Co znajdziesz w artykule?
  • W patomechanizmie zespołu nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce brane są pod uwagę liczne hipotezy, z których obecnie najprawdopodobniejsza wydaje się teoria o złożonej zależności między ponapadowym zahamowaniem czynności kory i pnia mózgu, zaburzeniami krążeniowo-oddechowymi i dysfunkcją układu autonomicznego
  • Artykuł ma na celu podsumowanie aktualnych osiągnięć medycyny w zakresie zrozumienia przyczyn tego zjawiska
Spis treści


Zespół nagłej nieoczekiwanej śmierci w przebiegu padaczki (SUDEP – sudden unexpected death in epilepsy) stanowi jedną z głównych przyczyn przedwczesnego zgonu pacjentów chorujących na padaczkę. Mimo zwiększenia się liczby publikacji dotyczących tej jednostki w ciągu ostatnich kilkunastu lat agencje zdrowia publicznego nie są w stanie dokładnie monitorować poszczególnych przypadków tego zespołu, co uniemożliwia przeprowadzenie odpowiednich badań populacyjnych. Wiąże się to z brakiem

aktualnych danych służących do oceny współczynnika zapadalności, tj. jego stabilizacji, wzrostu lub spadku na przestrzeni lat.

Przyczyny i patomechanizm zespołu nie zostały dotychczas wystarczająco poznane, uważa się, że stanowią połączenie kilku możliwych mechanizmów oraz wielu czynników ryzyka jednocześnie. Niniejsza praca ma na celu podsumowanie aktualnych osiągnięć medycyny w zakresie zrozumienia przyczyn tego zjawiska.

Definicja

Nagła nieoczekiwana śmierć w padaczce definiowana jest jako nagły, nieoczekiwany, niezwiązany ze stanem padaczkowym, urazem bądź utonięciem zgon osoby z padaczką, z napadami padaczkowymi lub bez nich, w obecności świadków lub bez nich, w przypadku gdy w badaniu pośmiertnym wykluczono przyczyny patomorfologiczne i toksykologiczne mogące spowodować zgon 1 .

Na podstawie definicji zaproponowanej przez Nashef pierwotnie w 1997 r., a następnie udoskonalonej w 2012 r. 1 przyjęto kryteria SUDEP, które chory musi spełniać w celu ustalenia rozpoznania. Zgodnie z nimi:

  • zmarły miał rozpoznaną padaczkę z nawracającymi, nieprowokowanymi napadami
  • zmarły bezpośrednio przed śmiercią był w dobrym ogólnym stanie zdrowia
  • zgon nastąpił nagle lub w ciągu godziny od skutecznej resuscytacji krążeniowo-oddechowej
  • do zgonu doszło w obecności świadków lub bez nich
  • zgon nastąpił w czasie zwykłej aktywności chorego
  • zgon nie był wynikiem napadu padaczkowego ani stanu padaczkowego
  • badanie pośmiertne nie wykazało przyczyny zgonu.

Udokumentowanie poprzedzającego zgon napadu padaczkowego nie jest warunkiem koniecznym do rozpoznania.

Tabela1. Klasyfikacja podtypów nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP)1

Tabela1. Klasyfikacja podtypów nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP)1

Zgodnie z obowiązującą definicją 1 wyróżnia się obecnie kilka podtypów SUDEP (tab. 1).

Częstość występowania

Szacowane w piśmiennictwie dane dotyczące częstości występowania SUDEP znacznie się od siebie różnią, na co wpływa wiele czynników, m.in. wybór badanej populacji, metody rejestracji przyczyny zgonu czy metodyka badań. W badaniach populacyjnych częstość występowania szacowana jest na 0,09-2,3 przypadku na 1000 pacjentolat 2 . Najniższą zachorowalność (na poziomie 0,09 przypadku na 1000 pacjentolat) stwierdzono w grupach chorych ze świeżo rozpoznaną padaczką, najwyższą (dochodzącą nawet do 9 przypadków na 1000 pacjentolat) – u osób chorujących przewlekle na postać oporną na leczenie 3 . Na podstawie dokonanej w 2014 r. metaanalizy trzech dużych badań populacyjnych 4 (przeprowadzonych przez zespoły z USA, Australii i Irlandii) oszacowano zbiorczo częstość SUDEP na 1,16 przypadku na 1000 osób z padaczką rocznie.

W populacji dziecięcej częstość występowania SUDEP jest niższa niż w grupie pacjentów dorosłych; oceniana jest na ok. 0,2 przypadku na 1000 pacjentolat 5, 6 . Należy jednak brać pod uwagę, że liczba przypadków w tej populacji może być niedoszacowana, szczególnie wśród niemowląt i małych dzieci, co może być związane z klasyfikowaniem części przypadków SUDEP jako zespołu nagłej śmierci niemowląt (SIDS – sudden infant death syndrome) 7, 8 lub nagłej niewyjaśnionej śmierci w dzieciństwie (SUDC – sudden unexplained death in childhood) 9 . Porównanie podobieństw i różnic dotyczących tych trzech zespołów przedstawiono zbiorczo w tabeli 2. W przeprowadzonym w Szwecji w 2017 r. przez Sveinssona i wsp. 10 ogólnokrajowym badaniu wykazano podobne wskaźniki występowania SUDEP u dzieci i dorosłych.

