Mikrozakrzepica – objawy, diagnostyka, różnicowanie

przymglenie lub pogorszenie widzenia, metamorfopsje bądź ubytek w polu widzenia. Zdarza się jednak, że objawy subiektywne nie są zgłaszane przez chorego. Dzieje się tak, gdy obszar siatkówki zmienionej chorobowo jest niewielki lub zlokalizowany obwodowo od plamki. W takich przypadkach mikrozakrzepica wykrywana jest przypadkowo podczas kontrolnych badań dna oczu bądź konsultacji okulistycznych chorych leczonych na oddziałach chorób wewnętrznych.

Rozpoznanie mikrozakrzepicy zawsze wymaga poszukiwania jej ogólnoustrojowego podłoża bądź pogłębienia diagnostyki u chorych już hospitalizowanych.

Diagnostyka mikrozakrzepicy

Na dnie oka u chorego z niewielkimi zaburzeniami zakrzepowymi obserwuje się w oftalmoskopii drobne płomykowate krwotoczki, punkcikowate wybroczynki, ogniskowy obrzęk siatkówki oraz tzw. kłębki waty. ¹ Taki obraz skłania do wykonania dodatkowych badań diagnostycznych.

Angiografia fluoresceinowa

Pierwszym z badań dodatkowych powinna być angiografia fluoresceinowa (AF), która pozwala ocenić przepływ krwi w naczyniach siatkówki i naczyniówki oraz rozpoznać zaburzenia perfuzji. We wczesnych fazach AF obserwuje się hipofluorescencję obszarów braku krążenia włośniczkowego lub blokady fluorescencji przez krwotoki, a w późnych fazach badania – hiperfluorescencję związaną z ewentualnym przeciekiem z żył siatkówki. ²

Optyczna tomografia koherencyjna

Badanie optycznej tomografii koherencyjnej (OCT – optical coherence tomography) obrazuje przekroje warstwowe siatkówki okolicy plamkowej. W skanach radialnych miejsc ograniczenia perfuzji w OCT obecny jest ogniskowy lub rozlany obrzęk wewnętrznych warstw siatkówki z jej pogrubieniem i zwiększeniem objętości oraz hiperrefleksyjnością. ³ W skanach trójwymiarowej promienistej topografii siatkówki (3D Retinal Topography full field 29,2°) miejsca pogrubienia siatkówki zaznaczone są kolorem czerwono-pomarańczowym.

Opis przypadku chorego

Dla lepszego zobrazowania omawianych zagadnień przedstawiamy przypadek 45-letniego mężczyzny hospitalizowanego w klinice gastroenterologii z rozpoznaniem zakrzepicy żyły wrotnej oraz żył krezkowych, który zgłaszał subiektywne pogorszenie widzenia, zwłaszcza do bliży.

Okulistyczne badanie przedmiotowe wykazało pełną ostrość wzroku do dali i bliży oraz prawidłowe ciśnienie wewnątrzgałkowe. Oftalmoskopowo nie stwierdzono istotnych odchyleń od normy, jedynie na dnie oka lewego w kwadrancie górno-nosowym plamki poza dołkiem obecne były dwa blade ogniska typu kłębków waty.

W AF w miejscach bladych ognisk na dnie oka lewego obecna była stała hipofluorescencja braku perfuzji włośniczkowej z zachowanym prawidłowym przepływem krwi w dużych naczyniach żylnych bez przecieku (ryc. 1).

Rycina 1. Angiografia fluoresceinowa: w miejscach tzw. kłębków waty na dnie oka lewego obecna stała hipofluorescencja braku perfuzji włośniczkowej z zachowanym prawidłowym przepływem krwi w dużych naczyniach żylnych bez przecieku

Skan radialny OCT w miejscu kłębków waty wykazał obecność ogniskowego hiperrefleksyjnego obrzęku wewnętrznych warstw siatkówki (ryc. 2).

Rycina 2. Skan radialny OCT: w miejscu tzw. kłębków waty ogniskowy hiperrefleksyjny obrzęk wewnętrznych warstw siatkówki

Skan 3D OCT uwidocznił ogniskowe dyskretne obszary pogrubienia siatkówki (ryc. 3).

