Rola pierwiastków śladowych w patogenezie i progresji krótkowzroczności

selenu i manganu – w rozwoju i progresji krótkowzroczności.

Wprowadzenie

Krótkowzroczność jest obecnie istotnym problemem społecznym ze względu na dużą częstość występowania. W dostępnym piśmiennictwie przedstawiono wiele klasyfikacji tej wady wzroku. Ze względu na wielkość dzieli się ją na małą (do 2,5 D), średnią (od 3,0 do 6,0 D) i wysoką (powyżej 6,0 D). Ze względu na patomechanizm można wyróżnić: krótkowzroczność osiową (występującą najczęściej), która jest wynikiem zbyt długiej gałki ocznej, krótkowzroczność refrakcyjną wynikającą z nadmiernej zdolności skupiającej ośrodków optycznych oka oraz krótkowzroczność mieszaną stanowiącą połączenie obu powyższych składowych. ¹

Wyróżnia się następujące rodzaje krótkowzroczności osiowej: ²

• krótkowzroczność prostą, inaczej szkolną, która rozpoczyna się w 10-12 r.ż., natomiast stabilizuje się ok. 20 r.ż., osiągając wartości do –6 D; cechuje się brakiem defektów strukturalnych oka
• łagodną krótkowzroczność postępującą – osiąga wartości do –12 D i często stabilizuje się ok. 30 r.ż.; prawdopodobnie w jej przebiegu stwierdza się zaburzenia biochemiczne gałki ocznej
• krótkowzroczność złośliwą, której postęp nie zatrzymuje się, może ona osiągać do –30 D i być przyczyną poważnych konsekwencji prowadzących nawet do ślepoty; w jej przebiegu stwierdza się defekty strukturalne i biochemiczne gałki ocznej
• krótkowzroczność patologiczną związaną z występowaniem patologicznych zmian degeneracyjnych w oczach krótkowzrocznych niezależnie od wielkości wady (np. odłączenie ciała szklistego, zanik przytarczowy naczyniówkowo-siatkówkowy, pęknięcia lakieru, zwyrodnienie kraciaste, garbiak tylny, plama Förstera-Fuchsa).

Wśród teorii dotyczących patomechanizmu powstawania krótkowzroczności zwraca się uwagę na uwarunkowania genetyczne, jak również podkreśla się znaczący wpływ czynników środowiskowych. Do tej pory nie określono pojedynczego genu odpowiedzialnego za rozwój krótkowzroczności. Ciągle identyfikowane nowe loci genowe związane z krótkowzrocznością wskazują na poligenowy charakter choroby. ³ Wśród potencjalnych czynników środowiskowych w rozwoju krótkowzroczności wyróżnia się nadmierną pracę do bliży, dietę, niską aktywność fizyczną i małą aktywność na świeżym powietrzu. ⁴

Zmiany histologiczne w przebiegu krótkowzroczności osiowej dotyczą wszystkich trzech błon tylnego odcinka gałki ocznej. Twardówka ulega ścieńczeniu, poczynając od okolicy równika, z maksymalnym nasileniem rozrzedzenia w tylnym biegunie gałki ocznej. Wraz ze wzrostem długości gałki ocznej ścieńczeniu ulega również naczyniówka. Ostatnie badania wykazały, że mimo defektu błony Brucha w obszarze plamkowym w przebiegu krótkowzroczności zachowuje ona swoją prawidłową grubość. Stwierdzono również zmniejszenie grubości siatkówki z utratą komórek nabłonka barwnikowego siatkówki. ⁵

Kluczową rolę w procesie wydłużania się gałki ocznej odgrywa biochemiczna przebudowa twardówki. ⁶ Histologicznie twardówka jest zbudowana z nieregularnie ułożonych włókien kolagenowych, proteoglikanów zawierających kwas hialuronowy i glikoprotein. Za syntezę macierzy pozakomórkowej odpowiadają fibroblasty znajdujące się między blaszkami włókien kolagenowych. ⁷ Twardówka jako tkanka łączna podlega ciągłym procesom degradacji i odbudowy, które w prawidłowych warunkach pozostają w równowadze.