Tabela 2. Podsumowanie podobieństw i różnic między nagłą nieoczekiwaną śmiercią w padaczce (SUDEP), zespołem nagłej śmierci niemowląt (SIDS)7,8 i nagłą niewyjaśnioną śmiercią w dzieciństwie (SUDC)9

Tabela 2. Podsumowanie podobieństw i różnic między nagłą nieoczekiwaną śmiercią w padaczce (SUDEP), zespołem nagłej śmierci niemowląt (SIDS)7,8 i nagłą niewyjaśnioną śmiercią w dzieciństwie (SUDC)9

Na różnorodność w zakresie szacowania częstości SUDEP w badaniach populacyjnych może mieć też wpływ niedostateczne rozpoznawanie i zgłaszanie jej jako przyczyny zgonu przez lekarzy wypełniających karty zgonów 11 . Odzwierciedla to stojące przed badaczami dalsze wyzwania w doborze odpowiedniej metodyki badań w celu jak najprecyzyjniejszej oceny częstości występowania tego zjawiska w populacji.

Czynniki ryzyka

Określenie dokładnych czynników ryzyka SUDEP dotąd pozostaje trudne. Mimo niezaprzeczalnych postępów poczynionych w celu zrozumienia tego zjawiska w dalszym ciągu nie da się jednoznacznie określić ryzyka jego wystąpienia u indywidualnego pacjenta. Poznane dotychczas uznane i prawdopodobne czynniki ryzyka przypuszczalnie działają ze sobą synchronicznie, zwiększając w ten sposób ryzyko zespołu nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Zgodnie ze stanowiskiem American Academy of Neurology (AAN) i American Epilepsy Society (AES) z 2017 r. 12 istnieją jedynie trzy czynniki, które w uzasadnionym stopniu wpływają na ryzyko SUDEP:

  • uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS – generalized tonic-clonic seizures)
  • brak kontroli napadów
  • brak nadzoru nad chorym w godzinach nocnych.

Istnieją też inne czynniki prawdopodobnie wiążące się ze wzrostem ryzyka, ale obecnie jest niewystarczająca liczba dowodów lub są one ze sobą sprzeczne. Podsumowanie grup tych czynników przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Czynniki ryzyka SUDEP według American Academy of Neurology (AAN) i American Epilepsy Society (AES)

Tabela 3. Czynniki ryzyka SUDEP według American Academy of Neurology (AAN) i American Epilepsy Society (AES)

Najsilniejszym dotychczas określonym czynnikiem ryzyka SUDEP jest niedostateczna kontrola GTCS 13 . Na szczególne ryzyko narażeni są pacjenci, u których występują przynajmniej 3 takie napady rocznie 14 .

Za prawdopodobne dodatkowe czynniki ryzyka część badaczy uznaje młody wiek zachorowania (<16 roku życia) i długi czas chorowania na padaczkę (>15 lat) 13, 15 . Przypuszcza się, że koincydencja tych dwóch czynników może wpływać na rzadsze rozpoznawanie SUDEP w populacji pediatrycznej. W badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Szwecji przez Sveinssona i wsp. 16 nie wykazano jednak, aby młody wiek w chwili rozpoznania padaczki i długi czas trwania choroby stanowiły potencjalne czynniki ryzyka.

Występowanie uogólnionych napadów w godzinach nocnych może zwiększać ryzyko SUDEP nawet trzykrotnie 17 . W tym miejscu należy podkreślić, że we wspomnianym wcześniej badaniu przeprowadzonym przez zespół Sveinssona 16 wykazano, iż występujące w godzinach nocnych napady inne niż uogólnione toniczno-kloniczne nie mają wpływu na ryzyko SUDEP. Ponadto w badaniu MORTEMUS 18 wykazano, że przynajmniej część ryzyka związanego z napadami nocnymi związana jest bezpośrednio z brakiem nadzoru nad chorym, co znacznie opóźnia rozpoczęcie resuscytacji krążeniowo-oddechowej.

Zespół nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce rozpoznawany jest częściej u pacjentów płci męskiej niezależnie od wieku 14 , a zmarły zazwyczaj odnajdywany jest w pozycji na brzuchu 19 .

