Kwalifikacja do operacyjnego leczenia padaczki i metody takiej terapii

(stwierdzenie w odstępie 24 godzin przynajmniej dwóch nieprowokowanych napadów) włączono dodatkowe kryteria: rozpoznanie zespołu padaczkowego lub wystąpienie jednego niesprowokowanego napadu przy istniejącym ryzyku (przynajmniej 60%) wystąpienia nawrotu. Korelacja morfologicznych zmian w mózgowiu stwierdzanych w badaniach neuroobrazowych i nieprawidłowy zapis EEG ułatwiają ustalenie adekwatnego rozpoznania (przy wykluczeniu czynników prowokujących).

Padaczka ma istotny wpływ na jakość życia chorych (możliwość prowadzenia pojazdów, wykonywania określonych zawodów, stygmatyzacja kulturowa i społeczna, inwalidztwo, działania niepożądane związane z terapią, utrudniona edukacja i rozwój zawodowy, wypadki i urazy wtórne do napadów), dlatego głównym celem jej leczenia jest poprawa tej jakości poprzez wyeliminowanie napadów lub zredukowanie ich częstości. Leczenie nie powinno prowadzić do wystąpienia istotnych objawów niepożądanych. Terapia padaczki rozpoczyna się od odpowiednio dobranego leku w monoterapii, następnie w terapii dodanej ¹ . Minimalny czas remisji napadów to 12 miesięcy lub 3-krotność odstępu między napadami w okresie przed rozpoczęciem leczenia (stosując oba kryteria, należy wybrać dłuższy czas), przy czym można uznać, że padaczka została wyleczona (w zależności od zespołu i wieku pacjenta), jeżeli w obserwacji dziesięcioletniej nie stwierdzano napadów padaczkowych z co najmniej pięcioletnim okresem nieprzyjmowania leków przeciwpadaczkowych.

U ponad 30% pacjentów farmakoterapia nie pozwala na uzyskanie kontroli napadów padaczkowych. Padaczka lekooporna jest rozpoznawana, gdy dwie kolejne próby prowadzenia dobrze tolerowanej i właściwej farmakoterapii (monoterapia lub terapia dodana) nie przyniosły efektu terapeutycznego (trwałej i pełnej kontroli napadów). Zjawisko lekooporności u konkretnego pacjenta może mieć charakter dynamiczny i zależny od ewolucji choroby (np. w guzach mózgu, malformacjach naczyniowych) ^{2, 3, 4} . Patomechanizm oporności na leczenie jest uzasadniany niemożnością przeniknięcia leku przez barierę krew–mózg i zmniejszoną wrażliwością receptorów mózgowych na leki ³ . Największy odsetek lekooporności stwierdzany jest wśród chorych z napadami częściowymi (72%) oraz u pacjentów z zespołem Lennoxa-Gastauta ⁵ .

Elementem mającym wpływ na rozpoczęcie procesu kwalifikującego do leczenia chirurgicznego padaczki jest stopień nasilenia objawów, które wpływają na funkcjonowanie fizyczne, psychiczne i społeczne ⁵ .

Zdefiniowano zespoły padaczkowe, których leczenie operacyjne przynosi dobre efekty, a całkowite ustąpienie napadów obserwuje się nawet u 80% operowanych chorych, i są to:

• padaczka przyśrodkowej części płata skroniowego (MTLE – mesial temporal lobe epilepsy) – wyładowania padaczkowe rozpoczynają się w okolicy hipokampu, w przyśrodkowej części płata skroniowego; w MR można zidentyfikować stwardnienie hipokampu
• padaczka bocznej części skroni (LTLE – lateral temporal lobe epilepsy) – rzadsza niż MTLE (10% chorych z padaczką skroniową); w MR często można zidentyfikować zmiany strukturalne płata skroniowego
• padaczka ogniskowa związana ze zmianami morfologicznymi mózgowia – na przykład łagodne guzy glejowe, dysplazja kory, malformacje naczyniowe ⁵ .

