Patogeneza i leczenie migreny

– przyp. red.] po­ru­szo­no pro­blem mi­gre­ny, i to z per­spek­ty­wy ga­stro­en­te­ro­lo­gii. Gdy w 1935 r. za­gad­nie­nie to by­ło te­ma­tem wy­kła­du, Spriggs za­uwa­żył: „Tak wie­le bó­lów gło­wy uwa­ża­no za prze­wle­kłe, na­wra­ca­ją­ce, dzie­dzicz­ne lub zwią­za­ne ze sta­nem psy­chicz­nym pa­cjen­ta, że uzna­no je za zło ko­niecz­ne. Ła­go­dzo­no je tyl­ko kil­ko­ma pro­sty­mi le­ka­mi i nie ba­da­no ich ani nie le­czo­no”. ¹ Przez ko­lej­ne 70 lat w tej dzie­dzi­nie nie do­ko­nał się istot­ny po­stęp, nie­daw­no jed­nak mi­gre­nę uzna­no za za­bu­rze­nie czyn­no­ści mó­zgu. W pra­cy przed­sta­wię współ­cze­sne po­glą­dy na te­mat pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny, któ­re spra­wi­ły, że jest ona uwa­ża­na za za­bu­rze­nie mo­du­la­cji im­pul­sa­cji czu­cio­wej. En­do­gen­na czyn­ność ukła­du ner­wo­we­go jest okre­so­wo za­bu­rzo­na, co po­wo­du­je po­waż­ną nie­spraw­ność pa­cjen­ta, ale stwa­rza moż­li­wość ba­da­nia me­cha­ni­zmów cho­ro­by i opra­co­wa­nia no­wych me­tod le­cze­nia. Do­kład­niej­sze in­for­ma­cje na te­mat tych za­gad­nień moż­na zna­leźć w książ­kach. ^{2, 3, 4} Nie­któ­re czę­ści te­go wy­kła­du za­adap­to­wa­łem z naj­now­szych pu­bli­ka­cji. ⁵

Mi­gre­na ja­ko za­bu­rze­nie

Mi­gre­nę naj­kró­cej moż­na okre­ślić ja­ko ro­dzin­ne na­pa­do­we za­bu­rze­nie. Je­go głów­nym ob­ja­wem jest ból gło­wy, któ­re­mu mo­gą to­wa­rzy­szyć in­ne do­le­gli­wo­ści. ⁶ Wska­zu­ją one na pa­to­fi­zjo­lo­gię cho­ro­by i do­star­cza­ją in­for­ma­cji, któ­re mo­gą po­móc w opra­co­wa­niu no­wych me­tod le­cze­nia. Naj­waż­niej­sze za­gad­nie­nia, o któ­rych na­le­ży po­wie­dzieć, to:

• ge­ne­ty­ka mi­gre­ny
• fi­zjo­lo­gicz­ne pod­sta­wy au­ry
• ana­to­mia bó­lu gło­wy, zwłasz­cza zwią­za­ne­go z ukła­dem na­czy­nio­wo­-trój­dziel­nym
• fi­zjo­lo­gia i far­ma­ko­lo­gia ak­ty­wa­cji ob­wo­do­wych ga­łą­zek ner­wu oczne­go
• fi­zjo­lo­gia i far­ma­ko­lo­gia ją­dra ner­wu trój­dziel­ne­go, szcze­gól­nie je­go tyl­nej czę­ści – kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go (struk­tur ją­dra pa­sma rdze­nio­we­go ner­wu trój­dziel­ne­go i ro­gów grzbie­to­wych rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C₁/C₂)
• ukła­dy mo­du­la­cyj­ne pnia mó­zgu i mię­dzy­mó­zgo­wia wpły­wa­ją­ce na prze­wo­dze­nie bodź­ców bó­lo­wych przez nerw trój­dziel­ny i in­ne funk­cje czu­cio­we.

Mi­gre­na jest za­bu­rze­niem czyn­no­ści ukła­du czu­cio­we­go łą­czą­ce­go się z wie­lo­ma in­ny­mi ukła­da­mi ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go. Cho­ciaż w pra­cy sku­piam się na szla­kach bó­lo­wych, war­to pa­mię­tać, że mi­gre­na nie spro­wa­dza się do sa­me­go bó­lu.

Ge­ne­ty­ka mi­gre­ny

Jed­nym z naj­waż­niej­szych aspek­tów pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny jest jej dzie­dzicz­ność. Z prak­ty­ki kli­nicz­nej wy­ni­ka, że wie­lu pa­cjen­tów ma krew­nych pierw­sze­go stop­nia, u któ­rych ta cho­ro­ba wy­stę­pu­je. ^{2, 4} O dzie­dzicz­no­ści mi­gre­ny mó­wio­no już w XVII w., a w wie­lu ba­da­niach wy­wia­dy ro­dzin­ne w kie­run­ku wy­stę­po­wa­nia te­go za­bu­rze­nia był do­dat­ni. Waż­na po­stać tej cho­ro­by, ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na (FHM – fa­mi­lial he­mi­ple­gic mi­gra­ine), za­słu­gu­je na do­kład­niej­sze omó­wie­nie, po­nie­waż uda­ło się zi­den­ty­fi­ko­wać wie­le zwią­za­nych z nią ge­nów.

Ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na

U ok. 50% ba­da­nych ro­dzin ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na by­ła zwią­za­na z chro­mo­so­mem 19p13. ⁷ Stwier­dzo­no kil­ka róż­nic kli­nicz­nych mię­dzy ba­da­ny­mi ro­dzi­na­mi z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19 i z tą sa­mą cho­ro­bą, ale o in­nym pod­ło­żu ge­ne­tycz­nym. Naj­istot­niej­szą z nich jest wy­stę­po­wa­nie atak­sji móżdż­ko­wej u ok. 50% ro­dzin z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19. Cho­ro­ba ta nie wy­stę­pu­je u in­nych ro­dzin. Mniej wy­raź­ną róż­ni­cą jest to, że pa­cjen­ci z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19 czę­ściej mie­wa­ją ata­ki mi­gre­ny wy­wo­ła­ne przez nie­wiel­kie ura­zy gło­wy lub prze­bie­ga­ją­ce ze śpiącz­ką.

