Metoda termoterapii laserowej w leczeniu padaczki lekoopornej

przybliżeniu jedna trzecia pacjentów nie uzyskuje wystarczającej poprawy i jest narażona na występowanie napadów padaczkowych ² .

Oprócz farmakoterapii w leczeniu padaczek od wielu lat wykorzystuje się metody chirurgiczne ³ . Ogólnie leczenie chirurgiczne jest rekomendowane w lekoopornej padaczce zarówno przez American Academy of Neurology, jak i przez International League Against Epilepsy (ILAE). Operacje padaczki są alternatywą leczenia farmakologicznego. Jeśli nie dotyczą padaczek o szczególnie ciężkim przebiegu, budzą dodatkowe obawy o bezpieczeństwo i ewentualne następstwa powikłań okołozabiegowych. Największa liczba danych, na których opierają się rekomendacje dotyczące zabiegów chirurgicznych, dotyczy operacji klasycznej lobektomii płata skroniowego. W ostatnich latach dokonał się jednak rozwój nowych metod chirurgicznych, o których skuteczności i bezpieczeństwie w leczeniu padaczki wiadomo mniej. W celu poprawy jakości opieki, a także stworzenia metod monitorowania chorych z padaczką poddawanych operacji zostały opracowane standardy potrzebne do kwalifikacji pacjentów do zabiegów chirurgicznych, a także normy dotyczące ośrodka, który powinien je przeprowadzać ⁴ .

Rodzaje zabiegów stosowanych w leczeniu padaczki obejmują: otwartą resekcję chirurgiczną (taką jak lezjonektomia, przednia lobektomia skroniowa) lub odłączenie (na przykład wielokrotne przecięcie podoponowe lub kalozotomię), neuroablację (na przykład za pomocą radiochirurgii stereotaktycznej lub termokoagulacji) oraz neuromodulację (taką jak stymulacja nerwu błędnego lub stymulacja głęboka mózgu).

Przednia lobektomia skroniowa (ATL – anterior temporal lobectomy), najczęściej wykonywana procedura leczenia padaczki, jest standardowym leczeniem chirurgicznym lekoopornej padaczki płata skroniowego (TLE – temporal lobe epilepsy) wywołanej zmianami zapalno-degeneracyjnymi, obejmującymi hipokamp i często cały przedni biegun płata skroniowego. Wyniki leczenia są bardzo dobre i odsetek chorych bez napadów leczonych tą metodą wynosi 60-80% (u odpowiednio dobranych pacjentów) w porównaniu z 3-4% w przypadku kontynuacji leczenia farmakologicznego ^{5, 6} . Śmiertelność okołooperacyjna jest zwykle niewielka i sięga 0,1-0,5% ⁷ . Najczęstszymi powikłaniami neurologicznymi są ubytek w polu widzenia związany z uszkodzeniem drogi wzrokowej oraz zwykle niewielkie zaburzenia poznawcze. Aż 45% dorosłych chorych po resekcji płata skroniowego skarży się na zaburzenia pamięci ⁸ . W innych uszkodzeniach mózgu, takich jak hamartoma, naczyniaki jamiste, dysplazja korowa i heterotopia, wykonuje się zwykle resekcje ograniczone do samej zmiany ^{9, 10, 11} . W zmianach pozaskroniowych leczenie chirurgiczne jest nieco mniej skuteczne, wyniki są różne w zależności od ośrodka, a liczba leczonych chorych (opisana w dostępnym piśmiennictwie) stosunkowo nieduża. Wolność od napadów uzyskują częściej pacjenci ze zmianami ogniskowymi (łagodnymi guzami, naczyniakami, dysplazją ogniskową) ¹² . U dzieci dobry wynik operacji w postaci zmniejszenia liczby napadów ma wyraźnie pozytywny wpływ na rozwój psychomotoryczny i może poprawić funkcje poznawcze ^{13, 14} . Mało jest jednak danych dotyczących obserwacji długoterminowych w zakresie funkcji poznawczych, stanu psychicznego, a także jakości życia u chorych po operacjach niezależnie od stosowanych metod chirurgicznych ¹⁵ .

