Czy polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej to nowy cel terapeutyczny w migrenie?

potwierdzono w randomizowanych badaniach kontrolowanych fazy III z grupą placebo ² . Niestety, blisko 40% chorych na migrenę nie odpowiada na leczenie tymi nowymi metodami. Konieczne jest dalsze poszukiwanie nowych leków o innym mechanizmie działania niż przez szlak CGRP.

Polipeptyd aktywujący cyklazę adenylanową przysadki mózgowej

Polipeptyd PACAP został wyizolowany po raz pierwszy w 1989 r. z podwzgórza owcy ³ . Występuje w dwóch funkcjonalnych izoformach: PACAP38 i PACAP27 składających się odpowiednio z 38 i 27 aminokwasów ³ . U większości ludzi (90%) przeważa forma PACAP38. Obie izoformy działają na te same receptory z podobnym powinowactwem ⁴ .

Lokalizacja PACAP

Polipeptyd ten jest szeroko rozpowszechniony w mózgu i narządach obwodowych, takich jak trzustka, gonady, drogi oddechowe i moczowo-płciowe ⁴ . Ma on swą rolę w modulacji neuroprzekaźnictwa, rozszerzeniu naczyń, perystaltyce jelit, proliferacji i różnicowaniu komórek oraz neuroprotekcji ⁵ . Z uwagi na swe wielofunkcyjne właściwości nadal budzi szerokie zainteresowanie badaczy ⁶ . Chociaż w mózgu ssaków występuje w korze, móżdżku oraz pniu mózgu, to najwięcej jest go w podwzgórzu ⁶ .

W układzie obwodowym PACAP mieści się głównie we włóknach przywspółczulnych ⁷ . Na podstawie wyników badań immunohistochemicznych wykazano jego współwystępowanie z CGRP we włóknach czuciowych zwoju nerwu trójdzielnego ⁷ . Natomiast w odróżnieniu od CGRP nie stwierdzono go w oponie twardej ⁸ .

Receptory specyficzne dla PACAP

Pierwszy specyficzny dla PACAP receptor – PAC1 – opisano u szczurów w 1991 r. (2 lata po odkryciu samego PACAP) ⁵ . Poza nim polipeptyd ten działa również na receptory charakterystyczne dla wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP – vasoactive intestinal peptide): VPAC1 oraz VPAC2 ⁹ . Tłumaczy to nakładanie się działania PACAP i VIP. Podczas gdy VPAC1 oraz VPAC2 wykazują zbliżone powinowactwo z PACAP38 i VIP, to receptor PAC1 ma o wiele większe z PACAP38 niż z VIP ¹⁰ .

Tabela 1. Lokalizacja receptorów w układzie trójdzielno-naczyniowym⁷

Przypuszczalne rozmieszczenie receptorów w układzie trójdzielno-naczyniowym (w tym dla PACAP i CGRP) przedstawiono w tabeli 1 ⁷ .

Znaczenie PACAP w patofizjologii migreny

Pierwsze dane wskazujące na znaczenie PACAP w patofizjologii migreny pochodziły z badania opublikowanego w 2017 r., w którym dożylnie podawany PACAP38 wywoływał u ochotników bóle głowy oraz rozszerzenie naczyń ¹¹ . Występowanie migrenopodobnych napadów potwierdzono w badaniach u pacjentów mających migrenę bez aury ^{12, 13, 14} . Podczas napadów migreny wartości PACAP w surowicy są podwyższone w porównaniu z okresem międzynapadowym ¹⁵ . Podanie tryptanów prowadzi do ich obniżenia w miarę ustępowania bólu głowy oraz objawów towarzyszących ¹⁵ .

Profil działań niepożądanych po dożylnym podaniu PACAP

Tabela 2. Częstość występowania objawów ubocznych po dożylnym podaniu peptydu pochodnego genu kalcytoniny (CGRP) i polipeptydu aktywującego cyklazę adenylanową przysadki mózgowej (PACAP)

Chociaż PACAP38 podatny jest na prowokację migreny w podobnym stopniu co CGRP, to powoduje bardziej nasilone objawy prodromalne, dłużej utrzymujące się zaczerwienienie oraz więcej działań niepożądanych ⁷ . Porównanie częstości ich występowania po dożylnym podaniu CGRP i PACAP przedstawiono w tabeli 2 ^{14, 16, 17} .