Bio­lo­gicz­ną pod­sta­wą związ­ku ro­dzin­nej mi­gre­ny he­mi­ple­gicz­nej z chro­mo­so­mem 19 są mu­ta­cje ⁸ ge­nu CAC­NA­1A dla ka­na­łu wap­nio­we­go Ca_v2.1(P/Q) za­leż­ne­go od po­ten­cja­łu. Mu­ta­cja ta, zna­na obec­nie ja­ko FHM­-I, wy­stę­pu­je u 50% zi­den­ty­fi­ko­wa­nych ro­dzin. U ok. 20% ro­dzin z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną stwier­dzo­no mu­ta­cje ge­nu AT­P1A2. ⁹ Ko­du­je on ATP­-azę so­do­wo­-po­ta­so­wą, a je­go mu­ta­cje po­wo­du­ją spa­dek gra­dien­tu elek­tro­che­micz­ne­go jo­nów so­du. Jed­nym z efek­tów te­go zja­wi­ska jest czę­ścio­wa lub cał­ko­wi­ta in­ak­ty­wa­cja bia­łek trans­por­tu­ją­cych kwas glu­ta­mi­no­wy do wnę­trza astro­cy­tów, po­wo­du­ją­ca gro­ma­dze­nie się te­go związ­ku w szcze­li­nach sy­nap­tycz­nych. Nie­daw­no zi­den­ty­fi­ko­wa­no pod­ło­że ge­ne­tycz­ne FHM­-III. Jest to mu­ta­cja ge­nu SCN1A ¹⁰ ko­du­ją­ce­go biał­ko ka­na­łu so­do­we­go, któ­ra mo­że uła­twiać po­wta­rza­ją­ce się, czę­ste wy­ła­do­wa­nia ner­wo­we zwięk­sza­ją­ce stę­że­nie kwa­su glu­ta­mi­no­we­go w szcze­li­nach sy­nap­tycz­nych.

Moż­na za­tem przy­jąć, że mi­gre­na al­bo przy­naj­mniej ob­ja­wy neu­ro­lo­gicz­ne okre­śla­ne ja­ko au­ra są wy­ni­kiem pa­to­lo­gii do­ty­czą­cej ka­na­łu jo­no­we­go. Zwią­zek za­bu­rzeń czyn­no­ści ka­na­łów jo­no­wych z au­rą po­twier­dzo­no, uzy­sku­jąc eks­pre­sję ludz­kich zmu­to­wa­nych ge­nów u zmo­dy­fi­ko­wa­nych ge­ne­tycz­nie my­szy, co spo­wo­do­wa­ło ob­ni­że­nie pro­gu wy­stę­po­wa­nia sze­rzą­cej się de­pre­sji ko­ro­wej. ¹¹ Od­kry­cie to ma ogrom­ne zna­cze­nie dla zro­zu­mie­nia te­go pro­ce­su.

Au­ra mi­gre­no­wa

Au­rę mi­gre­no­wą okre­śla się ja­ko ogni­sko­we za­bu­rze­nie czyn­no­ści ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go z ob­ja­wa­mi wzro­ko­wy­mi, czu­cio­wy­mi lub ru­cho­wy­mi. ⁶ Wy­stę­pu­je ona u ok. 30% pa­cjen­tów, a jej pod­ło­żem są za­bu­rze­nia czyn­no­ści neu­ro­nów. Udo­wod­nio­no, że au­ra u czło­wie­ka jest od­po­wied­ni­kiem sze­rzą­cej się de­pre­sji ko­ro­wej u zwie­rząt do­świad­czal­nych opi­sa­nej przez Leão. ¹² Nie wia­do­mo, czy au­ra jest przy­czy­ną bó­lu gło­wy.

Przed­sta­wio­no wie­le ar­gu­men­tów za lub prze­ciw bez­po­śred­niej ak­ty­wa­cji no­cy­cep­to­rów przez au­rę. Su­ge­ro­wa­no, że wy­na­czy­nie­nie bia­łek oso­cza spo­wo­do­wa­ne przez au­rę wy­wo­łu­je ból, ¹³ ale z naj­now­szych ba­dań kli­nicz­nych wy­ni­ka, że nie od­gry­wa ono w mi­gre­nie istot­nej ro­li. ¹⁴ Twier­dzo­no też, że sku­tecz­ność le­ków za­po­bie­ga­ją­cych mi­gre­nie sto­so­wa­nych pod­czas au­ry wska­zu­je na jej więk­szą ro­lę w pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny. ¹⁵ Z ko­lei to­pi­ra­mat – lek za­po­bie­ga­ją­cy mi­gre­nie – szyb­ko ha­mu­je sze­rzą­cą się de­pre­sję ko­ro­wą u ko­tów i szczu­rów, ¹⁶ ale ha­mu­je też czyn­ność neu­ro­nów ner­wu trój­dziel­ne­go ak­ty­wo­wa­nych przez im­pul­sa­cję bó­lo­wą ze struk­tur we­wnątrz­czasz­ko­wy­ch ¹⁷ w me­cha­ni­zmie, któ­ry nie za­cho­dzi w kom­plek­sie trój­dziel­no­-szyj­nym. Zresz­tą hi­po­te­za związ­ku au­ry z bó­lem bu­dzi mnó­stwo wąt­pli­wo­ści:

• kli­nicz­nie jaw­na au­ra nie wy­stę­pu­je u więk­szo­ści pa­cjen­tów – mu­si więc być na­praw­dę ską­po­obja­wo­wa, je­śli nie wy­kry­to jej przez czte­ry stu­le­cia
• au­ra mo­że wy­stę­po­wać pod­czas bó­lu lub po je­go ustą­pie­niu, a na­wet bez bó­lu
• ke­ta­mi­na prze­ry­wa au­rę, nie wpły­wa­jąc na ból gło­wy
• au­ra nie jest swo­ista dla mi­gre­ny, mo­że wy­stę­po­wać tak­że w kla­ste­ro­wym bó­lu gło­wy, prze­wle­kłej he­mi­kra­nii na­pa­do­wej, tzw. ze­spo­le SUNCT (short­-la­sting uni­la­te­ral neu­ral­gi­form he­ada­che with con­junc­ti­val in­jec­tion and te­aring), czy­li krót­ko­trwa­łym jed­no­stron­nym bó­lu gło­wy przy­po­mi­na­ją­cym neu­ral­gię z to­wa­rzy­szą­cym prze­krwie­niem spo­jó­wek i łza­wie­niem, oraz w na­pię­cio­wym bó­lu gło­wy i he­mi­kra­nii cią­głej.