Leczenie chirurgiczne padaczki pozostaje w znacznym stopniu niewykorzystane, częściowo z powodu obaw związanych z ogólnym ryzykiem chirurgicznym, dyskomfortem wywoływanym przez zabieg, czasową niepełnosprawnością okołooperacyjną i potencjalnym trwałym deficytem neurologicznym. Z drugiej strony ograniczenie stanowi brak zlokalizowanej strefy epileptogennej, nakładanie się strefy epileptogennej i elokwentnej, istnienie wielu stref epileptogennych czy niechęć pacjenta do poddania się kraniotomii. Tylko jedna trzecia pacjentów z padaczką lekooporną może być zakwalifikowana do tradycyjnych resekcji chirurgicznych, a część z nich zrezygnuje z obawy przed powikłaniami operacyjnymi ³ . Nowoczesne, mniej inwazyjne metody chirurgiczne, potencjalnie obarczone mniej nasilonymi działaniami niepożądanymi, mogą być tym samym chętniej wybierane przez pacjentów i neurologów. Termokoagulacja ma wieloletnią historię w chirurgii padaczki i polega na stosowaniu lokalnie wysokiej temperatury do denaturacji białek i waporyzacji tkanek ¹⁶ . Metody ogrzewania obejmują: skoncentrowane ultradźwięki ¹⁷ , stereotaktyczną termokoagulację o częstotliwości radiowej (RFTC – radiofrequency thermocoagulation) ¹⁸ oraz termoterapię laserową (LITT – laser interstitial thermal therapy) ^{19, 20, 21} . Opublikowane w 2019 r. rekomendacje NICE ²² dotyczą stereotaktycznej termoterapii laserowej, wykonywanej pod kontrolą rezonansu magnetycznego (MRgLITT – magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy).

Procedura MRgLITT

Food and Drug Administration (FDA) jako pierwsza zatwierdziła system LITT sterowany rezonansem magnetycznym do ablacji tkanek miękkich w neurochirurgii w 2007 r., a w 2012 r. opublikowano pierwszy raport dotyczący leczenia padaczki za pomocą MRgLITT ²³ . Metoda ta wymaga małego otworu w czaszce do wprowadzenia schłodzonego cewnika, przez który wprowadza się sondę światłowodową ²⁴ . Przed operacją wykonuje się rezonans magnetyczny w celu zidentyfikowania regionu wymagającego usunięcia oraz określenia miejsca wejścia cewnika laserowego. Zabieg zwykle wykonywany jest w znieczuleniu ogólnym, w sali operacyjnej wyposażonej w rezonans magnetyczny, ponieważ w czasie zabiegu sonda wprowadzana jest pod kontrolą MR w czasie rzeczywistym. Umożliwia to dokładną wizualizację drogi sondy, obszaru docelowego do ablacji i otaczających tkanek. Laser jest wyłączany i usuwany, gdy temperatura osiągnie poziom wystarczający do spowodowania martwicy koagulacyjnej (zwykle 46-60°C). Metoda ta ma pewną przewagę nad innymi stereotaktycznymi sposobami ablacji stosowanymi w leczeniu padaczki. Po pierwsze sonda wprowadzana jest pod kontrolą obrazu rezonansu w czasie rzeczywistym i pozwala ocenić wielkość obszaru objętego ablacją przed usunięciem sondy. Po drugie laser generuje maksymalną temperaturę w centrum operowanej zmiany, na krawędzi strefy ablacji następuje gwałtowny spadek temperatury, co minimalizuje uszkodzenie tkanek otaczających. Zabieg ten jest najczęściej stosowany u pacjentów z dobrze zdefiniowanym ogniskiem padaczkowym. U dorosłych najwięcej opisanych przypadków dotyczy padaczki skroniowej, u dzieci – hamartoma podwzgórza, ale MRgLITT stosowana jest również w innych ogniskowych zmianach, takich jak ogniskowa dysplazja korowa ^{25, 26} . Z chirurgicznego i neurologicznego punktu widzenia MRgLITT ma oczywistą przewagę nad tradycyjną otwartą resekcją, w tym z powodu braku konieczności kraniotomii lub dużego nacięcia skóry, zmniejszenia dyskomfortu, krótkiej hospitalizacji bez konieczności pobytu na oddziale intensywnej terapii i wcześniejszego powrotu do zdrowia.