Zebrane dotychczas dane co do uznania politerapii, czyli jednoczesnego stosowania przynajmniej 3 leków przeciwpadaczkowych (LPP), jako niezależnego czynnika ryzyka pozostają nierozstrzygnięte. Przeważająca część badań kwalifikuje politerapię jako istotny czynnik ryzyka, nawet w przypadku dobrze kontrolowanych napadów uogólnionych 20, 21 . Widoczna jest korelacja między ryzykiem SUDEP a liczbą LPP przyjmowanych przez pacjenta 22 , a część prac sugeruje także istotny związek między liczbą napadów, liczbą stosowanych w farmakoterapii leków przeciwpadaczkowych a ryzykiem SUDEP 13 . Przeciwnie do tych badań na podstawie analizy łączonej Hesdorffer i wsp. 14 nie uznali politerapii jako niezależny czynnik ryzyka; w pracy tej liczbę zastosowanych w leczeniu LPP uznano jedynie za marker padaczki opornej na leczenie. Obecnie brakuje jednoznacznych dowodów na wpływ poszczególnych leków przeciwpadaczkowych na ryzyko SUDEP, w przeszłości podejrzewano o taki wpływ karbamazepinę, fenytoinę i lamotryginę 22, 23 . W dużym badaniu klinicznym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii w 2005 r. nie wykazano związku między ryzykiem SUDEP a jakimkolwiek z leków przeciwpadaczkowych 24 . Nieprzestrzeganie zasad farmakoterapii padaczki, czyli utrzymywanie stężenia leków przeciwpadaczkowych poniżej zakresu terapeutycznego, związane jest prawdopodobnie ze zwiększonym ryzykiem SUDEP 25 .

Dotychczasowa analiza chorób współistniejących z padaczką dostarczyła częściowo sprzecznych wyników. Niepełnosprawność intelektualna (ID – intellectual disability), definiowana jako IQ <70, wydaje się prawdopodobnym czynnikiem ryzyka 20, 21 , chociaż dane jej dotyczące są niespójne. Opublikowane w 2005 r. przez Langan i wsp. 24 badanie wykluczyło ID jako potencjalny czynnik ryzyka SUDEP. Osoby z niepełnosprawnością intelektualną mają częściej rozpoznawaną padaczkę oporną na leczenie wraz z innymi chorobami współistniejącymi w porównaniu z populacją ogólną, co może pośrednio przyczyniać się do wzrostu ryzyka SUDEP u tych chorych 26 .

Nadużywanie alkoholu i innych substancji psychoaktywnych w grupie młodzieży >16 roku życia oraz u dorosłych wiąże się także z prawdopodobnym ryzykiem SUDEP 13, 16 . Wpływ leków anksjolitycznych i zaburzeń psychicznych pozostaje niejasny. Wpływ ten na SUDEP udowodniono dotychczas w zaledwie jednym z opracowanych badań 27, 28 .

Przyczyny i patomechanizm

Patomechanizm zespołu nie został w pełni poznany, co może wynikać z faktu, że zdecydowana większość pacjentów w chwili zgonu nie znajduje się pod ścisłą obserwacją 18 . W badaniach sekcyjnych nie zidentyfikowano dotychczas żadnych strukturalnych przyczyn odpowiedzialnych bezpośrednio za wystąpienie SUDEP 1 . Oba te zjawiska przyczyniają się do trudności w prowadzeniu badań i braku spodziewanych rezultatów. Wykryte do tej pory zmiany patologiczne w organizmie nie wyjaśniają przyczyny zgonu chorego, ale mogą dostarczyć istotnych wskazówek dotyczących patofizjologii tego zespołu.

Wydaje się prawdopodobne, że w zrozumieniu mechanizmu SUDEP może pomóc wzięcie pod uwagę nakładania się kilku możliwych patomechanizmów wraz ze współwystępowaniem jednocześnie kilku czynników ryzyka. Mimo wyodrębnienia grup osób z tymi samymi czynnikami ryzyka (m.in. częste napady uogólnione toniczno-kloniczne, długi okres trwania choroby) nie udało się jednoznacznie określić wskaźników pozwalających odróżnić przypadki śmiertelne (SUDEP) od ocalałych pacjentów 2, 13, 14 . Świadczyć to może o dużej zmienności fenotypów i genotypów pacjentów, a także wskazywać na losowość występowania SUDEP wśród cierpiących na padaczkę.

Za główne przyczyny SUDEP uważane jest obecnie połączenie ponapadowych dysfunkcji układu krążenia, oddechowego i autonomicznego z towarzyszącymi zaburzeniami świadomości 18 .

Przyczyny autonomiczne

Bezpośrednio po zakończeniu GTCS dochodzi do nadmiernego pobudzenia układu współczulnego. Podwyższone stężenia adrenaliny i noradrenaliny utrzymują się zarówno w surowicy, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym nawet do 30 minut po zakończeniu uogólnionego napadu 28 . Inne symptomy ponapadowej aktywacji układu współczulnego obejmują m.in. występowanie: tachykardii, hipertermii, nadciśnienia tętniczego, a w skrajnych przypadkach także neurogennego obrzęku płuc 29 . Zakłada się, że w przypadku GTCS związanego z SUDEP dochodzi do wydłużenia i intensyfikacji aktywności układu po zakończeniu napadu.

Obecnie uważa się, że do patogenezy SUDEP nie przyczynia się wyłącznie ponapadowa nadmierna aktywacja układu współczulnego, ale też jednoczesna aktywacja obu części układu autonomicznego: współczulnego i przywspółczulnego, co odzwierciedla upośledzoną regulację autonomiczną pnia mózgu w przebiegu tego zjawiska.