Zwią­zek au­ry z bó­lem gło­wy po­zo­sta­je nie­wy­ja­śnio­ny.

Ana­to­micz­ne pod­ło­że bó­lu gło­wy

Uner­wie­nie ge­ne­ru­ją­cych ból struk­tur we­wnątrz­czasz­ko­wych przez nerw trój­dziel­ny

Du­że na­czy­nia mó­zgo­we, na­czy­nia krwio­no­śne opo­ny mięk­kiej, za­to­ki żyl­ne i opo­na twar­da są ople­cio­ne głów­nie przez nie­zmie­li­ni­zo­wa­ne włók­na ner­wo­we, któ­re od­cho­dzą od ner­wu oczne­go bę­dą­ce­go ga­łę­zią zwo­ju trój­dziel­ne­go. W tyl­nym do­le czasz­ki nerw ten przyj­mu­je ga­łę­zie czu­cio­we z ko­rze­ni grzbie­to­wych gór­nych ner­wów rdze­nio­wych. Włók­na ner­wu trój­dziel­ne­go za­opa­tru­ją­ce na­czy­nia mó­zgo­we od­cho­dzą od neu­ro­nów zwo­ju trój­dziel­ne­go za­wie­ra­ją­cych sub­stan­cję P i gen zwią­za­ny z ge­nem kal­cy­to­ni­ny (CGRP – cal­ci­to­nin ge­ne­-re­la­ted pep­ti­de). ¹⁸ U lu­dzi i ko­tów obie te sub­stan­cje mo­gą być uwal­nia­ne po sty­mu­la­cji zwo­ju trój­dziel­ne­go. ¹⁹ Sty­mu­la­cja we­wnątrz­czasz­ko­wych na­czyń krwio­no­śnych, ta­kich jak za­to­ka strzał­ko­wa gór­na, wy­wo­łu­je u czło­wie­ka ból. Ner­wy za­opa­tru­ją­ce na­czy­nia krwio­no­śne opo­ny twar­dej czło­wie­ka są zbu­do­wa­ne głów­nie ze zmie­li­ni­zo­wa­nych i nie­zmie­li­ni­zo­wa­nych włó­kien o nie­wiel­kiej śred­ni­cy, któ­re naj­praw­do­po­dob­niej prze­wo­dzą bodź­ce bó­lo­we.

Fi­zjo­lo­gia bó­lu gło­wy

Zja­wi­ska ob­wo­do­we

Wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza

Neu­ro­gen­ne wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza moż­na ob­ser­wo­wać pod­czas sty­mu­la­cji elek­trycz­nej zwo­ju trój­dziel­ne­go u szczu­ra. Wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza blo­ku­ją al­ka­lo­idy spo­ry­szu, in­do­me­ta­cy­na, kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy i su­ma­tryp­tan (ago­ni­sta re­cep­to­rów se­ro­to­ni­no­wych 5HT_1B/1D). ²⁰ Zmia­ny struk­tu­ral­ne w opo­nie twar­dej, w tym de­gra­nu­la­cja ko­mó­rek tucz­nych, oraz zmia­ny w po­zaw­ło­śnicz­ko­wych na­czy­niach żyl­nych, ta­kie jak agre­ga­cja pły­tek pod wpły­wem bodź­ca elek­trycz­ne­go, zo­sta­ły już opi­sa­ne. Cho­ciaż przyj­mu­je się, że ta­kie zmia­ny (szcze­gól­nie ini­cja­cja re­ak­cji za­pal­nej bez bodź­ca in­fek­cyj­ne­go) po­wo­du­ją ból, nie wia­do­mo, czy pro­ces ten wy­star­czy, czy też po­trze­ba in­nych sty­mu­la­to­rów lub pro­mo­to­rów. Nie wia­do­mo tak­że, czy ta­kie zja­wi­sko wy­stę­pu­je w mi­gre­nie. Ba­da­nia przed­kli­nicz­ne wska­zy­wa­ły­by, że sa­ma sze­rzą­ca się de­pre­sja ko­ro­wa mo­że ak­ty­wo­wać neu­ro­ny zwo­ju trój­dziel­ne­go, ¹³ jed­nak wciąż to­czą się na ten te­mat dys­ku­sje.

Choć po sty­mu­la­cji zwo­ju trój­dziel­ne­go u zwie­rząt do­świad­czal­nych ob­ser­wo­wa­no wy­na­czy­nie­nie bia­łek oso­cza w siat­ków­ce (blo­ko­wa­ne przez su­ma­tryp­tan), an­gio­gra­fia siat­ków­ki wy­ko­na­na pod­czas ostre­go ata­ku mi­gre­ny lub kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy nie wy­ka­za­ła zmian. ²¹ Do­świad­cze­nie to mia­ło pew­ne ogra­ni­cze­nia – ba­da­no w nim za­rów­no siat­ków­kę, jak i na­czy­niów­kę szczu­ra, a wia­do­mo, że na­czy­nia wło­so­wa­te na­czy­niów­ki są po­ro­wa­te. Jest jed­nak ja­sne, że blo­ka­da neu­ro­gen­ne­go wy­na­czy­nia­nia bia­łek oso­cza nie wią­że się jed­no­znacz­nie z dzia­ła­niem prze­ciw­mi­gre­no­wym u lu­dzi, co udo­wod­nio­no w nie­uda­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z uży­ciem an­ta­go­ni­stów sub­stan­cji P i neu­ro­ki­ni­ny 1, bę­dą­cych swo­isty­mi an­ta­go­ni­sta­mi wy­na­czy­nia­nia bia­łek oso­cza oraz CP122,288 i 4991w93 (an­ta­go­ni­sty en­do­te­li­ny i neu­ro­ste­ro­idu). Do­kład­niej­sze opi­sy tych nie­uda­nych ba­dań moż­na zna­leźć w in­nych pu­bli­ka­cjach. ¹⁴