Skuteczność LITT w leczeniu padaczki

Autorzy rekomendacji NICE oparli się na dostępnym piśmiennictwie dotyczącym LITT – 2 metaanalizach, 2 pracach przeglądowych, retrospektywnym opisie serii przypadków i 2 opisach przypadków ^{27, 28, 29, 30, 31, 32, 33} .

Pierwsza z metaanaliz danych z 19 badań dotyczących leczenia lekoopornej padaczki płata skroniowego (415 pacjentów) oceniała skuteczność MRgLITT (9 badań, 250 pacjentów) oraz radioterapii stereotaktycznej (10 badań, 165 pacjentów). Obie metody operacyjne miały porównywalną skuteczność liczoną jako odsetek pacjentów wolnych od napadów, który dla MRgLITT wyniósł 50% (95% przedział ufności [CI] 44-56) w ciągu 12-36 miesięcy obserwacji ²⁷ .

W kolejnej metaanalizie danych z 16 badań obejmujących głównie padaczki z płata skroniowego (269 pacjentów) skuteczność oceniano za pomocą skali Engela (klasy od I do IV), w której klasa I oznacza brak napadów, klasa II prawie całkowity brak ciężkich napadów. Łączny odsetek chorych, u których nie wystąpiły napady padaczkowe po ablacji (klasa I Engela, opisana w 12 badaniach obejmujących 189 pacjentów), wyniósł 61% (41-88%; 95% CI 0,54-0,68; p = 0,302, I2 = 14,5%). Łączny odsetek pacjentów, u których tylko rzadko występowały napady (klasa II wg Engela, raportowana w 7 badaniach z udziałem 134 operowanych), wyniósł 12% (95% CI 0,07-0,16; p = 0,000, I2 = 86,8%). Brak poprawy (klasa IV wg Engela, zgłoszona w 5 badaniach obejmujących 109 pacjentów) stwierdzono u 15% pacjentów (95% CI 0,08-0,22; p = 0,330, I2 = 13,2%) ²⁸ .

Retrospektywna seria przypadków obejmująca 234 pacjentów leczonych MRgLITT z powodu padaczki skroniowej wykazała, że u 58% osiągnięto wynik klasy I wg Engela zarówno w pierwszym roku (134/231), jak i po dwóch latach (96/167) obserwacji. Około 77% (178/231) i 80% (134/178) pacjentów uzyskało wyniki klasy I i II łącznie odpowiedniopo roku i 2 latach obserwacji. Podczas ostatniej obserwacji (średnio 30 ±14 miesięcy) 58% (134/234) chorych uzyskało wyniki klasy I, a 77% (180/234) klasy I lub II według Engela ³⁰ . Prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej lub częściowej poprawy u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi w wywiadzie było mniejsze.

Podobnie jak w operacjach klasycznej lobektomii, wielkość obszaru ablacji wiązała się z lepszą skutecznością leczenia. Ablacja mezjalnej, przedniej i dolnej części płata skroniowego, obejmująca ciało migdałowate, głowę hipokampu, zakręt okołohipokampowy, korę śródwęchową zwiększała odsetek pacjentów całkowicie wolnych od napadów (klasa I wg Engela).

Odsetek reoperacji z powodu nieskuteczności leczenia wynosił 15%. Pacjenci byli leczeni zarówno za pomocą powtórnego zabiegu MRgLITT, jak i klasycznie ^{27, 28} .