Przyczyny kardiologiczne

Jedną z kardiologicznych dysfunkcji podejrzewanych o związek z nagłą nieoczekiwaną śmiercią w padaczce stanowią zaburzenia rytmu serca. W przypadku GTCS najczęściej stwierdzanym zarówno śród-, jak i ponapadowo zaburzeniem rytmu jest tachykardia zatokowa. W badaniu MORTEMUS 18 stwierdzono, że u pacjentów w przypadku SUDEP zgon następował wskutek zaburzeń oddechowych, autonomicznych bądź krążeniowych. W przypadku zaburzeń krążeniowych obserwowano najczęściej bradykardię przechodzącą w asystolię; stwierdzana u większości pacjentów tachykardia notowana była wyłącznie w okresie bezpośrednio po napadzie i w krótkim czasie przekształcała się odpowiednio w bradykardię i asystolię. Na podstawie tych obserwacji wyciągnięto wniosek, że u pacjentów z padaczką oporną na leczenie większość przypadków SUDEP nie stanowi nagły zgon sercowy indukowany napadem padaczkowym, a w mechanizmie nagłej nieoczekiwanej śmierci należy brać pod uwagę dodatkowe patofizjologiczne szlaki i prawdopodobną obecność tzw. czynników stresowych 30 .

We wspomnianym badaniu MORTEMUS 18 u wszystkich pacjentów z zaburzeniami układów krążenia i oddechowego obserwowano także nagle rozpoczynającą się ponapadową tachypnoe (definiowaną jako ≥18 oddechów/min), niekiedy z towarzyszącą tachykardią zatokową. W każdym z opisanych w badaniu przypadków następnie dochodziło do wystąpienia zaburzenia rytmu serca innego niż tachykardia (m.in. bradykardia, bigeminia czy nieregularny rytm serca). W zdecydowanej większości przypadków w ciągu 3 minut od początku wystąpienia ww. zaburzeń dochodziło do przemijającej bądź trwałej dysfunkcji krążenia (np. pod postacią jednoczesnego bezdechu i bradykardii), co w przypadku terminalnych zaburzeń skutkowało nagłym zatrzymaniem krążenia w mechanizmie asystolii. Gdy notowane były przemijające zaburzenia krążenia, u pacjentów obserwowano nawrót bezdechu i arytmii prowadzący do nagłego zatrzymania krążenia w okresie maksymalnie do 18 minut od wystąpienia uogólnionego napadu padaczkowego. Na tej podstawie wyciągnięto wniosek, że sama aktywacja układu współczulnego nie stanowi wystarczająco silnego czynnika sprawczego w patogenezie SUDEP. Dopiero nieprawidłowa jednoczesna aktywacja obu części układu autonomicznego może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce. Teoria ta pokrywa się z wynikami badań, zgodnie z którymi stosowanie alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych stanowi jeden z czynników ryzyka SUDEP 14 .

Innym czynnikiem mogącym predysponować pacjentów do SUDEP są kanałopatie wrodzone, zwłaszcza gdy dotknięty mutacją gen kodujący kanał jonowy ulega ekspresji w mózgu. Najczęściej opisywaną kanałopatią podejrzewaną o związek z SUDEP jest zespół wydłużonego QT 31 ; geny związane z tą kanałopatią (m.in. KCNQ1, KCNH2) ulegają ekspresji w pniu mózgu, wywołując śródnapadowe zaburzenia krążeniowo-oddechowe. Poza wydłużeniem odcinka QT w EKG kanałopatia ta może prowadzić do jednoczesnych zaburzeń rytmu serca i napadów padaczkowych, przyczyniając się do ryzyka wystąpienia nie tylko nagłego zgonu sercowego, ale też SUDEP 32 .

Przyczyny oddechowe

W trakcie uogólnionego napadu toniczno-klonicznego często obserwowanym objawem jest bezdech. W przypadku wystąpienia apnoe aż u 1/3 pacjentów notowany jest spadek saturacji <90% 30 . Przedłużający się bezdech, wynikający z propagacji czynności napadowej do ośrodka oddechowego i zahamowania jego aktywności, może prowadzić do ciężkiej, ponapadowej hipoksji. W nielicznych przypadkach do hipoksji może przyczynić się także ponapadowy neurogenny obrzęk płuc, wynikający z nadmiernej aktywacji układu współczulnego.

Udowodniono również, że poprzez wynikającą z elektrostymulacji lub rozprzestrzeniania się pobudzenia napadowego w obrębie kory mózgowej aktywację ciała migdałowatego może dojść do bezdechu i desaturacji 33 . W rzadkich sytuacjach wskutek przedłużającego się GTCS może także dojść do skurczu krtani (tzw. laryngospazm), powodującego mechaniczne zablokowanie dróg oddechowych i wtórną asfiksję, co w skrajnych przypadkach może predysponować do wystąpienia niekardiogennego obrzęku płuc. Na podstawie dotychczas przeprowadzonych badań istotniejszy wpływ na SUDEP wydają się jednak wywierać ponapadowe, a nie śródnapadowe zaburzenia oddechowe 18 .