Sen­sy­ty­za­cja

Cho­ciaż nie wia­do­mo, czy pod­czas mi­gre­ny wy­stę­pu­je istot­ny ja­ło­wy pro­ces za­pal­ny w opo­nie twar­dej, czy do­cho­dzi do sen­sy­ty­za­cji dróg bó­lo­wych, od lat wia­do­mo, że w cho­ro­bie tej pa­cjen­ci czę­sto od­czu­wa­ją ból nie­ade­kwat­ny do bodź­ców. Na al­lo­dy­nię skar­ży się ok. 2/3 cho­rych. Szcze­gól­nie in­te­re­su­ją­ce jest to, że ujaw­nia się ona w koń­czy­nie gór­nej po stro­nie prze­ciw­nej do bó­lu. Ob­ser­wa­cja ta wią­że się z sen­sy­ty­za­cją co naj­mniej na po­zio­mie trze­cie­go neu­ro­nu szla­ku bó­lo­we­go, czy­li neu­ro­nów wzgó­rza, i jed­no­znacz­nie wią­że pa­to­fi­zjo­lo­gię mi­gre­ny z ośrod­ko­wym ukła­dem ner­wo­wym. Sen­sy­ty­za­cja w mi­gre­nie mo­że mieć cha­rak­ter ob­wo­do­wy, zwią­za­ny z miej­sco­wym uwal­nia­niem mar­ke­rów za­pal­nych, co z pew­no­ścią mo­że ak­ty­wo­wać no­cy­cep­to­ry ner­wu trój­dziel­ne­go. Bar­dziej praw­do­po­dob­ne wy­da­je się jed­nak, że sen­sy­ty­za­cja ma cha­rak­ter ośrod­ko­wy­ ²² lub jest to po­stać za­bu­rzeń ha­mo­wa­nia zstę­pu­ją­cej trans­mi­sji mo­du­la­cyj­nej. ^{23, 24} Di­hy­dro­er­go­ta­mi­na (DHE) blo­ku­je trans­mi­sję bodź­ców bó­lo­wych w ukła­dzie trój­dziel­no­-na­czy­nio­wym, ²⁵ praw­do­po­dob­nie miej­sco­wo wpły­wa­jąc na kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny,^­26 któ­ry blo­ku­je sen­sy­ty­za­cję ośrod­ko­wą zwią­za­ną ze sty­mu­la­cją opo­ny twar­dej przez me­dia­to­ry za­pal­ne.

Ba­da­nia nad neu­ro­pep­ty­da­mi

U lu­dzi i ko­tów sty­mu­la­cja elek­trycz­na zwo­ju trój­dziel­ne­go pro­wa­dzi do wzro­stu prze­pły­wu krwi przez struk­tu­ry po­za­mó­zgo­we oraz miej­sco­we­go uwal­nia­nia CGRP i sub­stan­cji P. ¹⁹ U ko­tów sty­mu­la­cja zwo­ju trój­dziel­ne­go zwięk­sza tak­że prze­pływ krwi przez mózg na szla­ku prze­ci­na­ją­cym ga­łąź ska­li­stą więk­szą ner­wu twa­rzo­we­go i po­wo­du­ją­cym uwal­nia­nie sil­ne­go pep­ty­du roz­sze­rza­ją­ce­go na­czy­nia – wa­zo­ak­tyw­ne­go pep­ty­du je­li­to­we­go (VIP – va­so­ac­ti­ve in­te­sti­nal po­ly­pep­ti­de) (tab. 1). In­te­re­su­ją­ce jest to, że uner­wie­nie VIP­-er­gicz­ne na­czyń krwio­no­śnych mó­zgu obej­mu­je głów­nie przed­nie re­jo­ny mó­zgu, co mo­że przy­czy­niać się do wraż­li­wo­ści re­jo­nów po­ło­żo­nych bar­dziej z ty­łu na sze­rzą­cą się de­pre­sję ko­ro­wą i wy­ja­śniać, dla­cze­go au­ra tak czę­sto roz­po­czy­na się w tyl­nej czę­ści mó­zgu. Sty­mu­la­cja bar­dziej swo­istych dla bó­lu na­czy­nio­we­go re­jo­nów za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej zwięk­sza prze­pływ krwi przez mózg i stę­że­nie CGRP we krwi w ży­le szyj­nej. Z ba­dań na lu­dziach wy­ni­ka, że stę­że­nie CGRP ro­śnie w cza­sie bó­lu mi­gre­no­we­go, kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy i prze­wle­kłej na­pa­do­wej he­mi­kra­nii­. ²⁷ Ozna­cza to, że w tych za­bu­rze­niach układ trój­dziel­no­-na­czy­nio­wy mo­że ule­gać obron­nej ak­ty­wa­cji; naj­now­sze ba­da­nia wska­zu­ją jed­nak, że zmia­ny te nie wy­stę­pu­ją u osób, u któ­rych cho­ro­ba prze­bie­ga ła­god­niej. Co wię­cej, mi­gre­na wy­wo­ły­wa­na przez do­no­ry tlen­ku azo­tu, kli­nicz­nie bar­dzo zbli­żo­na do mi­gre­ny kla­sycz­nej, tak­że po­wo­du­je zwięk­sze­nie stę­że­nia CGRP, któ­re jest blo­ko­wa­ne przez su­ma­tryp­tan, tak jak w mi­gre­nie sa­mo­ist­nej. In­te­re­su­ją­ce jest to, że związ­ki, któ­rych dzia­ła­nie w mi­gre­nie nie po­twier­dzi­ło się, szcze­gól­nie CP122,288 (kon­for­ma­cyj­nie ogra­ni­czo­ny ana­log su­ma­tryp­ta­nu, czy­li wy­ka­zu­ją­cy pew­ną wy­biór­czość w sto­sun­ku do pod­ty­pów re­cep­to­rów 5HT_1B i 5HT_1D) oraz 4991w93 (kon­for­ma­cyj­nie ogra­ni­czo­ny ana­log zol­mi­tryp­ta­nu), nie ha­mo­wa­ły uwal­nia­nia CGRP po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­tów. Dzię­ki po­zna­niu me­cha­ni­zmu dzia­ła­nia i opra­co­wa­niu wy­so­ce swo­istych nie­pep­ty­do­wych an­ta­go­ni­stów CGRP nie­po­wo­du­ją­cych dzia­łań nie­po­żą­da­nych zy­ska­li­by­śmy waż­ną me­to­dę le­cze­nia ostre­go ata­ku mi­gre­ny. ²⁸ Jed­no­cze­śnie brak wpły­wu an­ta­go­ni­stów CGRP na wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza czę­ścio­wo wy­ja­śnia nie­po­wo­dze­nie za­sto­so­wa­nia te­go mo­de­lu w wy­pra­co­wa­niu me­tod le­cze­nia mi­gre­ny u lu­dzi.