Efektywność leczenia chirurgicznego padaczki lekoopornej jest oceniana za pomocą czterostopniowej skali Engela. Brak napadów jest wynikiem określanym jako bardzo dobry, pojedyncze, łagodniejsze napady pojawiające się w ciągu roku to wynik dobry, redukcja częstości napadów o połowę lub napady łagodniejsze niż przed zabiegiem uznaje się za wynik mierny, za zły efekt leczenia uważa się brak poprawy lub jedynie nieznaczne zmniejszenie częstości napadów ⁶ . Dzięki leczeniu operacyjnemu efekt dobry lub bardzo dobry udaje się uzyskać u 70-80% odpowiednio zakwalifikowanych pacjentów ¹ .

Diagnostyka i kwalifikacja przedoperacyjna

Ogólny schemat diagnostyki przedoperacyjnej został określony, jednak poszczególne elementy zestawu testów różnią się między ośrodkami. Warunkiem mającym największy wpływ na skuteczność leczenia jest prawidłowo ustalone rozpoznanie samej padaczki oraz jej lekooporności przez wyspecjalizowane ośrodki epileptologiczne. Udokumentowanie samego napadu padaczkowego powinno być podstawowym elementem. Bardzo ważną składową kwalifikacji przedoperacyjnej jest precyzyjne zlokalizowanie i określenie ogniska padaczkorodnego. Przy obecności zmian morfologicznych mózgowia niezbędne jest stwierdzenie korelacji między zobrazowanymi zmianami a lokalizacją ogniska padaczkorodnego zidentyfikowanego neurofizjologicznie ⁴ .

Neuroobrazowanie

Badaniem z wyboru podczas diagnostyki padaczki jest MR zgodny z przeznaczonymi do tego protokołami. Badanie TK powinno być wykonywane jako uzupełniające, w stanach nagłych oraz u chorych, u których nie można wykonać MR. U 20-40% chorych z padaczką w badaniach obrazowych można zidentyfikować patologię będącą przyczyną obserwowanych napadów. Identyfikacja morfologicznej przyczyny może wiązać się z lekoopornością padaczki i być argumentem przemawiającym za leczeniem operacyjnym. Obecność malformacji naczyniowych wymaga rozszerzenia panelu badań o angio-MR, angio-TK lub angiografię subtrakcyjną (DSA – digital subtraction angiography). Czynnościowy MR (fMRI – functional MRI) pozwala na identyfikację rejonów elokwentnych mózgowia (związanych z ruchem, mową). Badania radioizotopowe (PET – positron emission tomography i SPECT – single-photon emission computed tomography) stanowią istotny element diagnostyki przedoperacyjnej. PET (z ¹⁸ F-fluorodeoksyglukozą) pozwala na ocenę metabolizmu mózgowia. Badanie powinno być wykonane w padaczce skroniowej i innych postaciach padaczek ogniskowych w okresie między napadami. Ze względu na krótki czas połowiczego rozpadu radioizotopu przeprowadzenie badania PET w trakcie napadu jest bardzo trudne (w śródnapadowej PET może być stwierdzany hipometabolizm glukozy w ognisku padaczkorodnym, szczególnie w padaczce skroniowej). Czas połowiczego rozpadu znacznika stosowanego w SPECT to kilka godzin, co pozwala na przeprowadzenie badania w trakcie napadu. W SPECT stwierdzane jest zjawisko czynnościowej hiperperfuzji lub hipoperfuzji ogniska padaczkorodnego w trakcie napadu ^{1, 3, 7} .

Badania neurofizjologiczne

Elektroencefalografia jest podstawowym narzędziem monitorującym czynność bioelektryczną mózgu, które pozwala na zdefiniowanie typu padaczki i wykluczenie psychogennych zespołów rzekomopadaczkowych (PNES – psychogenic non-epileptic seizures). Pojedyncze badanie EEG pozwala na identyfikację wyładowań typowych dla padaczki jedynie u 30% chorych, przy powtarzaniu badania odsetek ten wzrasta do 75%. Czułość EEG zwiększa się, gdy badanie jest przeprowadzone po napadzie padaczkowym lub w czasie snu oraz po deprywacji snu (wideo-EEG).