Wpływ neurotransmiterów i neuromodulatorów pnia mózgu

Układ serotoninergiczny pnia mózgu zaangażowany jest w utrzymanie homeostazy organizmu, wpływając na zachowanie wielu istotnych funkcji ludzkiego organizmu, m.in. na regulację temperatury ciała, utrzymanie prawidłowej aktywności biochemicznej mózgu czy regulację procesu oddychania. Uważa się, że dysfunkcja tego układu może przyczyniać się zarówno do ryzyka SIDS, jak i SUDEP 30 . Neurony serotoninergiczne OUN pełnią istotną funkcję w ośrodkowej regulacji wielu procesów, takich jak sen czy ból. Stymulują one także proces oddychania, prowadząc do wybudzenia ze snu w odpowiedzi na hiperkapnię, co stanowi kluczowy czynnik w zapobieganiu asfiksji podczas ponapadowego bezdechu przebiegającego z obturacją dróg oddechowych. W przypadku uogólnionego napadu toniczno-klonicznego hiperkapnia utrzymuje się przez ok. 20 minut po zakończeniu napadu mimo wznowienia przez chorego oddychania. Ten fakt przynajmniej częściowo może wynikać z zahamowania szlaków przekaźnictwa nerwowego zaangażowanych w regulację procesu oddychania – przede wszystkim szlaku serotoninergicznego 30 . Na tej podstawie wydaje się, że farmakoterapie z użyciem leków modulujących wydzielanie serotoniny mogą wpływać na redukcję ryzyka SUDEP, obecnie brakuje jednak wystarczających dowodów na poparcie tej tezy.

Innym neurotransmiterem podejrzewanym o związek z SUDEP jest adenozyna, która odpowiada za regulację aktywności neuronów i uwalnianie do synaps innych neuroprzekaźników. Oprócz tego uczestniczy w kontroli dobowego rytmu aktywności. W czasie czuwania jej stężenie w przestrzeni synaptycznej stopniowo wzrasta, a kumulując się, wywołuje uczucie senności. Adenozyna odgrywa także rolę podczas napadów padaczkowych; w trakcie uogólnionego napadu jej stężenie w OUN wzrasta, hamując w ten sposób aktywność napadową. Na podstawie badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że aktywacja receptorów adenozyny w pniu mózgu może powodować jednocześnie ciężką depresję oddechową 34 . Wydaje się zatem prawdopodobne, że wzrost stężenia adenozyny w przestrzeni pozakomórkowej w okresie ponapadowym może odpowiadać za pojawienie się hipowentylacji, bezdechu, a także arytmii serca.

Poza opisanymi powyżej serotoniną i adenozyną o wpływanie na patofizjologię SUDEP podejrzewane są inne neurotransmitery i neuromodulatory, m.in. noradrenalina, glutaminian czy acetylocholina 27 . Obecnie brakuje jednak odpowiedniej liczby dowodów pozwalających jednoznacznie uznać ich wpływ na mechanizm nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Dysfunkcja pnia mózgu

Każda dysfunkcja mózgu prowadząca do upośledzenia poziomu świadomości związana jest zawsze z nieprawidłowościami w zapisie EEG. Znaczące nadzieje wiązano z odkryciem korelacji pomiędzy SUDEP a ponapadową uogólnioną supresją (PGES – postictal generalized EEG suppression), czyli zahamowaniem aktywności korowej w zapisie EEG. Wykazano, że przedłużony czas trwania PGES (>50 s), zależny wprost proporcjonalnie od długości fazy tonicznej GTCS 35 , może stanowić ważny czynnik w ocenie ryzyka SUDEP u pacjentów z napadami uogólnionymi oraz wyjaśnienie, czemu skutki jedynie nielicznych napadów bywają śmiertelne 36 . Na uwagę zasługuje przy tym fakt, że nie każdy GTCS wywołuje PGES, również w przypadku napadów występujących u tego samego pacjenta. Zahamowanie aktywności korowej w zapisie EEG jest także zjawiskiem występującym niezwykle rzadko w populacji pediatrycznej 35 , uważanej powszechnie za grupę mniejszego ryzyka SUDEP.

Za czynniki wpływające na wydłużenie PGES uznawane są czynniki odpowiedzialne za nieuleczalność padaczki (m.in. zaprzestanie stosowania leków przeciwpadaczkowych, nieskuteczne leczenie padaczki czy brak przestrzegania zaleceń lekarskich przez chorego) 35 .

Część dotychczas przeprowadzonych badań, w tym badanie Surgesa i wsp. 37 , wykluczyła PGES jako potencjalny wskaźnik SUDEP, przez co jego rola w patomechanizmie nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce pozostaje nie do końca wyjaśniona.

Czynniki genetyczne

Dotychczas nie udało się zidentyfikować pojedynczego genu lub grupy genów związanych bezpośrednio ze zwiększeniem ryzyka SUDEP. Przeprowadzone badania, w których oceniane były warianty genetyczne potencjalnie wpływające na ryzyko, przyniosły do tej pory niespójne wyniki. Niska liczebność prób i nieścisłe metody oceny przyczyniają się do ograniczenia liczby wniosków płynących z przeprowadzonych badań. Wydaje się, że SUDEP stanowi wielogenowe i wieloczynnikowe zjawisko, wynikające przypuszczalnie z połączenia zmian w liczbie kopii genów zaangażowanych w kontrolę szlaków przewodzenia układu autonomicznego i polimorfizmów pojedynczych nukleotydów 27 .