Rycina 3. Skan 3D OCT: Ogniskowe dyskretne obszary pogrubienia siatkówki w kwadrancie górno-nosowym 3D OCT – trójwymiarowa optyczna tomografia koherencyjna

Na podstawie wyników wykonanych badań dodatkowych rozpoznano mikrozakrzepicę na dnie oka lewego i zalecono dalszą diagnostykę hematologiczną.

Skutki rozpoznania mikrozakrzepicy

Jeśli AF wykazuje niewielki obszar hipoperfuzji włośniczkowej poza dołkiem, a krążenie krwi na obszarze plamkowym jest niezaburzone, rokowanie w mikrozakrzepicy jest dobre, lecz warto stosować profilaktykę zatorowo-zakrzepową. Sama mikrozakrzepica naczyń żylnych siatkówki niewywołująca objawów przedmiotowych nie zagraża funkcji narządu wzroku, nie należy jej jednak bagatelizować, lecz bacznie obserwować tych chorych, aby móc zareagować w razie eskalacji zaburzeń zakrzepowych.

Podsumowując, mikrozakrzepica naczyń żylnych siatkówki wymaga przede wszystkim odpowiednio wczesnej diagnostyki i poszukiwania przyczyn. ¹ Warto zatem omówić etiologię stanów zakrzepowych.

Różnicowanie mikrozakrzepicy i stany sprzyjające jej wystąpieniu

Różnicowanie

Mikrozakrzepicę należy różnicować z zakrzepem dużych i średnich naczyń żylnych siatkówki, który po retinopatii cukrzycowej jest drugą najczęstszą przyczyną utraty widzenia z powodów siatkówkowych. Zakrzep pnia żyły środkowej siatkówki stanowi 0,1-0,2% wszystkich przypadków, a zakrzep gałęzi żyły środkowej siatkówki od 0,5 do 2,0%.

Niestety, dane epidemiologiczne dotyczące mniejszych naczyń żylnych nie zostały dotychczas przeanalizowane. ^{4, 5}

Czynniki ryzyka

Najważniejsze czynniki ryzyka prowadzące do zakrzepu stanowią triadę Virchowa. ⁶ Pierwszym z nich jest stan nadkrzepliwości, czyli przewaga czynników prozakrzepowych nad inhibitorami krzepnięcia i czynnikami fibrynolitycznymi, drugim zaś uszkodzenie ściany naczyniowej, np. w przebiegu chorób zapalnych. Na ostatni element triady składa się zwolnienie przepływu krwi wskutek np. ucisku żył z zewnątrz.

Nadkrzepliwość

Nadkrzepliwość, czyli tzw. trombofilia, to genetycznie uwarunkowana lub nabyta skłonność do zakrzepicy żylnej, rzadziej tętniczej. ⁷

Trombofilia wrodzona

Wrodzona trombofilia występuje pod licznymi postaciami (tab. 1) i dotyka około 8% populacji w Europie, przy czym stanowi 30-50% przypadków zakrzepicy żylnej u chorych w wieku poniżej 50 lat. ⁸

Tabela 1. Postaci trombofilii wrodzonej

Zaburzenie to częściej występuje u mężczyzn. Średni wiek pojawienia się objawów zakrzepicy w większości przypadków wynosi 45 lat; wyjątkiem jest zakrzepica związana z niedoborem antytrombiny (AT), która w 70% przypadków występuje już przed 35 r.ż. Ryzyko wystąpienia objawów trombofilii rośnie wraz z wiekiem.

Pewne rozpoznanie wrodzonego zaburzenia krzepliwości ustala się na podstawie wyników specjalistycznych badań laboratoryjnych, tj. oceny oporności na aktywowane białko C (APC – activated protein C), aktywności i stężenia antytrombiny, czynnika VIII, białek C i S, obecności antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych lub przeciw β₂-glikoproteinie, a także na podstawie wyników badań genetycznych. Warto zwrócić uwagę, że optymalny czas przeprowadzenia diagnostyki zaburzeń hematologicznych to 3-6 miesięcy od wystąpienia incydentu zakrzepowego.