Proces oceny neurofizjologicznej można podzielić na trzy etapy. W badaniu wstępnym, nieinwazyjnym przeprowadzane jest długoterminowe wideo-EEG (co najmniej 32-kanałowa). Celem badania jest zarejestrowanie elektrofizjologicznie i klinicznie monomorficznych napadów padaczkowych, co może pozwolić na jednoznaczną identyfikację ogniska padaczkorodnego w napadach częściowo złożonych i wtórnie uogólnionych. Natomiast śródnapadowy zapis EEG w napadach częściowych (z aurą) w większości przypadków nie pozwala na wskazanie ogniska padaczkorodnego. Zmiany międzynapadowe w określonych rejonach mózgowia (fale ostre, zespoły iglica–fala wolna [ED – epileptiform discharges]) mogą wskazywać położenie ogniska padaczkorodnego, jednak brak ED nie wyklucza rozpoznania padaczki ogniskowej. U pacjentów z MTLE zwykle ED jest stwierdzane w przedniej i środkowej części płata skroniowego. Dwuskroniowe ED nie są typowe dla padaczki skroniowej, a ich obecność jest negatywnym czynnikiem rokowniczym dla leczenia operacyjnego. W kolejnym, inwazyjnym etapie diagnostyki wykorzystywane są elektrody głębinowe i/lub elektrody korowe paskowe bądź płytkowe do prowadzenia inwazyjnej EEG (i-EEG). Celem i-EEG jest próba precyzyjnej identyfikacji ogniska padaczkorodnego w stosunku do obszarów elokwentnych mózgowia. Inwazyjne badanie EEG może być wykonane po wcześniejszej identyfikacji z wykorzystaniem wideo-EEG, czyli ogólniejszej metody lokalizacji ogniska padaczkorodnego. Padaczka przyśrodkowej części płata skroniowego nie wymaga i-EEG, natomiast niezbędne jest przeprowadzenie badania inwazyjnego w przypadku lokalizacji pozaskroniowej ogniska padaczkorodnego, szczególnie przy braku zmian morfologicznych w badaniach obrazowych. Do i-EEG wykorzystywane są elektrody głębinowe 4-12-kontaktowe (odstęp 5-10 mm) wprowadzane do hipokampu, ciała migdałowatego lub zakrętu obręczy z wykorzystaniem techniki stereotaktycznej. Ograniczeniem zapisu z elektrod głębinowych może być trudność identyfikacji przestrzennej ogniska padaczkorodnego (nie można zweryfikować, czy zarejestrowana nieprawidłowa aktywność rozpoczęła się w miejscu, gdzie została wprowadzona elektroda). Elektrody płytkowe lub paskowe, zatopione w tworzywie sztucznym są wprowadzane i umieszczane na korze mózgu drogą kraniotomii i durotomii (wyjątkowo stosowane są elektrody zewnątrzoponowe). Ostatnim, trzecim etapem oceny neurofizjologicznej jest śródoperacyjna elektrokortykografia (ECoG – electrocorticography) przeprowadzana w czasie operacji dla precyzyjnego określenia zakresu resekcji ^{7, 8} .

Relatywnie nowym narzędziem stosowanym w diagnostyce przedoperacyjnej jest magnetoencefalograf (MEG). Wykorzystując pole magnetyczne, pozwala on na identyfikację ogniska padaczkorodnego u pacjentów z prawidłowym wynikiem EEG. Zsynchronizowane neurony indukują słabe pole magnetyczne, które zostaje odbierane przez wysokoczułe mierniki umieszczone w pobliżu czaszki badanego ¹ . Magnetoencefalograf pozwala na czynnościową identyfikację okolic elokwentnych mózgowia. Wykazuje dość wysoką czułość w określaniu ogniska padaczkowego zarówno skroniowego, jak i pozaskroniowego, zwłaszcza w fazie śródnapadowej ⁹ .