Obecnie znanych jest co najmniej 977 genów 38 związanych z występowaniem różnego rodzaju zespołów padaczkowych. Poznane dotąd zaburzenia genetyczne odpowiedzialne za encefalopatie padaczkowe i inne oporne na leczenie padaczki mogą zwiększać ryzyko SUDEP poprzez bezpośredni wpływ na nasilenie ciężkości choroby (zwiększenie częstości, nasilenie czy wydłużenie czasu trwania napadów). Nie jest pewne, czy którakolwiek z padaczek związana z zaburzeniami genetycznymi stwarza lub zwiększa ryzyko wystąpienia SUDEP niezależnie od wpływu na nasilenie zaawansowania choroby 22 .

Sekwencjonowanie eksonów w dotychczas przedstawionych przypadkach SUDEP sugeruje nadmiar mutacji w genach regulujących kanały jonowe z ekspresją w mózgu i sercu 31 . Wykryte dotychczas w trakcie autopsji molekularnych najczęściej opisywane w piśmiennictwie warianty patogenne dotyczą genów kodujących podjednostki potasowe i sodowe kanału jonowego. Najliczniejszą obecnie grupę podejrzewaną o związek ze zwiększaniem ryzyka SUDEP tworzą mutacje genów związanych z kanałami jonowymi i arytmią: KCNQ1 (mutacja w tym genie stanowi najczęstszą przyczynę zespołu wydłużonego QT), KCNH2 i SCN5A (mutacje w tym genie powiązane są z występowaniem zarówno SUDEP, jak i SIDS). Wydaje się zatem zasadne pogłębienie badań nad zastosowaniem ewentualnych środków zapobiegawczych, takich jak unikanie leków wydłużających odstęp QT, leczenie farmakologiczne za pomocą leków antyarytmicznych lub profilaktyczne wszczepianie kardiowerterów-defibrylatorów (ICD – implantable cardioverter-defibrillator) w celu eliminacji występowania potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca przyczyniających się do ryzyka SUDEP.

Najczęstszymi z poznanych wad genetycznych stwierdzanych przedśmiertnie w zdefiniowanych, pewnych przypadkach SUDEP są mutacje genu SCN1A w zespole Dravet oraz dup(15) związane z autyzmem u pacjentów z padaczką 39 . Zespół Dravet (inaczej ciężka miokloniczna padaczka niemowląt; SMEI – severe myoclonic epilepsy of infancy) zaliczany jest do grupy lekoopornych encefalopatii padaczkowych, prowadzących do zahamowania, a następnie regresu rozwoju psychoruchowego. Opisywana w przebiegu tego zespołu mutacja w genie SCN1A kodującym podjednostkę α1 kanału sodowego związana jest z wieloma typami padaczek, od względnie łagodnych zespołów padaczkowych z drgawkami gorączkowymi plus do ciężkich lekoopornych encefalopatii padaczkowych (w tym zespołu Dravet, w przypadku którego w 80% opisywana jest całkowita utrata funkcji genu SCN1A).

Wyniki metaanalizy opublikowanej w 2020 r. autorstwa Chahala i wsp. 39 wykazały, że wymienione powyżej dwie mutacje genetyczne – SCN1A i dup(15) – stanowią łącznie przyczynę co najmniej 19,3% spośród scharakteryzowanych w badaniu przypadków SUDEP, zaś mutacja w genie SCN1A w zespole Dravet została wykazana w przynajmniej 11% zdefiniowanych przypadków nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

Innym zespołem genetycznym obarczonym dużym ryzykiem wystąpienia SUDEP jest mutacja w genie SCN8A 40 , związana z wczesnodziecięcą encefalopatią padaczkową niemowląt. Zarówno mutacja w genie SCN1A, jak i w genie SCN8A stanowią przykłady wariantów patogennych genów mających ekspresję w mózgu i sercu, powiązanych z ryzykiem SUDEP. Niewyjaśniona natomiast pozostaje kwestia, czemu akurat te nieliczne warianty genetyczne, związane jedynie z niektórymi zespołami padaczkowymi, mają wpływ na ryzyko nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce.

W opisanych do tej pory przypadkach SUDEP wykryto również mutację genu RYR2 31 , kodującego jedną z trzech izoform receptora rianodynowego odpowiedzialnego za wewnątrzkomórkową gospodarkę jonami wapnia. Mutacja w tym genie związana jest z przypadkami nagłego zgonu sercowego, opisywana jest jednak możliwa koincydencja arytmii i padaczki w przebiegu tego wariantu genetycznego.

Wyniki badań przeprowadzonych przez zespoły pod kierownictwem Goldmana 41 i Nascimento e Silvy 42 sugerują potrzebę dalszego pogłębienia prac nad możliwym związkiem między mutacją w genie DEPDC5 (gen kodujący jedno z białek wchodzących w skład kompleksu GATOR1, odpowiedzialnego za regulację szlaku sygnałowego mTOR) a ryzykiem SUDEP. Mutacja w tym genie związana jest z występowaniem rodzinnych padaczek ogniskowych o szerokim zakresie możliwych fenotypów.