Gentle i wsp. zwracają uwagę, że rozwój krótkowzroczności osiowej wiąże się ze zmniejszeniem ilości kolagenu w twardówce zarówno u ludzi, jak i zwierząt. ⁸ W swoich badaniach wykazali oni, że ten spadek jest związany ze zmniejszeniem syntezy kolagenu typu I, jak również jego przyspieszoną degradacją przez enzymy z grupy metaloproteinaz.

Krótkowzroczność i stres oksydacyjny

Za uszkodzenie oksydacyjne komórek i tkanek odpowiedzialny jest brak równowagi między procesami utleniania a aktywnością systemu antyoksydacyjnego. Związki chemiczne powstające w wyniku stresu oksydacyjnego nazywa się wolnymi rodnikami tlenowymi, inaczej reaktywnymi formami tlenu (ROS – reactive oxygen species) lub aktywnymi formami tlenu (AOS – active oxygen species). Należą do nich m.in. anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, tlen singletowy i nadtlenek wodoru. ⁹ Wolne rodniki tlenowe mogą uszkadzać materiał genetyczny lub powodować peroksydację lipidów. W celu obrony przed czynnikami utleniającymi organizm produkuje enzymatyczne i nieenzymatyczne związki przeciwutleniające. Do przeciwutleniaczy enzymatycznych zalicza się dysmutazę ponadtlenkową (SOD), katalazę i peroksydazę glutationu. U człowieka zidentyfikowano trzy rodzaje dysmutazy ponadtlenkowej: cynkowo-miedziową (CuZn-SOD), manganową (Mn-SOD) i pozakomórkową (EC-SOD). Tokoferol (witamina E), kwas askorbinowy (witamina C), glutation (GSH) i karoten są przeciwutleniaczami nieenzymatycznymi. ¹⁰

Ludzkie oko jest narządem o dużej aktywności reaktywnych form tlenu, a to wymaga obecności dobrej ochrony przeciwutleniającej. ¹¹ Vinetskaia i wsp. przebadali 270 oczu dzieci i młodzieży z postępującą krótkowzrocznością, wykazując związek między rozwojem obwodowych zmian zwyrodnieniowych a brakiem równowagi między aktywnością antyoksydantów i utleniaczy w filmie łzowym. ¹² Proponują oni zastosowanie oceny stosunku antyoksydanty/oksydanty w filmie łzowym jako wskaźnika służącego do przewidywania postępu krótkowzroczności. Zwiększenie aktywności CuZn-SOD przez suplementację cynku zapobiegało wydłużaniu się gałki ocznej krótkowzrocznej u zwierząt. ¹³ Romero i wsp. podają, że u pacjentów z odwarstwieniem siatkówki wykazano w płynie podsiatkówkowym zwiększoną ilość produktów peroksydacji lipidów, co dodatkowo miało związek ze stopniem krótkowzroczności tych osób. ¹⁴ Stymulując ten proces u zwierząt, uzyskano zmniejszenie aktywności peroksydazy glutationowej, która zawiera selen.

Krótkowzroczność i tlenek azotu

Tlenek azotu (NO) odgrywa ważną rolę w ludzkim oku, m.in. powoduje rozluźnienie mięśni gładkich (w tym mięśnia rzęskowego), zwiększa oczny przepływ krwi i obniża ciśnienie śródgałkowe. NO wytwarzany jest z L-argininy przez enzym – syntazę tlenku azotu, która występuje w trzech izoformach: neuronalnej (nNOS), śródbłonkowej (eNOS) i indukowanej (iNOS). nNOS i eNOS są aktywowane w tkankach prawidłowych i regulują funkcje fizjologiczne. iNOS jest indukowana tylko w warunkach patologicznych przez cytokiny, powodując wytworzenie w szybkim czasie znacznej ilości NO reagującego z anionorodnikiem ponadtlenkowym w celu wytworzenia silnego utleniacza – nadtlenoazotynu. ¹⁵

Zarówno niedobór, jak i nadmiar NO może prowadzić do różnych chorób oczu, w tym krótkowzroczności. Chiou i wsp. wskazują na możliwość zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu krótkowzroczności donorów NO bądź inhibitorów iNOS. ¹⁵ Z jednej strony badania potwierdzają, że NO zapobiega rozwojowi krótkowzroczności przez rozluźnienie mięśnia rzęskowego, z drugiej zaś autorzy wskazują, że krótkowzroczności eksperymentalnej deprywacyjnej i wywołanej soczewkami ujemnymi można zapobiec, stosując inhibitory iNOS. ^{16, 17, 18} Wydaje się, że działanie fizjologiczne NO jest korzystne, natomiast jego nadmiar prowadzi do wzrostu stresu oksydacyjnego i rozwoju krótkowzroczności.