Hipotetyczne mechanizmy działania PACAP w migrenie

Sugeruje się kilka mechanizmów tłumaczących występowanie napadów podobnych do migreny po podaniu PACAP38 ^{7, 18} .

Rozszerzenie naczyń

Znaczenie rozkurczu naczyń w patogenezie migreny jest tematem nadal toczącej się debaty. Uzyskano sprzeczne wyniki badań, w których wykonywano angiografię rezonansu magnetycznego (angio-MR; pozwala na bezpośredni pomiar i ocenę średnicy naczynia) oraz oceniano zmianę średnicy tętnicy oponowej środkowej (MMA – middle meningeal artery). W jednych opisywano jej rozszerzenie, a w innych tego nie potwierdzano ^{19, 20, 21} . Zdaniem niektórych badaczy rozszerzenie może być epifenomenem odzwierciedlającym zmiany w przestrzeni okołonaczyniowej oraz efektem działania autonomicznych odruchów bólowych ²² . Z drugiej strony wszystkie znane substancje prowokujące wystąpienia napadów migreny powodują rozkurcz naczyń. Dożylne podanie PACAP38 u zdrowych ochotników wywołuje długotrwałe (>5 godz.) rozszerzenie MMA (do 23%) oraz współistniejący ból głowy, średnica tętnicy środkowej mózgu zaś pozostaje niezmieniona ¹³ . Wziąwszy pod uwagę, że czas półtrwania PACAP wynosi 3,5-10 minut, to rozszerzenie naczyń nie może być wynikiem jego bezpośredniego działania, a raczej efektem zapoczątkowanych przez niego procesów ¹¹ . Brak poszerzenia tętnic mózgu prawdopodobnie wynika z tego, że jedynie 0,053% PACAP przekracza barierę krew–mózg ²³ .

Zaangażowanie układu przywspółczulnego

Szacuje się, że u 27-73% chorych podczas napadów migreny występują objawy świadczące o pobudzeniu układu przywspółczulnego ²⁴ . Sugeruje się, że przywspółczulne włókna eferentne pochodzące ze zwojów klinowo-podniebiennych i usznych uwalniają neuropeptydy (w tym PACAP38) w układzie trójdzielno-naczyniowym, biorąc tym samym udział w nocyceptywnej transmisji bólu w migrenie ²⁵ . Izoformy PACAP38 są rozmieszczone w większym stopniu w nerwach przywspółczulnych niż trójdzielnym. Powyższe dane sugerują, że mogą one odgrywać główną rolę w szlakach przywspółczulnych, natomiast CGRP w czuciowych.

Rozpad komórek tucznych

Komórki tuczne mają istotne znaczenie w natychmiastowej odpowiedzi w reakcjach nadwrażliwości ²⁶ . W wyniku swej aktywacji uwalniają do krążenia mediatory prozapalne, takie jak histamina, czynnik martwicy guza (TNFα – tumor necrosis factor α) czy tryptaza. Degranulacja komórek tucznych została zaproponowana jako mechanizm patofizjologiczny migreny ²⁷ . Dożylne podanie PACAP38 wywoływało u ludzi zaczerwienienie skóry, które zostało złagodzone po zastosowaniu leków przeciwhistaminowych ¹² . Podobnego zaczerwienienia nie obserwowano po dożylnym podaniu innego neuropeptydu – CGRP ¹⁴ . U chorych na migrenę z aurą podanie dożylne PACAP38 nie powodowało zmian stężenia we krwi innych mediatorów prozapalnych, typu TNFα lub tryptaza ^{13, 14} .