Mimo przeprowadzonych w ostatnich latach wielu badań dotyczących prawdopodobnych przyczyn genetycznych nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce opisane dotychczas czynniki genetyczne wciąż jeszcze mają hipotetyczny związek z SUDEP. Nadal potrzebne jest prowadzenie kolejnych badań w celu dokładniejszego oszacowania wpływu czynników genetycznych na to zjawisko.

Podsumowanie

Zespół nagłej nieoczekiwanej śmierci w przebiegu padaczki stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z tą chorobą. Ze względu na nie do końca poznane czynniki ryzyka i mechanizmy tego zjawiska rozpoznawanie pozostaje problematyczne, co znacznie utrudnia precyzyjną ocenę liczby przypadków. W patomechanizmie zespołu brane są pod uwagę liczne hipotezy; obecnie najprawdopodobniejsza wydaje się ta o złożonej zależności między ponapadowym zahamowaniem czynności kory i pnia mózgu, zaburzeniami krążeniowo-oddechowymi i dysfunkcją układu autonomicznego. Niezwykle istotne jest dalsze prowadzenie badań, dokładna znajomość czynników ryzyka, przyczyn i mechanizmów SUDEP może bowiem znacząco wpłynąć na zapobieganie występowaniu tego wciąż tajemniczego tragicznego zjawiska.

Abstract
Causes of sudden unexpected death in epilepsy

Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is one of the leading causes of premature death in patients suffering from epilepsy. The current incidence of SUDEP remains undetermined, mostly due to the lack of uniform research methodology and possibly because of insufficient reporting of SUDEP and epilepsy by clinicians and medical examiners as possible or confirmed causes of death. The incidence of SUDEP varies markedly between populations of epilepsy patients, ranging from 0.09 to 9.0 per 1000 person-years. According to the practice guidelines presented by the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society in 2017, there are only three risk factors that can be strongly associated with SUDEP and these are: generalized tonic-clonic seizures (GTCS), lack of nocturnal supervision and uncontrolled epilepsy. The pathophysiology of SUDEP is not fully understood yet, which may be due to the fact that a vast majority of patients are not under close observation at the time of death. A definitive majority of studies suggest a complex and multifactorial model of SUDEP with four major underlying mechanisms: cardiac dysfunction, respiratory dysfunction, brainstem arousal system dysfunction and dysregulation of neurotransmitters and neuromodulators. No specific genetic mutations have been identified that might cause SUDEP, although there is a variety of mutations associated with an increased risk of SUDEP, such as KCNQ1, KCNH2, SCN1A or SCN5A. The aim of this paper is to summarize the current medical knowledge of possible factors contributing to SUDEP.