Mikroelementy

Mikroelementy są to pierwiastki chemiczne występujące w organizmie człowieka w śladowych ilościach. Zapotrzebowanie na nie wynosi poniżej 100 mg/24 h. Do pierwiastków śladowych zalicza się: jod, żelazo, fluor, bor, kobalt, miedź, chrom, cynk, mangan, molibden i selen. ¹⁹ Znaczenie dla rozwoju i progresji krótkowzroczności mają przede wszystkim cynk, miedź, selen i mangan.

Cynk

Cynk jest kofaktorem wielu enzymów i stanowi ważny składnik układu antyoksydacyjnego. Wiadomo, że niedobór cynku skutkuje zwiększoną wrażliwością na uszkodzenie oksydacyjne. Cynk może zmniejszać to uszkodzenie przez następujące mechanizmy: indukcję przeciwutleniających białek i enzymów, takich jak metalotioneiny, CuZn-SOD i glutation, ochronę grup sulfhydrylowych białek oraz redukcję wytwarzania rodnika hydroksylowego z nadtlenku wodoru. ²⁰ Huibi i wsp. w badaniach na kurczętach z wywołaną eksperymentalnie krótkowzrocznością odkryli, że suplementacja cynku skutkowała zwiększeniem aktywności SOD, NOS i zawartości NO w homogenacie zawierającym nabłonek barwnikowy siatkówki i naczyniówkę. ²¹ Ponadto wykazali, że cynk może hamować wydłużanie gałki ocznej i przyrost wady refrakcji. Wydaje się zatem, że może on być stosowany do zapobiegania krótkowzroczności i jej leczenia.

Do podobnych wniosków doszli Xu i wsp., stosując doustnie popularną w tradycyjnej medycynie chińskiej sproszkowaną masę perłową zawierającą m.in. cynk, miedź i inne pierwiastki oraz aminokwasy. ²² Przeprowadzono także badania z indyjskim preparatem bogatym w cynk podawanym w kapsułkach, zalecając go do stosowania w krótkowzroczności. Preparat ten poza cynkiem zawierał kwas askorbinowy i inne mikroelementy. ²³ Trzeba jednak zauważyć, że mnogość składników tych suplementów powoduje trudności w dokładnej ocenie związku między pierwiastkami śladowymi a krótkowzrocznością.

Nieprawidłową zawartość cynku stwierdzono także we włosach i łzach osób krótkowzrocznych. ^{24, 25} Silverstone i wsp. twierdzą, że u pacjentów z krótkowzrocznością i odwarstwieniem siatkówki istnieje odwrotny stosunek stężeń cynku i miedzi w płynie podsiatkówkowym i we krwi. Zawartość cynku we krwi może być wysoka, przy równoczesnym niedoborze tego pierwiastka w płynie podsiatkówkowym. ^{26, 27}

Cynk odgrywa ważną rolę w metabolizmie kolagenu. Zmniejsza aktywność oksydazy lizylowej uczestniczącej w tworzeniu wiązań krzyżowych w procesie syntezy kolagenu. W efekcie cynk wykazuje działanie antyfibrotyczne, hamując sieciowanie białek kolagenu. Jon cynku buduje również centrum aktywne metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej – enzymów uczestniczących w degradacji i przebudowie kolagenu. ²⁸