W przypadku homocysteinemii przekraczającej 18,5 μmol/l ryzyko wystąpienia zakrzepicy zwiększa się 2-5-krotnie, a Vine i wsp. wykazali, że dotyczy to zwłaszcza osób młodych. ⁹ Wśród wrodzonych zaburzeń zwiększone stężenia homocysteiny obserwuje się w homozygotycznej postaci homocystynurii (niedobór syntazy β-cystationiny) oraz w przypadku wystąpienia wariantu 677TT genu reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR).

Trombofilia nabyta

Udowodniono związek jedynie dwóch nabytych postaci trombofilii z zaburzeniami zakrzepowymi żył siatkówki. Janssen i wsp. podają, że są nimi zespół antyfosfolipidowy oraz stany prowadzące do występowania zwiększonego stężenia homocysteiny w osoczu. ¹⁰

Zespół antyfosfolipidowy (APS – antiphospholipid syndrome) jest zaburzeniem autoimmunologicznym objawiającym się zakrzepicą żylną bądź tętniczą, a także niepowodzeniami położniczymi. Charakteryzuje się występowaniem przeciwciał antyfosfolipidowych (APA – antiphospholipide antibodies), wśród których wyróżnia się przeciwciała antykardiolipinowe (ACA – anticardiolipin antibodies) oraz antykoagulant toczniowy (LA – lupus anticoagulant). Częstość występowania przeciwciał APA zwiększa się wraz z wiekiem.

Etiologia ani patogeneza APS nie są do końca poznane. Aktualnie mówi się o powstawaniu przeciwciał APA w wyniku ekspozycji na czynnik infekcyjny u osób predysponowanych genetycznie.

Wśród mechanizmów działania prozakrzepowego przeciwciał APA wymienia się:

• aktywację komórek śródbłonka naczyń
• zwiększenie aktywności protrombiny
• upośledzenie właściwości anytkoagulacyjnych białka C
• hamowanie układu fibrynolitycznego.
  
  

Wśród osób z układowym toczniem rumieniowatym (SLE – systemic lupus erythematosus) u 86% występują ACA, a u 15-30% LA, podczas gdy u 30% chorych na SLE rozwija się zespół antyfosfolipidowy. Wśród kobiet z wywiadem niepowodzeń położniczych APS stwierdzono u 15%.

Rozpoznanie APS opiera się na cechach klinicznych oraz wynikach badań laboratoryjnych.

Klinicznie ocenia się przebycie incydentu zakrzepowego bądź niepowodzeń położniczych, np. niewytłumaczalnych śmierci płodu bądź poronień. Wśród kryteriów laboratoryjnych odgrywa rolę wykrycie LA lub ACA w klasie IgM lub IgG bądź przeciwciał przeciw β₂-glikoproteinie. APA mogą pojawiać się we krwi przejściowo, dlatego u osób z podejrzeniem APS należy powtórzyć badania po 12 tygodniach.

Leczenie ma na celu zmniejszenie stężeń przeciwciał w surowicy dzięki podawaniu leków immunosupresyjnych, takich jak glikokortykosteroidy, azatiopryna, gamma-globulina, bądź wyeliminowanie APA przez plazmaferezę. Powikłania w postaci zakrzepicy zwalcza się podawaniem leków antyagregacyjnych, np. kwasu acetylosalicylowego, heparyny lub antykoagulantów. ¹¹

Z nabytymi stanami nadkrzepliwości związanymi z hiperhomocysteinemią mamy do czynienia w przypadkach niedostatecznego spożycia kwasu foliowego, kobalaminy, pirydoksyny lub stosowania antagonistów folianów (np. metotreksatu lub karbamazepiny). ⁵ Ciąża oraz stosowanie hormonalnej terapii zastępczej bądź antykoncepcji mogą powodować nabytą postać oporności na białko C. Dostępne piśmiennictwo nie dostarcza informacji na temat mechanizmu tego zjawiska.

Trzeba wspomnieć, iż wiele stanów wiążących się ze wzrostem liczby krążących komórek powoduje tzw. nadmierną lepkość krwi. Należą do nich ostre stany zapalne i zespoły mieloproliferacyjne. ¹² Najczęściej powodują one jednak zaburzenia zatorowe układu tętniczego.