Piśmiennictwo
  1. 1. Nashef L, So EL, Ryvlin P, Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia 2012;53:227-33
  2. 2. Shorvon S, Tomson T. Sudden unexpected death in epilepsy. Lancet 2011;378;2028-38
  3. 3. Tomson T, Nashef L, Ryvlin P. Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future directions. Lancet Neurol 2008;7:1021-31
  4. 4. Thurman DJ, Hesdorffer DC, French JA. Sudden unexpected death in epilepsy: assessing the public health burden. Epilepsia 2014;55:1479-85
  5. 5. Ackers R, Besag M, Hughes E, et al. Mortality rates and causes of death in children with epilepsy prescribed antiepileptic drugs: a retrospective cohort study using the UK General Practice Research Database. Drug Saf 2011;34(5):403-13
  6. 6. Berg T, Nickels K, Wirrell C, et al. Mortality risks in new-onset childhood epilepsy. Pediatrics 2013;132(1):124-31
  7. 7. Grygalewicz J. SIDS w nowym stuleciu. Zawsze ten sam? Pediatr Pol 2011;86(2):117-22
  8. 8. Perz S, Steinborn B. Zespół nagłej śmierci niemowlęcia. Neurol Dziec 2010;19,38:65-73
  9. 9. Hesdorffer DC, Crandall LA, Friedman D, Devinsky O. Sudden unexplained death in childhood: a comparison of cases with and without a febrile seizure history. Epilepsia 2015;56:1294-300
  10. 10. Sveinsson O, Andersson T, Carlsson S, et al. The incidence of SUDEP: a nationwide population-based cohort study. Neurology 2017;89:170-7
  11. 11. Schraeder PL, Delin K, McClelland RL, So EL. A nationwide survey of the extent of autopsy in sudden unexpected death in epilepsy. Am J Forensic Med Pathol 2009;30:123-26
  12. 12. Harden C, Tomson T, Gloss D, et al. Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2017;88(17):1674-80
  13. 13. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Combined analysis of risk factors for SUDEP. Epilepsia 2011;52:1150-59
  14. 14. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, et al. Do antiepileptic drugs or generalized tonic-clonic seizure frequency increase SUDEP risk? A combined analysis. Epilepsia 2012;53:249-52
  15. 15. Tomson T, Surges R, Delamont R, et al. Who to target in sudden unexpected death in epilepsy prevention and how? Risk factors, biomarkers, and intervention study designs. Epilepsia 2016;57(S1):4-16
  16. 16. Sveinsson O, Andersson T, Mattsson P, et al. Clinical risk factors in SUDEP. A nationwide population-based case-control study. Neurology 2020;94:419-29
  17. 17. Lamberts RJ, Thijs RD, Laffan A, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: people with nocturnal seizures may be at highest risk. Epilepsia 2012;53:253-57
  18. 18. Ryvlin P, Nashef L, Lhatoo SD, et al. Incidence and mechanisms of cardiorespiratory arrests in epilepsy monitoring units (MORTEMUS): a retrospective study. Lancet Neurol 2013;12:966-77
  19. 19. Liebenthal JA, Wu S, Rose S, et al. Association of prone position with sudden unexpected death in epilepsy. Neurology 2015;84:703-9
  20. 20. Walczak TS, Leppik IE, D’amelio M, et al. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study. Neurology 2001;56(4):519-24
  21. 21. McKee JR, Bodfish JW. Sudden unexpected death in epilepsy in adults with mental retardation. Am J Ment Retard 2000;105:229-35
  22. 22. Tomson T, Walczak T, Sillanpaa M, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: a review of incidence and risk factors. Epilepsia 2005;46(11):54-61
  23. 23. Aurlien D, Tauboll E, Gjerstad L. Lamotrigine in idiopathic epilepsy-increased risk of cardiac death. Acta Neurol Scand 2007;115:199-203
  24. 24. Langan Y, Nashef L, Sander JW. Case-control study of SUDEP. Neurology 2005;64(7):1131-33
  25. 25. Clark D, Riney K. A population-based post mortem study of sudden unexpected death in epilepsy. Journal of Clinical Neuroscience 2015;23:58-62
  26. 26. Watkins L, Shankar R, Sander JW. Identifying and mitigating Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP) risk factors. Expert Review of Neurotherapeutics 2018;265-74
  27. 27. Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, et al. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol 2016;15:1075-88
  28. 28. Nilsson L, Farahmand BY, Persson PG, et al. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: a case-control study. Lancet 1999;353:888-93
  29. 29. Simon RP. Heart and lung in the postictal state. Epilepsy Behav 2010;19:167-71
  30. 30. Massey CA, Sowers LP, Dlouhy BJ, Richerson GB. Mechanisms of sudden unexpected death in epilepsy: the pathway to prevention. Nature Reviews Neurology 2014;10:271-82
  31. 31. Bagnall RD, Crompton DE, Petrovski S, et al. Exome-based analysis of cardiac arrhythmia, respiratory control, and epilepsy genes in sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol. 2016;79:522-34
  32. 32. Johnson JN, Hofman N, Haglund CM, et al. Identification of a possible pathogenic link between congenital long QT syndrome and epilepsy. Neurology 2009;72:224-31
  33. 33. Dlouhy BJ, Gehlbach BK, Kreple CJ, et al. Breathing inhibited when seizures spread to the amygdala and upon amygdala stimulation. J Neurosc 2015;35:10281-89
  34. 34. During MJ, Spencer DD. Adenosine: a potential mediator of seizure arrest and postictal refractoriness. Ann Neurol 1992;32:618-24
  35. 35. Freitas J, Kaur G, Fernandez GB, et al. Age-specific periictal electroclinical features of generalized tonic-clonic seizures and potential risk of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Epilepsy Behav 2013;29:289-94
  36. 36. Lhatoo SD, Faulkner HJ, Dembny K, et al. An electroclinical case-control study of sudden unexpected death in epilepsy. Ann Neurol 2010;68:787-96
  37. 37. Surges R, Strzelczyk A, Scott CA, et al. Postictal generalized electroencephalographic suppression is associated with generalized seizures. Epilepsy Behav 2011;21:271-74
  38. 38. Jie W, Zhi-Jian L, Liu L, et al. Epilepsy-associated genes. Seizure 2017;44:11-20
  39. 39. Chahal CAA, Salloum MN, Alahdab F, et al. Systematic Review of the genetics of sudden unexpected death in epilepsy: potential overlap with sudden cardiac death and arrhythmia-related genes. J Am Heart Assoc 2020;9(1):e012264
  40. 40. Mantegazza M, Curia G, Biagini G, et al. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol 2010;9:413-24
  41. 41. Goldman AM, Behr ER, Semsarian C, et al. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: Molecular diagnostics and prevention. Epilepsia 2016;57(suppl. 1):17-25
  42. 42. Nascimento e Silva F, Borlot F, Cossette P, et al. Two definite sudden unexpected death in epilepsy in a family with a DEPDC5 mutation. Neurol Genet 2015;1:e28

Pierwszy artykuł:

Słowo wstępne

lek. Katarzyna Fedorczyk
lek. Katarzyna Fedorczyk
prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak
prof. dr hab. n. med. Sergiusz Jóźwiak
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych