Testowanie genotypu CYP2C19 w celu optymalizacji terapii klopidogrelem po IS lub TIA Wytyczne National Institute for Health and Care Excellence

przeciwpłytkowej.

Testowanie genotypu CYP2C19 w świetle wytycznych NICE

Autorzy wytycznych zalecają testowanie genotypu CYP2C19 u pacjentów po IS lub TIA w celu optymalizacji terapii przeciwpłytkowej. Podkreślają jednak, że oczekiwanie na wynik testu nie powinno opóźniać rozpoczęcia terapii. Jak podają, istnieją przekonujące dowody naukowe wskazujące, że u pacjentów z allelami utraty funkcji CYP2C19, którzy stosują klopidogrel, występuje większe ryzyko kolejnych incydentów naczyniowych niż u osób bez tych alleli.

W pierwszej kolejności zalecane jest testowanie laboratoryjne umożliwiające identyfikację najszerszego zakresu alleli. W przypadku niedostępności tego narzędzia zaleca się wykorzystanie tzw. badań przyłóżkowych (POCT – point of care testing): Genedrive CYP2C19 ID Kit oraz Genomadix Cube. Preferowanym zestawem testowym jest Genedrive CYP2C19 ID Kit, który cechuje się możliwością identyfikacji szerszego zakresu alleli, niższą ceną oraz brakiem konieczności przechowywania odczynników w zamrażarce. Zgodnie z informacjami podanymi w wytycznych zestaw ten umożliwia wykrycie alleli CYP2C19*2, *3, *4, *8, *17 i *35. Natomiast test Genomadix Cube pozwala wykryć jedynie allele CYP2C19*2, *3 i *17. Wynik testu prezentowany jest jako diplotyp pacjenta (specyficzna para alleli CYP2C19) oraz status metabolizatora.

Allele utraty funkcji

Za większość przypadków obniżonego metabolizmu klopidogrelu odpowiadają allele CYP2C19*2 i *3. Rzadziej stwierdzane są takie jak *4, *5, *6, *7, *8, *17, *35. Osoby mające dwa z wyżej wymienionych alleli, określane jako tzw. wolni metabolizerzy (poor metabolizer), nie są w stanie aktywować klopidogrelu do jego czynnej formy. Prawdopodobnie do tej grupy zalicza się nawet 14% populacji. Pacjenci z pojedynczym allelem LoF mają natomiast zmniejszoną aktywność enzymu CYP2C19 i są klasyfikowani jako średni metabolizerzy.

Autorzy wytycznych zwrócili uwagę, że niektóre z rzadziej występujących alleli mogą być rozpowszechnione w wybranych grupach etnicznych, np. allel *35 występuje u blisko 3% osób pochodzących z Afryki Subsaharyjskiej, allel *4 zaś jest powszechny wśród populacji aszkenazyjskiej. W związku z powyższym testy obejmujące mniejszy zakres alleli mogą nie być odpowiednie dla niektórych populacji pacjentów. Część ekspertów sugeruje więc, by przy wyborze metody genotypowania CYP2C19 uwzględniać demografię regionu. Inni wskazują jednak na konieczność rutynowego testowania szerokiego zakresu alleli w celu minimalizacji potencjalnych błędów.

Jednocześnie autorzy wytycznych podkreślają, że znaczenie niektórych wariantów CYP2C19, zwłaszcza bardzo rzadkich, pozostaje niepewne.

Testowanie genotypu CYP2C19 u pacjentów w trakcie terapii klopidogrelem

Autorzy wytycznych nie podjęli się oceny zasadności testowania genotypu CYP2C19 u pacjentów będących w trakcie terapii klopidogrelem, u których nie zaobserwowano nawrotu IS ani TIA. Zwrócono jednak uwagę, że chorzy, którzy stosują ten lek długoterminowo i nie doświadczyli nawrotu tego typu incydentów, mają niskie prawdopodobieństwo posiadania alleli LoF. Podkreślono, że ryzyko ponownego IS lub TIA jest najwyższe w pierwszych 12 tygodniach po początkowym zdarzeniu, a następnie maleje, o czym należy pamiętać w trakcie podejmowania decyzji klinicznych. Zasugerowano ponadto, że wskazania do testowania genotypów CYP2C19 mogą zostać rozszerzone, gdy stanie się ono powszechnie dostępne.

W przypadku pacjentów, u których doszło do ponownego incydentu sercowo-naczyniowego podczas stosowania klopidogrelu, można podejrzewać oporność na ten lek. W związku z tym zaleca się testowanie genotypów CYP2C19 w tej grupie chorych – pod warunkiem że rozważa się kontynuację leczenia klopidogrelem. W wytycznych zwrócono jednak uwagę, że przyczyną pozornej oporności na wspomniany farmaceutyk może być brak przestrzegania zaleceń dotyczących terapii przeciwpłytkowej.