Uszkodzenia śródbłonka i zwężenie naczyń żylnych

Na pozostałe dwa filary triady Virchowa składają się stany doprowadzające do uszkodzenia śródbłonka oraz zwężenia naczyń żylnych. Są to głównie czynniki wpływające na zaburzenie perfuzji żylnej w przebiegu takich chorób jak cukrzyca, sarkoidoza, zapalenia naczyń układowe bądź infekcyjne. Obecnie przyjęto niedokrwienno-hipoksyjny model powstawania skrzepliny, w którym zaburzenie krążenia krwi żylnej powoduje miejscowe niedotlenienie śródbłonka, co uruchamia kaskadę procesów prowadzących do aktywacji krwinek płytkowych oraz leukocytów i miejscowej produkcji, a także aktywacji czynników zakrzepowych. ⁸

Układowe zapalenia naczyń

Układowe zapalenia naczyń to heterogenna grupa chorób, w których powstające nacieki leukocytarne uszkadzają i zwężają światło, ograniczając przepływ krwi przez naczynia.

Choroba Behçeta

Choroba Behçeta jest układowym zapaleniem naczyń każdego kalibru, o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się bolesnymi owrzodzeniami skóry i błon śluzowych. Chorują zwykle osoby w wieku 20-40 lat, częściej mężczyźni.

Jednym z kryteriów rozpoznawania jest zajęcie procesem chorobowym oka, m.in. pod postacią zapalenia błony naczyniowej przedniego i tylnego odcinka. U 70% chorych dochodzi do zapalenia naczyń siatkówki, a w 20% przypadków zajęcie oka jest pierwszą manifestacją choroby. ¹³

Ziarniniakowatość Wegenera

Do grupy zapaleń naczyń należy także ziarniniakowatość Wegenera, czyli martwicze zapalenie ziarniniakowe, charakteryzujące się zajęciem małych i średnich naczyń krwionośnych, głównie dróg oddechowych i nerek. W mniej niż 50% przypadków powoduje zmiany oczne, takie jak zmiany zapalne naczyń, zapalenie twardówki, nadtwardówki, spojówek, błony naczyniowej, nerwu wzrokowego, dróg łzowych. Rzadko wywołuje rzekomy guz oczodołu.

W badaniach laboratoryjnych zwracają uwagę przyspieszenie opadania krwinek czerwonych (OB – odczyn Biernackiego), zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein) oraz leukocytoza. Obecność przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (c-ANCA – anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) w surowicy skierowanych przeciw proteinazie 3 (PR3-ANCA) jest w 98% swoista dla ziarniniakowatości Wegenera. ⁶ W przypadku manifestacji choroby wyłącznie w obrębie oka przeciwciała mogą pojawić się w surowicy później, dlatego warto powtórzyć badanie. ¹⁴

Choroba Takayasu

Innym schorzeniem, o którym warto wspomnieć, jest choroba Takayasu cechująca się przewlekłym zapaleniem aorty i jej gałęzi, ale mogąca także doprowadzić do retinopatii. Chorują na nią głównie kobiety poniżej 40 r.ż. Najbardziej prawdopodobną przyczyną jest podłoże autoimmunolgiczne.

Choroba charakteryzuje się naciekami komórkowymi w przydance naczyń z następowym włóknieniem błony środkowej, co doprowadza do odcinkowych zwężeń naczyń. Retinopatia Takayasu przejawia się poszerzeniem tętniczek i żył, mikroaneuryzmatami, zakrzepicą i zatorami w małych naczyniach, strefami niedokrwienia, neowaskularyzacją siatkówki i tarczy. ¹⁵

Rozpoznanie choroby Takayasu ustala się na podstawie stwierdzenia objawów klinicznych zajęcia aorty i jej gałęzi, które rozpoczęło się we wczesnym okresie życia (przed 40 r.ż.).

Sarkoidoza

Sarkoidoza jest schorzeniem wieloukładowym o tle prawdopodobnie immunologicznym i nieznanej etiologii. Występuje przeważnie u młodych dorosłych.