Ta­be­la 1. Neu­ro­ana­to­micz­ne ukła­dy prze­wo­dze­nia na­czy­nio­we­go bó­lu gło­wy

Zja­wi­ska ośrod­ko­we

Kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny

Bar­wie­nia im­mu­no­hi­sto­che­micz­ne z uży­ciem biał­ka Fos uwi­dacz­nia­ją ak­ty­wo­wa­ne ko­mór­ki. Po po­draż­nie­niu opo­ny twar­dej przez krew za­ob­ser­wo­wa­no eks­pre­sję biał­ka Fos w ją­drze ogo­nia­stym (czę­ści ją­dra pa­sma rdze­nio­we­go w ner­wie trój­dziel­nym), a po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­tów i małp stwier­dza się po­dob­ny ob­raz w ją­drze ogo­nia­stym oraz w ro­gu grzbie­to­wym rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C₁ i C₂. Te ostat­nie spo­strze­że­nia są zgod­ne z wy­ni­ka­mi po­mia­rów me­ta­bo­li­zmu 2-de­ok­sy­glu­ko­zy po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej. Rów­nież sty­mu­la­cja ga­łę­zi rdze­nio­wej C₂ ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go zwięk­sza ak­tyw­ność me­ta­bo­licz­ną w tych sa­mych ob­sza­rach – ją­drze ogo­nia­stym i ro­gu grzbie­to­wym rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C_1/2. U zwie­rząt do­świad­czal­nych moż­na do­ko­ny­wać bez­po­śred­nich po­mia­rów ak­tyw­no­ści neu­ro­nów ner­wu trój­dziel­ne­go, sty­mu­lu­jąc je­go nad­na­mio­to­wy ob­szar uner­wie­nia oraz ob­szar uner­wie­nia ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go – ga­łę­zi ko­rze­nia grzbie­to­we­go ner­wu rdze­nio­we­go C₂. ²⁹ Pię­cio­mi­nu­to­wa sty­mu­la­cja ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go po­wo­du­je istot­ny wzrost od­po­wie­dzi na nad­na­mio­to­wą sty­mu­la­cję opo­ny twar­dej trwa­ją­cy po­nad go­dzi­nę. ²⁹ Na­to­miast sty­mu­la­cja opo­ny twar­dej tęt­ni­cy opo­no­wej środ­ko­wej ole­jem z gor­czy­cy draż­nią­cym włók­na ner­wo­we ty­pu C po­wo­du­je wzrost od­po­wie­dzi na sty­mu­la­cję mię­śnia po­ty­licz­ne­go. ³⁰ Da­ne te su­ge­ru­ją, że za­cho­dzi kon­wer­gen­cja trans­mi­sji z ob­sza­ru uner­wie­nia ner­wu oczne­go oraz ze struk­tur szyi na po­zio­mie dru­gie­go neu­ro­nu dro­gi czu­cio­wej. Co wię­cej, sty­mu­la­cja struk­tu­ry zla­te­ra­li­zo­wa­nej – tęt­ni­cy opo­no­wej środ­ko­wej – po­wo­du­je obu­stron­ną eks­pre­sję biał­ka Fos w mó­zgach ko­tów i małp. Gru­pę neu­ro­nów two­rzą­cą po­wierz­chow­ne blasz­ki ją­dra ogo­nia­ste­go i ro­gi grzbie­to­we rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C_1/2 na­le­ży uznać za czyn­no­ścio­wy kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny.