Diagnostyka neuropsychologiczna

Ocena neuropsychologiczna pozwala na stwierdzenie współistniejących zaburzeń, które często występują razem z padaczką, oraz PNES. Badanie fMRI oraz analiza wyników badania mogą być przeprowadzone jedynie w obecności i przy aktywnym współudziale neuropsychologa. Istotnymi elementami oceny neuropsychologicznej są zdefiniowanie oczekiwań pacjenta i jego opiekunów wobec zabiegu operacyjnego oraz ich skonfrontowanie z planem terapeutycznym. Głównym celem badania neuropsychologicznego jest ocena funkcji poznawczych i ich latencji oraz zaburzeń pamięci (głównie werbalnej i przestrzennej). U pacjentów z padaczką skroniową półkuli dominującej zwykle bardziej wyrażone są zaburzenia pamięci werbalnej niż przestrzennej. Stwierdzano większe ryzyko nasilenia pooperacyjnych deficytów pamięci wśród pacjentów ze średnim poziomem pamięci lub powyżej średniej, szczególnie po wykonaniu lobektomii skroniowej półkuli dominującej. Test Wady polega na aplikacji do jednej z tętnic szyjnych wewnętrznych krótko działającego barbituranu (amobarbitalu, metoheksytalu lub propofolu) w celu określenia lateralizacji półkulowej mowy i pamięci. Test ten ma szczególne znaczenie przy planowaniu operacji resekcyjnych przyśrodkowej części płata skroniowego (hipokampu). U pacjentów z padaczką pozaskroniową zwykle test Wady wskazuje na obustronny brak zaburzeń pamięci ^{4, 10, 11, 12} .

Metody chirurgiczne

Celami zabiegów leczniczych są całkowite zatrzymanie padaczki i umożliwienie choremu prowadzenia normalnego życia. Wczesna decyzja o leczeniu operacyjnym pozwala na prawidłowy rozwój intelektualny i psychospołeczny chorego. Stany padaczkowe i napady gromadne mogą prowadzić do strukturalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, przez co zabieg operacyjny może mieć pośrednio charakter neuroprotekcyjny. Zabiegi chirurgiczne stosowane w leczeniu padaczki można podzielić na trzy główne grupy:

• resekcyjne
• rozłączeniowe
• neuromodulujące z wykorzystaniem neurostymulatorów ⁷ .

Równocześnie operacje neurochirurgiczne stosowane w leczeniu padaczki możemy podzielić na zabiegi paliatywne i lecznicze. Wśród zabiegów prowadzących do wyleczenia można wymienić: lezjonektomię i inne zabiegi resekcyjne oraz część zabiegów rozłączeniowych (na przykład wielokrotne przecięcia kory mózgowej [MST – multiple subpial transection]). Zabiegi paliatywne z definicji nie prowadzą do wyleczenia, ale mogą mieć wpływ na liczbę napadów i ich częstość lub pozwolić na wyeliminowanie szczególnie niebezpiecznych typów napadów (napady drop). Do zabiegów paliatywnych można zaliczyć: część zabiegów półkulowych, MST, operacje rozłączeniowe oraz zabiegi neuromodulacyjne z wykorzystaniem neurostymulatorów. Granica między zabiegami leczniczymi i paliatywnymi jest często płynna. W MTLE, gdy jest stwierdzona patologia w MR, skuteczność leczenia operacyjnego oceniana jest na 90%, co można traktować jako zabieg leczniczy, natomiast przy braku zmian morfologicznych w MR skuteczność jest oceniana na 60%, co z kolei można traktować jako zabieg paliatywny ^{3, 5, 7} .

Zabiegi resekcyjne

Zabiegi resekcyjne są najczęściej stosowaną metodą operacyjną cechującą się dużą skutecznością (60-80%) ⁴ . Główne wskazanie to jedno ściśle określone ognisko padaczkorodne znajdujące się w nieelokwentnych rejonach mózgu.

Najczęściej wykonywanym zabiegiem resekcyjnym jest przednio-przyśrodkowa lobektomia skroniowa (ATL – anteromedial temporal lobectomy) lub amygdalohipokampektomia. W MTLE napady zwykle rozpoczynają się w zakręcie hipokampu, zakręcie przyhipokampowym lub ciele migdałowatym. W tej postaci padaczki stwierdzano utratę neuronów hipokampu (głównie pola CA1), glejozę oraz reorganizację synaptyczną (głównie zakrętu zębatego). W większości przypadków rozpoznanie MTLE może być ustalone na podstawie wyniku MR. W jej leczeniu najczęściej wykorzystywana jest ATL. Kaudalna granica resekcji od bieguna skroni w ATL to 3-4 cm dla półkuli dominującej i 6-6,5 cm dla niedominującej.

Do powikłań po ATL można zaliczyć zaburzenia pola widzenia wtórne do uszkodzenia pętli Meyera oraz zaburzenia pamięci, które występują częściej po rozleglejszej resekcji na niedominującej półkuli mózgu. Brak napadów po ATL może sięgać nawet 58% w rocznej obserwacji (w porównaniu z 8% chorych nieleczonych operacyjnie). Bardziej wymagająca technicznie selektywna amygdalohipokampektomia wiąże się z podobną skutecznością jak ATL przy mniejszym ryzyku powikłań ² .