Bezpieczeństwo

W badanych 2 metaanalizach odsetek powikłań pooperacyjnych wynosił odpowiednio 20 i 24% ^{27, 28} . MRgLITT powodowała nieco mniej powikłań niż radioterapia stereotaktyczna (20 vs 32%; p = 0,06; dane z 8 badań). Zgłaszane powikłania obejmowały zaburzenia neurologiczne (zaburzenia widzenia, niedowład połowiczy i zaburzenia mowy), komplikacje związane z ranami (obrzęk, krwotok, infekcja i ból), objawy psychiatryczne (lęk, bezsenność i depresja) oraz powikłania związane z obsługą systemu termoterapii (niewłaściwa obsługa maszyny, niedokładne umiejscowienie sondy i awaria mechanizmu chłodzenia wokół cewnika). Niektóre powikłania ustąpiły w ciągu 6-miesięcznej obserwacji, w tym niedowład połowiczy, zaburzenia mowy, ból rany i objawy psychiatryczne.

Zaburzenia poznawcze były oceniane w 4 opisach serii przypadków i w 3 opisach przypadków (119 pacjentów, głównie przypadki TLE, ale także przypadek hamartoma podwzgórza i przypadek padaczki z ogniskiem w korze wyspy), w których porównywano wyniki MRgLITT i otwartej resekcji ²⁷ . U żadnego z 19 pacjentów (0%) z TLE, u których wykonano stereotaktyczną amygdalohipokampotomię laserową, nie stwierdzono zaburzeń w zakresie rozpoznawania obiektów ani nazywania, u 4 z 10 nastąpiło pogorszenie w zakresie pamięci werbalnej. W przypadku resekcji przedniego bieguna płata skroniowego w półkuli dominującej u 95% (21 z 22) pacjentów stwierdzono niewielkie zaburzenia nazywania przedmiotów i rozpoznawania osób, a 65% (11/17) po resekcji w niedominującej półkuli zgłaszało pogorszenie funkcji poznawczych ^{27, 28} .

Nagły niespodziewany zgon w przebiegu padaczki (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy) (1 przypadek na 234 leczone osoby) oceniano tylko w jednym badaniu w ciągu 12 miesięcy po zabiegu ³⁰ .

Krwotoki śródczaszkowe i mózgowe (śródmiąższowe, nadtwardówkowe, dokomorowe) odnotowano u 4 pacjentów (w 3 badaniach) ²⁷ . Krwotoki pooperacyjne zarejestrowano u 1% (3/234) w retrospektywnej serii przypadków obejmującej 234 chorych ³⁰ . Jeden z nich był związany z przemijającym podwójnym widzeniem. Opóźnione krwotoki śródmiąższowe i dokomorowe wymagające po leczeniu kraniotomii i ewakuacji chirurgicznej zgłoszono w opisie przypadku jednego pacjenta.

Ból głowy, nudności lub problemy z chodzeniem zgłosiło 9 pacjentów (w 3 badaniach) w grupie MRgLITT w przeglądzie systematycznym i metaanalizie 19 badań ^{27, 30} .

Wśród dzieci leczonych MRgLITT odnotowano przejściowe powikłania (niewymagające dodatkowej interwencji chirurgicznej) u 19% (34/127) ²⁹ . Obejmowały one zwiększenie częstości napadów gelastycznych (u 9 pacjentów), niedowład połowiczy (u 7), osłabienie kończyn (u 5), opóźnione gojenie się ran (u 4), hipernatremię (u 3) oraz pojedyncze przypadki bezobjawowego krwotoku podpajęczynówkowego, obrzęku mózgu, zespołu Hornera, zaburzeń pamięci krótkotrwałej ²⁹ .

Rekomendacje

Na podstawie istniejących danych z piśmiennictwa NICE bardzo ostrożnie formułuje swoje zalecenia, podkreślając brak pewnych informacji na temat skuteczności leczenia, szczególnie w obserwacji długoterminowej ²² . Jeśli chodzi o bezpieczeństwo zastosowania MRgLITT, powikłania mogą być poważne, ale są dobrze poznane. Dane na temat skuteczności są wg ekspertów NICE słabej jakości. Dlatego ośrodki prowadzące leczenie za pomocą MRgLITT powinny dopełnić dodatkowych procedur. Zgoda na zabieg powinna uwzględniać poinformowanie pacjenta o niepewnych danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności takiego leczenia, a poza tym musi być prowadzony rejestr pacjentów i dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa. Za kluczowe dane zbierane przy wykonywaniu MRgLITT NICE uznała: uszkodzenie struktur przyległych, krwotok wewnątrzczaszkowy lub mózgowy, uszkodzenie nerwu czaszkowego lub objawy neurologiczne, zaburzenia takie jak: chodu, pola widzenia, poznawcze lub psychiatryczne oraz pamięci.