Ozna­cza to, że bodź­ce bó­lo­we w ob­sza­rze uner­wie­nia ner­wu trój­dziel­ne­go i struk­tur szyi są prze­ka­zy­wa­ne przez ko­mór­ki zlo­ka­li­zo­wa­ne w tyl­nej czę­ści kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go. To wy­ja­śnia, dla­cze­go w mi­gre­nie ból pro­mie­niu­je do ty­łu gło­wy. Co wię­cej, jak wy­ni­ka z eks­pe­ry­men­tal­nych ba­dań far­ma­ko­lo­gicz­nych, nie­któ­re le­ki prze­ry­wa­ją­ce na­pa­dy mi­gre­ny (ta­kie jak po­chod­ne spo­ry­szu, kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, su­ma­tryp­tan, ele­tryp­tan, na­ra­tryp­tan, ry­za­tryp­tan i zol­mi­tryp­tan) mo­gą zmniej­szać ak­tyw­ność dru­gie­go neu­ro­nu dro­gi czu­cio­wej. Wy­ni­ka z te­go, że mo­że ist­nieć jesz­cze je­den punkt uchwy­tu dla le­ków prze­ciw­mi­gre­no­wych. Dzia­ła­nie le­ków moż­na po­dzie­lić na za­leż­ne od re­cep­to­rów 5HT_1B, 5HT_1D i 5HT_1F, ³¹ zgod­nie z lo­ka­li­za­cją tych re­cep­to­rów na no­cy­cep­to­rach pep­ty­der­gicz­nych. In­te­re­su­ją­ce jest to, że tryp­ta­ny wpły­wa­ją rów­nież na pro­mo­tor CGRP i re­gu­lu­ją wy­dzie­la­nie CGRP z neu­ro­nów w ho­dow­lach ko­mór­ko­wych, po­dob­nie jak tle­nek azo­tu. ³² Po­nie­waż pro­ce­sy te czę­ścio­wo za­cho­dzą na po­zio­mie bło­ny post­sy­nap­tycz­nej, gdzie znaj­du­ją się re­cep­to­ry 5HT_1B lub 5HT_1D, ³³ moż­li­we sta­je się opra­co­wa­nie le­ków wy­so­ce swo­istych ana­to­micz­nie. Da­ne su­ge­ru­ją­ce eks­ter­na­li­za­cję re­cep­to­rów 5HT_1D po sty­mu­la­cji­ ³⁴ mo­gą uła­twić zro­zu­mie­nie, dla­cze­go su­ma­tryp­tan po­da­ny we wstrzyk­nię­ciu pod­czas au­ry mi­gre­no­wej nie za­po­bie­gał bó­lo­wi gło­wy, któ­ry po­ja­wiał się ok. 20 mi­nut póź­niej.

Dal­sza trans­mi­sja bodź­ców

Po przej­ściu przez pień mó­zgu i gór­ny od­ci­nek rdze­nia w od­cin­ku szyj­nym bodź­ce są prze­ka­zy­wa­ne do przed­nich oko­lic mó­zgu.

Wzgó­rze

Prze­twa­rza­nie na­czy­nio­wych bodź­ców bó­lo­wych na po­zio­mie wzgó­rza za­cho­dzi w ją­drze brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­wym, ją­drze tyl­no­-przy­środ­ko­wym oraz ją­drach śród­blasz­ko­wych. Za­ga­mi­ ³⁵ po­da­wał kap­sa­icy­nę do za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej, aby wy­ka­zać, że pro­jek­cje ner­wu trój­dziel­ne­go prze­ka­zu­ją­ce w znacz­nej mie­rze bodź­ce bó­lo­we są prze­twa­rza­ne przez neu­ro­ny wzgó­rza, szcze­gól­nie ją­dra brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­we­go i są­sied­nich ją­der brzusz­nych. Czyn­ność tych neu­ro­nów jest mo­du­lo­wa­na przez ha­mu­ją­ce re­cep­to­ry GA­BA_A i być mo­że przez pro­pra­no­lol za po­śred­nic­twem re­cep­to­rów β₁-ad­re­ner­gicz­nych, ³⁶ co ma więk­sze zna­cze­nie kli­nicz­ne. War­to zwró­cić uwa­gę, że tryp­ta­ny mo­gą tak­że ha­mo­wać neu­ro­ny ją­dra brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­we­go, wpły­wa­jąc na miej­sco­we me­cha­ni­zmy za­leż­ne od re­cep­to­ra 5HT_1B/1D, co wy­ka­za­no w ba­da­niach me­to­dą mi­kro­jo­no­fo­re­zy. ³⁷ Mo­że to ozna­czać, że ist­nie­je nie­zna­ny do­tąd punkt uchwy­tu tryp­ta­nów w ostrym ata­ku mi­gre­ny. Ba­da­nia ob­ra­zo­we u lu­dzi po­twier­dzi­ły ak­ty­wa­cję wzgó­rza po stro­nie prze­ciw­nej do bó­lu w ostrym ata­ku mi­gre­ny (ryc. 1), ^{38, 39} kla­ste­ro­wym bó­lu gło­wy^­40 i ze­spo­le SUNCT. ^{41, 42}

Ry­ci­na 1. Wy­ni­ki ba­da­nia me­to­dą po­zy­to­no­wej to­mo­gra­fii emi­syj­nej pod­czas (a) do­świad­czal­ne­go bó­lu gło­wy, (b) kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy i (c) mi­gre­ny

Ak­ty­wa­cja re­jo­nów mo­du­la­cyj­nych

Sty­mu­la­cja szla­ków bó­lo­wych po­przez sty­mu­la­cję za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­ta ak­ty­wu­je neu­ro­ny brzusz­no­-bocz­ne isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej (PAG – pe­ria­qu­educ­tal grey mat­ter). ⁴³ Z ko­lei ak­ty­wa­cja isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej ha­mu­je ak­tyw­ność kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go w me­cha­ni­zmie sprzę­że­nia zwrot­ne­go. ^{44, 45} Ak­ty­wa­cję isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej uwi­docz­nio­no w ba­da­niach po­zy­to­no­wej to­mo­gra­fii emi­syj­nej (PET – po­si­tron emis­sion to­mo­gra­phy) u osób z mi­gre­ną. ⁴⁶ W dal­szej czę­ści pra­cy omó­wi­my ten ty­po­wy układ ujem­ne­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go ja­ko moż­li­wy me­cha­nizm po­wsta­wa­nia ob­ja­wów mi­gre­ny.