Rzadziej stosowane są resekcje korowe pozaskroniowe (w obrębie kory czołowej, ciemieniowej lub potylicznej). Do tej grupy należy również zaliczyć lezjonektomię, której celem jest chirurgiczne usunięcie zmian patologicznych mózgowia, tj. łagodnych guzów glejowych, malformacji naczyniowych, zmian rozwojowych. Nie jest jednoznacznie określone, czy podczas lezjonektomii należy usuwać jedynie zmianę patologiczną, czy też otaczające ją mózgowie. Selektywne usunięcie naczyniaków jamistych zwykle prowadzi do wyleczenia. Z drugiej strony skuteczność selektywnej resekcji dysplazji korowej jest dużo mniejsza, co może być argumentem za rozszerzonym zakresem resekcji. Bez wątpienia zakres resekcji kory nowej powinien być uzależniony od oceny neurofizjologicznej (w tym i-EEG, MEG, somatosensoryczne potencjały wywołane [SSPW]) i badań obrazowych (w tym fMRI, i-MRI).

Jeżeli w wyniku propagacji napadu padaczkowego dochodzi do patologicznej aktywacji całej półkuli mózgu, należy rozważyć przeprowadzenie hemisferektomii. Zmiany powstające na wczesnym etapie rozwoju (dysplazja korowa, zespół Sturge’a-Webera, udary krwotoczne w okresie okołoporodowym, hemimegalencefalia) mogą prowadzić do trwałego uszkodzenia półkuli mózgu. Celem hemisferektomii jest resekcja zmienionej kory lub odłączenie półkuli od mózgowia. Anatomiczna hemisferektomia polega na usunięciu kory półkuli mózgu, natomiast w czynnościowej zachowywana jest kora płata czołowego i potylicznego ^{5, 7, 13} .

Zabiegi rozłączeniowe

Do zabiegów rozłączeniowych można zaliczyć kalozotomię (przecięcie długich włókien kojarzeniowych i ruchowych przebiegających przez spoidło wielkie), której celem jest przerwanie propagacji napadu padaczkowego między półkulami. Najczęstszym wskazaniem do kalozotomii są napady drop w zespole Lennoxa-Gastauta. Ze względu na ryzyko wystąpienia istotnych powikłań w pierwszym etapie wykonywana jest kalozotomia przednia (do 70% ciała modzelowatego). Brak skuteczności leczenia może wymagać dokonania pełnej kalozotomii, co jednak zwykle wykonywane jest u pacjentów ze znacznie wyrażonym deficytem neurologicznym. Wśród powikłań wczesnych po zabiegu można wymienić mutyzm oraz brak możliwości inicjacji ruchu kończyn (objawy te zwykle ustępują po kilku tygodniach). Późne powikłania to zaburzenia czucia prowadzące do zaburzeń koordynacji ruchów niedominujących kończyn (kończyny autonomiczne).

Stosunkowo nową metodą jest MST. Technika ta została wprowadzona w celu leczenia padaczki lekoopornej u chorych, u których ognisko padaczkorodne znajduje się w okolicach elokwentnych mózgowia, a zabieg resekcyjny prowadziłby do powstania trwałych deficytów neurologicznych. Celem zabiegu jest przerwanie połączeń poziomych między ogniskiem padaczkorodnym a otaczającą go korą z zachowaniem połączeń zstępujących i wstępujących do kory mózgowia. Technika operacji polega na wprowadzeniu haczyka pod oponę miękką oraz naczynia korowe i przecięciu warstwy kory mózgu równolegle do osi długiej zakrętu w odstępach 5 mm. Warunkiem skuteczności leczenia jest dokładna ocena neurofizjologiczna (wraz z ECoG). Poprawnie wykonany zabieg MST może być przeprowadzony na korze ruchowej, czuciowej, polu Broki i Wernickego i nie prowadzi do istotnych deficytów neurologicznych u 80% chorych. Skuteczność MST (brak napadów) w leczeniu napadów częściowych złożonych jest oceniana na 67%, a w leczeniu napadów wtórnie uogólnionych nawet na 87% ¹⁴ .