Testowanie genotypu CYP2C19 u dzieci i młodzieży

Udar mózgu u dzieci i młodzieży jest niezwykle rzadki i zazwyczaj wynika z innych przyczyn niż u dorosłych. W wytycznych podkreślono, że klopidogrel przeważnie nie jest wskazany do stosowania u dzieci po IS lub TIA, chyba że występują dodatkowe czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W takich przypadkach testowanie genotypu CYP2C19 może przynieść znaczące korzyści.

Choć dane naukowe dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone, zauważono, że nie istnieją biologiczne przesłanki sugerujące, że interakcja między lekiem a genotypem miałaby różnić się u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Autorzy podkreślili również, że skuteczne leczenie przeciwpłytkowe, zapobiegające kolejnym zdarzeniom zakrzepowym, może przynieść szczególne korzyści w tej grupie wiekowej ze względu na dłuższą oczekiwaną długość życia.

Uzyskanie zgody na wykonanie testu

W wytycznych podkreślono, że uzyskanie świadomej zgody na testy genetyczne stanowi kluczowy element procesu diagnostycznego i terapeutycznego. W praktyce klinicznej, szczególnie w przypadku pacjentów po udarze, może to jednak być wysoce problematyczne. U chorych z ciężkimi zaburzeniami poznawczymi lub afazją ocena zdolności do wyrażenia zgody bywa utrudniona. W takich sytuacjach zgodę mogą wyrazić członkowie rodziny, zgodnie z obowiązującymi procedurami. Przeprowadzenie testów genetycznych można również odroczyć do czasu, gdy pacjent odzyska zdolność do podejmowania świadomych decyzji, zwłaszcza jeśli terapia klopidogrelem nie będzie rozpoczęta natychmiast.

Dodatkowo niektóre grupy chorych lub społeczności mogą być mniej skłonne do wyrażenia zgody na testy genetyczne ze względu na przekonania religijne, filozoficzne lub obawy dotyczące bezpieczeństwa i poufności danych.

Komentarz

Wytyczne NICE wpisują się w coraz powszechniej analizowane zjawisko słabej odpowiedzi na klopidogrel. Konsekwencje oporności na ten lek są bardzo poważne, szczególnie u chorych leczonych po udarach, zawałach serca bądź po implantacji stentu (ryzyko zakrzepicy). Mechanizm tego zjawiska jest wieloczynnikowy – od braku współpracy chorego (nie bierze zalecanych leków), otyłości, insulinooporności, interakcji z innymi lekami (inhibitory pompy protonowej) po rzeczywiste defekty genetyczne. Te ostatnie wraz z genetycznymi ułomnościami receptora płytkowego P2Y12 stanowią mechanizmy wewnętrzne oporności (pharmacodynamic resistance). Trzeba jeszcze raz podkreślić, że niezależnie od mechanizmu słabej odpowiedzi na klopidogrel konsekwencją jest zawsze kliniczna utrata efektywności leku.

Według niektórych badaczy osoby z prawdziwymi defektami genetycznymi stanowią 5% populacji leczonej klopidogrelem. Obecnie rutynowe stosowanie testów umożliwiających ich typowanie wydaje się nie tylko możliwe, lecz także konieczne, zwłaszcza w przypadku chorych, którzy przeszli IS lub TIA. Testowanie genotypu CYP2C19 jest zalecane wówczas, gdy:

• zostały wdrożone procesy zapewniania jakości i odpowiednie ustalenia dla testów wykonywanych w miejscu opieki
• wprowadzono podejście wspólnego podejmowania decyzji dotyczące wykonania testu (wytyczne NICE co do wspólnego podejmowania decyzji dostępne są na stronie organizacji).

Podczas interpretacji wyników testu profesjonaliści medyczni powinni uwzględnić to, że częstość występowania różnych genotypów CYP2C19 może się różnić w zależności od grup etnicznych.

Przedstawione dane wskazują na jednoznaczny wpływ czynników genetycznych na farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu, a w związku z tym na skuteczność terapii tym lekiem. Opisana oporność na klopidogrel może być konsekwencją polimorfizmu białek uczestniczących we wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego (glikoproteina P), enzymów uczestniczących w biotransformacji leku (cytochrom P450, paraoksonaza 1) lub receptorów płytkowych, z którymi oddziałuje aktywny metabolit klopidogrelu. Udokumentowano wpływ polimorfizmu genetycznego w obrębie genów kodujących enzymy z grupy CYP450, a zwłaszcza CYP2C19. Pacjenci z grupy LoF są szczególnie narażeni na powikłania wynikające z niepełnej skuteczności antyagregacyjnej klopidogrelu.

Warto podkreślić, że genotypowanie CYP2C19 jest ekonomicznie opłacalne, niezależnie od tego, jaką alternatywną terapię przeciwpłytkową otrzymują pacjenci.