In­nym po­ten­cjal­nym re­jo­nem mo­du­la­cyj­nym ak­ty­wo­wa­nym przez sty­mu­la­cję no­cy­cep­to­rów kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go jest isto­ta sza­ra tyl­nej czę­ści pod­wzgó­rza. ⁴⁷ Ten ob­szar od­gry­wa głów­ną ro­lę w pa­to­ge­ne­zie wie­lu pier­wot­nych bó­lów gło­wy, szcze­gól­nie kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy, ze­spo­łu SUNCT, ⁴¹ he­mi­kra­nii na­pa­do­we­j ⁴⁸ i he­mi­kra­nii cią­głej. ⁴⁹ Co wię­cej, ob­ja­wy kli­nicz­ne za­po­wia­da­ją­ce ból i in­ne ce­chy cho­ro­by wska­zu­ją na udział neu­ro­nów do­pa­mi­ner­gicz­nych w je­go pa­to­ge­ne­zie. Nie­daw­no wy­ka­za­no, że do­pa­mi­na ha­mu­je trans­mi­sję bodź­ców w ukła­dzie trój­dziel­no­-szyj­nym, praw­do­po­dob­nie wpły­wa­jąc na me­cha­ni­zmy za­leż­ne od re­cep­to­rów D₂. ⁵⁰ Orek­sy­na A i B są pod­wzgó­rzo­wy­mi neu­ro­pep­ty­da­mi wią­żą­cy­mi się z dwo­ma re­cep­to­ra­mi sprzę­żo­ny­mi z biał­ka­mi G: OX₁ i OX₂. Orek­sy­ny bio­rą udział w re­gu­la­cji przyj­mo­wa­nia po­kar­mu, cy­klu snu i czu­wa­nia oraz re­gu­la­cji wy­dzie­la­nia hor­mo­nów, ma­ją też zwią­zek z mo­du­la­cją prze­wo­dze­nia bodź­ców bó­lo­wych. Orek­sy­na A ha­mu­je neu­ro­gen­ne roz­sze­rze­nia na­czyń krwio­no­śnych opo­ny twar­de­j ⁵¹ oraz ak­ty­wa­cję neu­ro­nów kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go po sty­mu­la­cji włó­kien ner­wu trój­dziel­ne­go za­opa­tru­ją­cych na­czy­nia krwio­no­śne. ⁵² Neu­ro­ny orek­sy­ner­gicz­ne tyl­nej czę­ści pod­wzgó­rza mo­gą za­rów­no na­si­lać, jak i ha­mo­wać prze­ka­zy­wa­nie bodź­ców bó­lo­wych. ²⁴

Ośrod­ko­wa mo­du­la­cja bodź­ców bó­lo­wych prze­wo­dzo­nych przez nerw trój­dziel­ny

Ba­da­nia neu­ro­obra­zo­we u lu­dzi

Czyn­no­ścio­we ba­da­nia neu­ro­obra­zo­we me­to­dą PET wy­ka­za­ły ak­ty­wa­cję grzbie­to­wej czę­ści śród­mó­zgo­wia, w tym isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej i grzbie­to­wej czę­ści mo­stu w oko­li­cy miej­sca si­na­we­go, pod­czas ata­ku mi­gre­ny bez au­ry. ⁴⁶ Ak­ty­wa­cję grzbie­to­wo­-bocz­nej czę­ści mo­stu ob­ser­wo­wa­no w po­zy­to­no­wej to­mo­gra­fii emi­syj­nej w sa­mo­ist­nej mi­gre­nie na­pa­do­we­j ³⁹ i prze­wle­kłej mi­gre­nie­ ⁵³ wy­wo­ły­wa­nej przez ni­tro­gli­ce­ry­nę. ^{38, 54} Te ob­sza­ry wy­ka­zu­ją ak­tyw­ność na­tych­miast po sku­tecz­nym le­cze­niu bó­lu gło­wy, ale są nie­ak­tyw­ne mię­dzy ata­ka­mi. Ob­sza­ry ak­ty­wa­cji od­po­wia­da­ją re­jo­nom mó­zgu, któ­rych sty­mu­la­cja elek­tro­da­mi wsz­cze­pia­ny­mi w ce­lu kon­tro­li bó­lu po­wo­do­wa­ła mi­gre­no­po­dob­ny ból gło­wy w ba­da­niach Ra­ski­na­ ⁵⁵ i Ve­lo­so. Po­dob­nie We­lch i wsp. ⁵⁶ za­ob­ser­wo­wa­li nad­miar że­la­za w isto­cie sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej pa­cjen­tów z na­pa­do­wą i prze­wle­kłą mi­gre­ną. Prze­wle­kła mi­gre­na mo­że roz­wi­nąć się po krwa­wie­niu do na­czy­nia­ka ja­mi­ste­go w re­jo­nie isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej lub po uszko­dze­niu mo­stu.

Ba­da­nia mo­du­la­cji czu­cio­wej na zwie­rzę­tach do­świad­czal­nych

Ba­da­nia na zwie­rzę­tach wy­ka­za­ły, że sty­mu­la­cja miej­sca si­na­we­go (głów­ne­go ją­dra no­ra­dre­ner­gicz­ne­go) zmniej­sza prze­pływ krwi przez mózg w spo­sób za­leż­ny od czę­sto­tli­wo­ści sty­mu­la­cji­ ⁵⁷ w me­cha­ni­zmie ma­ją­cym zwią­zek z re­cep­to­ra­mi α₂-ad­re­ner­gicz­ny­mi. Ta re­duk­cja prze­pły­wu krwi jest naj­więk­sza w ko­rze po­ty­licz­nej. Cho­ciaż ob­ser­wu­je się re­duk­cję ogól­ne­go prze­pły­wu krwi o 25%, jed­no­cze­śnie roz­sze­rza­ją się na­czy­nia po­za­mó­zgo­we. ⁵⁷ Miej­sce si­na­we otrzy­mu­je waż­ne sy­gna­ły z neu­ro­nów orek­sy­ne­rigcz­nych pod­wzgó­rza, któ­re mo­gą zmie­niać ak­tyw­ność je­go neu­ro­nów. W rze­czy­wi­sto­ści neu­ro­ny miej­sca si­na­we­go mo­du­lu­ją po­bu­dze­nie psy­cho­ru­cho­we u na­czel­nych. Do­dat­ko­wo ak­ty­wa­cja głów­ne­go se­ro­to­ni­ner­gicz­ne­go ją­dra pnia mó­zgu – grzbie­to­we­go ją­dra szwu śród­mó­zgo­wia – mo­że zwięk­szać prze­pływ krwi przez mózg. Co wię­cej, sty­mu­la­cja isto­ty sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej ha­mu­je ak­tyw­ność neu­ro­nów ner­wu trój­dziel­ne­go wy­zwa­la­ną przez sty­mu­la­cję za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­tów, ale blo­ka­da ka­na­łów wap­nio­wych ty­pu P/Q za­leż­nych od po­ten­cja­łu w isto­cie sza­rej oko­ło­wo­do­cią­go­wej uła­twia prze­wo­dze­nie trój­dziel­no­-na­czy­nio­wych bodź­ców bó­lo­wych. ²³