Neuromodulacja z wykorzystaniem neurostymulatorów

Metody te mogą być wykorzystane u chorych niekwalifikujących się do innych sposobów leczenia. Zabiegi te mają charakter paliatywny i ich działanie jest odwracalne.

Stymulacja nerwu błędnego

Stymulatory nerwu błędnego (VNS – vagus nerve stimulation) zostały zarejestrowane w 1997 r. jako metoda leczenia padaczki lekoopornej (początkowo dla napadów częściowych i u chorych >12 lat) u osób, u których nie można przeprowadzić zabiegu leczącego. Dokładny mechanizm działania VNS nie jest poznany. Stymulacja nerwu błędnego prawdopodobnie zmniejsza pobudliwość neuronów lub pośrednio wpływa na jądro pasma samotnego, a następnie układ limbiczny i wyspę. Stymulator implantowany jest w okolicy podobojczykowej, a elektroda nawinięta jest na lewy nerw błędny, który w mniejszym stopniu niż prawy wpływa na węzeł przedsionkowo-komorowy serca. Stymulator programowany jest telemetrycznie, wykorzystując cykle 30-sekundowe o częstotliwości 30 Hz z 3-5-minutowymi przerwami. Wśród najczęstszych objawów niepożądanych należy wymienić chrypkę występującą wtórnie do stymulacji nerwu krtaniowego wstecznego. Badania klasy III wskazują na skuteczność leczenia (redukcja liczby napadów) u 55% chorych z napadami częściowymi i zespołem Lennoxa-Gastauta. Stymulacja nerwu błędnego znacząco poprawia nastrój chorych leczonych z powodu padaczki ¹⁵ .

Głęboka stymulacja mózgu

W propagacji wyładowań padaczkowych biorą udział pętle korowo-podstawne. Podczas napadów padaczkowych stwierdzono zwiększoną aktywność jądra niskowzgórzowego, wzgórza oraz gałki bladej, a stymulacja (zahamowanie) tych struktur może nie pozwalać na rozwinięcie się indukowanego laboratoryjnie napadu padaczkowego. Mechanizm działania głębokiej stymulacji mózgu (DBS – deep brain stimulation) opiera się na zahamowaniu propagacji wyładowań padaczkowych lub na bezpośrednim zahamowaniu ogniska padaczkorodnego. Cele anatomiczne wykorzystywane w leczeniu padaczki to symetrycznie: wzgórze (jądra przednie, jądra przyśrodkowe), jądra niskowzgórzowe oraz móżdżek, hipokamp lub samo ognisko padaczkorodne. Badanie SANTE z 2010 r. pozwoliło na uzyskanie rejestracji DBS w leczeniu padaczki, w którym celem anatomicznym były jądra przednie wzgórza. Spadek częstości napadów (wtórnie uogólnionych i częściowych prostych) był oceniany na 46-67%. Śmiertelność w trzyletniej obserwacji w badaniu SANTE wynosiła niemal 3% (z czego w 66% przypadków przyczyną był nagły zgon w przebiegu padaczki [SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy]) przy chorobowości wynoszącej 4-12%, przy czym najczęściej stwierdzanym powikłaniem były infekcje wokół implantu ³ .

Podsumowanie

Mimo agresywnej terapii przy użyciu leków przeciwpadaczkowych u 30% pacjentów nie udaje się uzyskać kontroli napadów padaczkowych. Padaczka lekooporna powinna być wskazaniem do rozpoczęcia protokołu kwalifikującego do leczenia neurochirurgicznego. Podstawami kwalifikacji przedoperacyjnej są prawidłowo ustalone rozpoznanie i precyzyjne wskazanie ogniska padaczkorodnego. Standardowymi metodami diagnostyki przedoperacyjnej są badania neurofizjologiczne, neuroobrazowe oraz diagnostyka neuropsychologiczna. Operacyjne leczenie padaczki lekoopornej można podzielić na techniki resekcyjne, rozłączeniowe i neuromodulacyjne z wykorzystaniem neurostymulatorów. Celem leczenia może być całkowite wyleczenie lub terapia paliatywna. Dobór metody leczenia chirurgicznego zależy od rodzaju napadów padaczkowych i lokalizacji ogniska.