Komitet uznał, że istnieją silne dowody na to, że osoby z allelami CYP2C19 o obniżonej funkcji mają gorsze wyniki leczenia klopidogrelem w porównaniu z tymi, które nie mają tych alleli. Dowody na korzyści ze stosowania innych leków przeciwpłytkowych były jednak mniej jednoznaczne. Podczas wstępnych rozmów eksperci kliniczni wskazali, że najprawdopodobniejszym alternatywnym lekiem przeciwpłytkowym jest dipirydamol w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym. Niemniej nie znaleziono danych porównawczych dotyczących leczenia pacjentów z allelami o obniżonej funkcji CYP2C19, którzy przyjmowali klopidogrel w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali dipirydamol wraz z kwasem acetylosalicylowym.

Najnowsze wytyczne Royal College of Physicians dotyczące udaru zalecają tikagrelor jako alternatywę dla chorych, którzy przebyli TIA lub łagodny IS, ale nie udar o charakterze ciężkim. W Wielkiej Brytanii wspomniany lek nie jest zatwierdzony do stosowania w przypadku TIA ani IS. Komitet przypomniał, że Evidence and External Assessment Group (EAG) przedstawiła dowody wskazujące, że tikagrelor zmniejsza ryzyko wystąpienia wtórnych zdarzeń naczyniowych u osób z allelami CYP2C19 o obniżonej funkcji w porównaniu z klopidogrelem. Alternatywna metaanaliza przeprowadzona przez EAG na drugie posiedzenie komitetu, która uwzględniała dodatkowe badania, pokazuje, że tikagrelor wiąże się z wyższym ryzykiem poważnych krwawień w porównaniu z klopidogrelem.

W praktyce klinicznej ma miejsce znaczące zróżnicowanie dotyczące decyzji terapeutycznych w stosunku do osób, które przebyły kolejny udar podczas stosowania klopidogrelu. Leczenie może obejmować krótkoterminową (3-6 tyg.) terapię dwulekową (np. kwas acetylosalicylowy z klopidogrelem) przed kontynuowaniem leczenia pojedynczym lub dwulekowym preparatem przeciwpłytkowym w dłuższym okresie. Alternatywnie chorzy mogą stosować długoterminową terapię kwasem acetylosalicylowym lub tikagrelorem. Ekspert kliniczny stwierdził, że bez testowania genotypu CYP2C19 pacjenci mogą zostać przywróceni do długoterminowej monoterapii klopidogrelem. W ośrodkach, w których przeprowadza się testowanie genotypu CYP2C19, osoby z allelami o obniżonej funkcji zostaną przeniesione do alternatywnego leczenia, takiego jak kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem, tikagrelor.

Każdy pacjent, u którego stwierdzono oporność na leczenie przeciwpłytkowe, powinien mieć indywidualnie ustalone dawki leków oraz wyznaczone tzw. okno terapeutyczne, zwłaszcza że brakuje wytycznych dotyczących postępowania w przypadku potwierdzenia oporności na preparaty przeciwpłytkowe.

Wpływ czynników genetycznych na rezultat terapii klopidogrelem jest niepodważalny. Pozostaje pytanie, czy jest możliwe uniezależnienie się od ich oddziaływania i pokonanie „genetycznej oporności” na klopidogrel. Jednym z wyjść jest zastosowanie wyższej niż standardowa dawki początkowej.

W badaniu Clopidogrel and Response Variability Investigation Study (CLOVIS-2) oceniano wpływ dawek początkowych 300 mg i 900 mg na efekt farmakodynamiczny i parametry farmakokinetyczne w odniesieniu do genotypu CYP2C19*2. Stwierdzono, że podwyższona dawka początkowa może znieść negatywny wpływ badanego allelu *2 w przypadku heterozygot, natomiast nie odnosi się to do homozygot recesywnych *2/*2. Innym sposobem na poprawienie skuteczności leczenia chorych opornych na klopidogrel jest zastosowanie innego inhibitora P2Y12, np. tikagreloru.

Wprowadzenie nowego testu laboratoryjnego dla wszystkich pacjentów, którzy przeszli IS lub TIA, wiąże się z dużymi wyzwaniami. Zaleca się testowanie laboratoryjne, a testy punktowe mogą zostać zalecone do użycia, jeśli pierwszy wariant jest niedostępny. Testy punktowe mogą mieć mniejszy potencjał do wykrywania szerszego zakresu alleli LoF. Może to nieproporcjonalnie wpłynąć na niektóre grupy etniczne. Jeśli jednak alternatywą jest brak testowania, wszystkie grupy skorzystają na jakiejkolwiek formie testowania; allelem związanym z utratą funkcji, który jest najczęstszy we wszystkich grupach, jest *2 (uwzględniony w obu ocenianych testach punktowych).

Istnieje obawa, że oczekiwanie na wyniki testów genotypowych może opóźnić rozpoczęcie terapii przeciwpłytkowej. Leczenie nie powinno być jednak wstrzymywane w oczekiwaniu na wyniki. Możliwe jest rozpoczęcie terapii klopidogrelem od razu, a w przypadku wykrycia allelu utraty funkcji (LoF) genotypu CYP2C19 przejście na alternatywny lek przeciwpłytkowy. Wdrożenie testowania genotypu CYP2C19 w laboratoriach dla wszystkich osób po IS lub TIA jest niezbędne, choć może odbywać się stopniowo.