Elek­tro­fi­zjo­lo­gia mi­gre­ny u lu­dzi

Ba­da­nia po­ten­cja­łów wy­wo­ła­nych i po­ten­cja­łów wy­wo­ła­nych sko­re­lo­wa­nych z po­bu­dze­niem są ogni­wem łą­czą­cym ba­da­nia na zwie­rzę­tach i ob­ra­zo­wa­nie czyn­no­ścio­we u lu­dzi. Ba­da­cze wy­ka­za­li zmia­ny w pa­ra­me­trach neu­ro­fi­zjo­lo­gicz­nych ak­ty­wa­cji mó­zgu, jed­nak ich in­ter­pre­ta­cja wciąż wy­wo­łu­je wie­le kon­tro­wer­sji. ⁵⁸ Być mo­że naj­bar­dziej pew­nym spo­strze­że­niem jest brak pra­wi­dło­wej ha­bi­tu­acji mó­zgu do bodź­ców u pa­cjen­ta z mi­gre­ną. Po­dob­nie fa­la ocze­ki­wa­nia (CNV – con­tin­gent ne­ga­ti­ve va­ria­tion), po­ten­cjał wy­wo­ła­ny sko­re­lo­wa­ny z po­bu­dze­niem, jest nie­pra­wi­dło­wa u pa­cjen­tów z mi­gre­ną. ⁵⁹ Zmia­ny fa­li ocze­ki­wa­nia po­zwa­la­ją prze­wi­dy­wać ata­ki mi­gre­ny, a le­ki za­po­bie­ga­ją­ce ata­kom mi­gre­ny nor­ma­li­zu­ją fa­lę ocze­ki­wa­nia.

Czym jest mi­gre­na?

Mi­gre­na jest dzie­dzicz­nym, na­pa­do­wym za­bu­rze­niem po­bu­dli­wo­ści czu­cio­wej. Cho­rzy od­czu­wa­ją pul­su­ją­cy ból gło­wy, jed­nak ani ból, ani je­go le­cze­nie nie za­le­ży od wiel­ko­ści na­czy­nia. Pa­cjen­ci z mi­gre­ną od­czu­wa­ją nad­wraż­li­wość na świa­tło i dźwięk. Nie­któ­rzy skar­żą się tak­że na nad­wraż­li­wość na za­pa­chy. Zwy­kłe ru­chy gło­wy po­wo­du­ją u nich ból, wie­lu zgła­sza też za­bu­rze­nia rów­no­wa­gi, tak jak­by wła­śnie ze­szli z po­kła­du ło­dzi. Co wy­wo­łu­je ta­kie za­bu­rze­nia?

Au­ra mi­gre­no­wa nie mo­że wy­zwa­lać bó­lu, po­nie­waż we­dług da­nych wy­stę­pu­je tyl­ko u 30% pa­cjen­tów z mi­gre­ną. Mo­że też wy­stą­pić bez bó­lu lub w in­nych pier­wot­nych bó­lach gło­wy. Pa­cjen­ci z mi­gre­ną od­bie­ra­ją ty­le sa­mo fo­to­nów świa­tła co in­ni, tak więc je­śli cho­dzi o ten ob­jaw oraz fo­no­fo­bię i osmo­fo­bię, przy­czy­ną mu­si być nie­pra­wi­dło­we ośrod­ko­we prze­twa­rza­nie pra­wi­dło­wych sy­gna­łów. Być mo­że zmia­ny elek­tro­fi­zjo­lo­gicz­ne w mó­zgu błęd­nie na­zy­wa­no nad­mier­ną po­bu­dli­wo­ścią, pod­czas gdy prost­szym wy­ja­śnie­niem by­ły­by za­bu­rze­nia ha­bi­tu­acji. Je­śli mi­gre­na jest za­bu­rze­niem funk­cji czu­cio­wych, zwią­za­nym ze zmia­na­mi syn­chro­ni­za­cji ko­ro­wej (hi­per­syn­chro­ni­za­cją), wszyst­kie jej ob­ja­wy moż­na wy­tłu­ma­czyć jed­ną hi­po­te­zą pa­to­fi­zjo­lo­gicz­ną od­no­szą­cą się do za­bu­rze­nia pod­ko­ro­wych ukła­dów mo­du­lu­ją­cych prze­ka­zy­wa­nie bodź­ców czu­cio­wych. Choć układ trój­dziel­no­-na­czy­nio­wy i je­go od­ru­cho­we po­łą­cze­nia au­to­no­micz­ne (od­ruch trój­dziel­no­-szyj­ny) wy­da­ją się dzia­łać jak układ do­dat­nie­go sprzę­że­nia zwrot­ne­go uła­twia­ją­cy wy­stą­pie­nie ostre­go ata­ku mi­gre­ny, pod­sta­wo­wy pro­blem tkwi w mó­zgu. Pra­ca ta po­win­na przy­naj­mniej za­sy­gna­li­zo­wać, że za­czę­li­śmy trak­to­wać mi­gre­nę ja­ko pro­blem neu­ro­bio­lo­gicz­ny, a nie ga­stro­en­te­ro­lo­gicz­ny. In­te­re­su­ją­ce w tym kon­tek­ście jest za­tem, ja­kie po­glą­dy na te­mat mi­gre­ny zo­sta­ną przed­sta­wio­ne za ko­lej­ne 70 lat.