Aktywacja aferentnych włókien czuciowych

Zgodnie z danymi z badań eksperymentalnych napady migrenopodobne po podaniu dożylnym PACAP można wytłumaczyć modulacją receptorów zlokalizowanych w układzie trójdzielno-naczyniowym na zewnątrz od bariery krew–mózg. Neuropeptyd PACAP38 dzięki aktywacji receptorów PAC1 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie 3’,5’-cyklicznego kwasu adenozynomonofosforowego (AMP). Inne dwa neuropeptydy – CGRP i cylostazol – również zwiększają jego stężenie i wywołują napady u pacjentów z migreną z aurą ^{28, 29} .

Działanie ośrodkowe

Chociaż tylko niewielki odsetek PACAP przekracza barierę krew–mózg, to niektóre struktury w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) są jej pozbawione ²³ . Jedną z nich jest pole najdalsze, które zawiera receptory PAC1 ³⁰ . To z niego eferentne neurony docierają m.in. do podwzgórza, gdzie populacja neuronów zawierająca PACAP jest najliczniejsza. Aktywację podwzgórza wiązano z objawami prodromalnymi migreny prowokowanymi podaniem nitrogliceryny ³¹ . Wystąpiły one również u niektórych dorosłych z migreną po podaniu PACAP38 ³² . Dostępne dane nie są wystarczające, by potwierdzić lub odrzucić hipotezę o prowokowaniu napadów migreny przez PACAP w wyniku ośrodkowego działania ^{7, 18} .

Znaczenie terapeutyczne PACAP w migrenie

Neuropeptyd PACAP jest uważany za potencjalny cel terapeutyczny w profilaktyce migreny ³³ . W badaniu klinicznym fazy II nie wykazano korzyści ze stosowania przeciwciała monoklonalnego AMG301 skierowanego przeciw receptorowi PAC1 ³⁴ . Warto podkreślić, że PACAP38 działa jeszcze na trzy inne prócz PAC1 receptory ³⁵ . Korzystniejsze w profilaktyce migreny mogą się okazać terapie ukierunkowane na ligand PACAP. Obecnie opracowywane są dwa przeciwciała skierowane przeciwko niemu: Lu AG09222 (wcześniej znany jako ALD1910) i LY3451838. Pod koniec 2020 r. zakończyło się badanie fazy I przeciwciała Lu AG09222 (NCT04197349), jednak dotychczas nie opublikowano jego wyników. U ochotników potwierdzono ponadto, że przeciwciało Lu AG09222 w odróżnieniu od placebo zapobiega wystąpieniu bólów głowy po dożylnym podaniu PACAP38 ³⁶ . W listopadzie 2021 r. rozpoczęło się badanie fazy II HOPE (NCT05133323) oceniające skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję przeciwciała Lu AG09222 w prewencji migreny. Zgodnie z komunikatem wydanym przez producenta osiągnięto główny punkt końcowy – zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu pierwszego miesiąca terapii ³⁷ .

Zakończyło się badanie fazy II przeciwciała LY3451838 (NCT04498910) u chorych z migreną oporną na 2-4 terapie profilaktyczne, dotychczas nie opublikowano jednak jego wyników.

Podsumowanie

Największym postępem, który dokonał się w ciągu ostatnich lat w terapii migreny, było opracowanie leczenia działającego przez szlak CGRP. Sukces ten może zostać powtórzony z innym wielofunkcyjnym białkiem – PACAP. Chociaż CGRP jest również peptydem spełniającym różnorodne funkcje, to działania niepożądane związane z jego stosowaniem są minimalne. Podobnie jak CGRP PACAP jest neuropeptydem odgrywającym istotną rolę w patofizjologii migreny i silnie rozszerzającym naczynia. Dominuje we włóknach przywspółczulnych, podczas gdy CGRP w czuciowych. Pytanie, czy przeciwciała monoklonalne przeciw PACAP okażą się skuteczne u pacjentów opornych na CGRP ABs, a zwłaszcza u tych z nasilonymi objawami przywspółczulnymi, pozostaje bez odpowiedzi i zapewne będzie jednym z celów przyszłych badań.