Korzyści

Z punktu widzenia pacjenta, a także kierującego neurologa, metody chirurgiczne małoinwazyjne wydają się znacznie korzystniejsze ze względu na zmniejszone ryzyko okołooperacyjne. Sama kwalifikacja pacjentów do leczenia operacyjnego opiera się na tych samych kryteriach niezależnie od stosowanej metody leczenia. Metody małoinwazyjne są jednak znacznie łatwiejsze do zaakceptowania dla chorych niż klasyczne. Mimo złego przebiegu padaczki i nawet przy dużej liczbie napadów pacjenci często uzyskują stan pewnej stabilizacji, wypracowując sposoby radzenia sobie z nawracającymi napadami. Decyzja o operacji jest w takich przypadkach trudna do podjęcia.

W świetle dotychczasowych badań MRgLITT nie jest metodą skuteczniejszą niż operacja klasyczna, niesie jednak ze sobą znacznie mniejsze obciążenie dla pacjenta. W opublikowanym w 2016 r. w Kanadzie raporcie oceniającym MRgLITT jako nową technologię medyczną w leczeniu zmian wewnątrzczaszkowych na podstawie 2 nierandomizowanych kontrolowanych badań klinicznych pacjentów z padaczką wykazano, że zabieg MRgLITT jest równie skuteczny w leczeniu padaczki jak operacje klasyczne, ale czas pobytu w szpitalu i samej operacji były istotnie krótsze w przypadku MRgLITT w porównaniu z resekcją chirurgiczną ³⁴ . W raporcie stwierdzono jednak, że piśmiennictwo dotyczące skuteczności MRgLITT jest bardzo ograniczone, a opublikowane badania obejmują małą liczbę przypadków i nie są dobrze zaprojektowane. U pacjentów leczonych MRgLITT i innymi metodami stereotaktycznymi występuje mniej działań niepożądanych. Nie znaleziono natomiast żadnych danych porównawczych dotyczących progresji choroby, całkowitego przeżycia ani jakości życia.

Podsumowanie

Rekomendacje NICE, podobnie jak rekomendacje amerykańskie i kanadyjskie ^{35, 36} , w podobny sposób oceniają MRgLITT w leczeniu padaczki jako metodę wartą zastosowania, ale jeszcze niemającą standardowej procedury wykonywania.

Zwraca się uwagę na brak prospektywnych randomizowanych badań porównujących MRgLITT z innymi technikami chirurgicznymi, technikami małoinwazyjnymi (na przykład radiochirurgicznymi) lub metodami nieinwazyjnymi (takimi jak chirurgia ultrasonograficzna pod kontrolą MR) zarówno u dorosłych, jak i dzieci.

Dwie metaanalizy badań nad zastosowaniem MRgLITT skupiały się głównie na lekoopornej padaczce płata skroniowego u dorosłych. Dowody na stosowanie tej techniki w padaczce u dzieci (w tym w innych zmianach padaczkowych, takich jak hamartoma podwzgórza, dysplazja korowa) są bardzo ograniczone, pochodzą głównie z opisu serii przypadków.

Brakuje też prawidłowo przeprowadzonej oceny neuropsychologicznej i wpływu zabiegu na funkcje poznawcze u dorosłych oraz na rozwój u dzieci. Nie ma także badań dotyczących jakości życia ani ocen różnych aspektów funkcjonowania pacjentów po zabiegu.

Ze względu na ograniczone kierowanie chorych na zabiegi chirurgiczne w padaczkach badania kliniczne często nie uzyskują zakładanej liczebności i jakość wyników jest słaba. Jedną z możliwości rozwiązania problemu jest wprowadzenie rejestrów pacjentów leczonych metodami chirurgicznymi, które pozwoliłyby nie tylko na zebranie danych na temat większej liczby przypadków, ale również na ujednolicenie zbieranych danych.