Objawia się powiększeniem węzłów chłonnych wnęk płucnych i zmianami miąższowymi w płucach, ale może też zajmować inne narządy. W przebiegu sarkoidozy dochodzi do gromadzenia się limfocytów Th1 i makrofagów, które ostatecznie tworzą nieserowaciejące ziarniniaki. U 25% osób zmiany występujące w obrębie narządu wzroku, tj. zapalenie błony naczyniowej, spojówki, mogą być pierwszą formą manifestacji choroby.

W badaniach laboratoryjnych zwracają uwagę niedokrwistość, hiperkalcemia, hiperkalciuria (u blisko 30% chorych) oraz zwiększona aktywność konwertazy angiotensyny w surowicy. Badania obrazowe służą przede wszystkim ocenie płuc.

Rozpoznanie opiera się na zgodności typowego obrazu klinicznego, radiologicznego oraz histopatologicznym potwierdzeniu zmiany ziarniniakowej. ¹⁶

Cukrzyca

Do częściej występujących schorzeń, które mogą doprowadzać do zaburzeń perfuzji krwi w świetle naczyń żylnych siatkówki, należy cukrzyca, zwłaszcza wówczas, gdy doprowadzi do retinopatii cukrzycowej. Istotą zaburzenia jest mikroangiopatia. Jedną z najwcześniejszych zmian jest apoptoza perycytów pełniących funkcję podporową ścian naczyń i współtworzących barierę krew-siatkówka. W konsekwencji naczynia zostają osłabione i rozwijają się mikronaczyniaki. Dochodzi do pogrubienia błony podstawnej kapilar w wyniku glikozylacji nieenzymatycznej i wzmożonej syntezy białek oraz proliferacji komórek śródbłonka naczyń, co prowadzi do zamykania światła drobnych naczyń krwionośnych siatkówki. Zjawisko to współistnieje ze wzmożoną adhezją krwinek płytkowych i skłonnością do agregacji krwinek czerwonych, co ostatecznie skutkuje upośledzeniem perfuzji. ¹⁷

Miażdżyca i nadciśnienie tętnicze

Miażdżyca naczyń tętniczych siatkówki również powinna być uwzględniona jako istotny czynnik ryzyka rozwoju mikrozakrzepicy. Sztywne naczynie tętnicze leżące ku przodowi od żyły może ją uciskać, a przez to uszkadzać śródbłonek i zwalniać przepływ, co w konsekwencji prowadzi do powstania skrzepu.

Podobny mechanizm sprawia, że nadciśnienie tętnicze także jest istotnym czynnikiem ryzyka mikrozakrzepicy żylnej.

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC – disseminated intravascular coagulation) jest zespołem wtórnym do poważnych ogólnoustrojowych stanów klinicznych, takich jak sepsa, urazy wielonarządowe lub reakcje poprzetoczeniowe. Istota DIC polega na uogólnionej aktywacji procesu krzepnięcia krwi. W wyniku uogólnionego wykrzepiania powstają mnogie zakrzepy w mikrokrążeniu, a następcze zużycie krwinek płytkowych, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia prowadzi do ich niedoboru i objawów skazy krwotocznej.

Rozpoznanie ustalane jest na podstawie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych w określonym kontekście klinicznym. Pod uwagę bierze się małopłytkowość, zwiększone stężenie markerów degradacji fibryny, przedłużony czas protrombinowy, a także stężenie fibrynogenu.

Podsumowanie

Powstawaniu zakrzepu drobnych naczyń żylnych siatkówki może sprzyjać wiele stanów chorobowych. Są wśród nich poważne, zagrażające życiu schorzenia ogólnoustrojowe występujące u chorych leczonych w szpitalu, np. z powodu DIC, zaawansowanego zespołu mieloproliferacyjnego lub zespołu nerczycowego. Z drugiej strony w praktyce okulistycznej możemy spotkać się z pierwszymi objawami ogólnoustrojowych zaburzeń subtelnie manifestującymi się mikrozakrzepicą. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na chorych, u których wystąpił incydent zakrzepowy tego typu i zalecić odpowiednią diagnostykę, aby dać pole do działania specjalistom, zanim choroba doprowadzi do poważnych w skutkach następstw ogólnoustrojowych.