoglikany będące głównym budulcem glikokaliksu ²² .

Poza wymienionymi działaniami sulodeksyd wykazuje także wiele innych, do których zalicza się: korzystne działanie na profil lipidowy, działanie antyproliferacyjne, przeciwzapalne oraz hamowanie aktywności metaloproteinaz.

Sulodeksyd w badaniach klinicznych

Udowodniony wpływ sulodeksydu na aktywność antykoagulacyjną i profibrynolityczną, zahamowanie stresu oksydacyjnego, ochrona komórek śródbłonka poprzez wpływ na glikokaliks oraz hamowanie reakcji zapalnej dają podstawy do stosowania sulodeksydu u pacjentów z miażdżycowym niedokrwieniem kończyn dolnych, zwłaszcza związanym z cukrzycą. Corsi i wsp. ²³ w badaniu obejmującym pacjentów z umiarkowanym nasileniem objawów miażdżycy tętnicy kończyn dolnych w grupie stosującej sulodeksyd wykazali obniżenie stężeń triglicerydów i fibrynogenu z jednoczesnym wzrostem stężenia cholesterolu frakcji HDL we krwi. Zmiana parametrów biochemicznych występowała u pacjentów, u których obserwowano także poprawę obwodowego przepływu krwi. W innym wieloośrodkowym badaniu włoskich autorów analizą objęto pacjentów z dyslipidemią i chorobą tętnic obwodowych. Sulodeksyd stosowano przez 6 miesięcy i obserwowano zmiany parametrów biochemicznych oraz poprawę kliniczną. Wykazano, że sulodeksyd obniżał stężenie fibrynogenu, zmniejszał lepkość osocza oraz powodował wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL. Klinicznie obserwowano wzrost szczytowego i spoczynkowego przepływu w kończynach dolnych. Leczenie sulodeksydem chorych z chromaniem przestankowym przez 6 miesięcy znacznie wydłużyło maksymalny dystans bezbólowego chodu, a efekt był istotny niezależnie od obecności cukrzycy. Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie działań niepożądanych ani objawów nietolerancji sulodeksydu ²⁴ .

W metaanalizie obejmującej 19 badań i 849 pacjentów z miażdżycą tętnic kończyn dolnych potwierdzono wcześniejsze obserwacje. Stwierdzono istotny wpływ leku na obniżenie stężenia triglicerydów i fibrynogenu oraz lepkości osocza, jak również na zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL. Jednocześnie obserwowano wydłużenie dystansu bezbólowego chodu o 36% u chorych leczonych sulodeksydem w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi sulodeksydu ²⁵ .

Sulodeksyd – praktyczne aspekty stosowania

Sulodeksyd po podaniu doustnym wchłania się na całej długości przewodu pokarmowego. Pierwszy szczyt stężenia leku we krwi jest osiągany po 2 godzinach, a drugi między 4 a 6 godziną od podania. Metabolizm leku zachodzi w wątrobie. Wydalanie następuje głównie przez nerki (blisko 60% podanej dawki wydala się z moczem w ciągu 96 godzin). W pierwszych 48 godzinach od podania w kale wykrywa się około 25% podanej dawki. Praktyczne aspekty stosowania leku przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Praktyczne aspekty stosowania sulodeksydu

Podsumowanie

Choroba tętnic obwodowych jest jedną z klinicznych manifestacji miażdżycy, a częstość występowania schorzenia z uwagi na nierzadko bezobjawowy przebieg jest niedoszacowana. Diagnostyka PAD jest stosunkowo łatwa i dostępna dla lekarzy wielu specjalizacji. Zoptymalizowana farmakoterapia stanowi podstawę leczenia PAD. Sulodeksyd jest lekiem, którego plejotropowy mechanizm działania wpisuje się w patogenezę schorzenia i który cechuje wysoki profil bezpieczeństwa.

Artykuł sponsorowany