Selen

Biologiczna funkcja selenu wiąże się przede wszystkim z jego występowaniem w peroksydazie glutationu – grupie enzymów, które pełnią funkcję ochronną przed utlenianiem lipidów błon komórkowych oraz uczestniczą w redukcji nadtlenków (m.in. nadtlenku wodoru). Z tego powodu selen jest uważany za ważny element obrony antyoksydacyjnej organizmu. ²⁹ Michiels i wsp. zwracają uwagę na rzadkie z powodu właściwości biochemicznych oznaczanie peroksydazy glutationu zależnej od selenu, mimo jej dużej efektywności. ³⁰

Selen ma wąski zakres bezpiecznego spożycia, przy ostrym zatruciu wykazuje działanie neurotoksyczne. ³¹ Prabhu i wsp. w badaniach wykazali, że niedobór selenu powodował zwiększenie ekspresji iNOS w makrofagach. Autorzy wskazują tym samym na możliwość zastosowania suplementacji selenu w celu zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych ze stresem oksydacyjnym. ³² Suplementacja selenu u pacjentów z cukrzycą typu 2 powodowała wzrost aktywności peroksydazy glutationowej, świadcząc o skuteczności diety zawierającej ten pierwiastek w kontroli stresu oksydacyjnego. ³³ Podobne wyniki uzyskali Djujić i wsp., stwierdzając, że podaż wzbogaconej w selen pszenicy powoduje nie tylko wzrost aktywności peroksydazy glutationowej, lecz także zmniejsza stężenie związków reagujących z kwasem tiobarbiturowym (TBARS), które są produktami peroksydacji lipidów. ³⁴ Sweeny i wsp. oceniali ultrastrukturę ścięgna łydki u młodych kaczek pozbawionych selenu w diecie i z prawidłową zawartością tego pierwiastka w pokarmie. ³⁵ Zaobserwowali poważne patologiczne zmiany komórek budujących ścięgno i włókien kolagenowych, objawiające się zmniejszeniem ich ilości i dezorganizacją struktury. U szczurów ze zmianami naczyniowymi siatkówki wywołanymi sacharozą, u których stosowano dietę wzbogaconą w selen, obserwowano mniejsze uszkodzenie naczyń krwionośnych siatkówki i większą grubość centralnej naczyniówki w porównaniu ze zwierzętami z mniejszą zawartością tego pierwiastka w diecie. ³⁶

Wzbogacenie diety w selen wydaje się godne polecenia w celu zapobiegania postępowi krótkowzroczności.

Miedź

Miedź jest mikroelementem niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania wszystkich tkanek organizmu. Szczególnie ważną rolę odgrywa w syntezie kolagenu, ponieważ jest kofaktorem oksydazy lizylowej wbudowanym w jej centrum aktywne i determinuje aktywność tego enzymu w tkance łącznej. ³⁷ W badaniach na ludzkich chondrocytach miedź zwiększała syntezę kolagenu. ³⁸ Oksydaza lizylowa katalizuje posttranslacyjną deaminację reszt lizyny i hydroksylizyny. W ten sposób powstałe aldehydy lizyny i hydroksylizyny ulegają kondensacji z wytworzeniem wiązań poprzecznych, nadających kolagenowi odporność strukturalną. Dieta z niedoborem miedzi powoduje osłabienie sieciowania kolagenu przez zmniejszenie aktywności oksydazy lizylowej. ³⁹

Miedź jako składnik CuZn-SOD chroni przed efektami stresu oksydacyjnego. Deficyt miedzi zmniejsza aktywność tego enzymu u szczurów, nasilając procesy utleniania. ⁴⁰ Wykazano zmniejszenie stężenia miedzi w surowicy, łzach i włosach osób krótkowzrocznych. ^{24, 25, 41} Badania Avetisova i wsp. na oczach pobranych ze zwłok wykazały obniżoną zawartość miedzi w równikowej i tylnej części twardówki oczu krótkowzrocznych w porównaniu z oczami z emmetropią. ⁴² Naukowcy zbadali wpływ iniekcji zawierającej kompleks miedź–pirydoksyna pod torebkę Tenona u 63 pacjentów w wieku 9-26 lat z postępującą krótkowzrocznością 3,5-11 D. ⁴³ Po 3 latach od iniekcji obserwowano stabilność wady refrakcji u 63,9% osób. Kompleks miedź–pirydoksyna stymulował tworzenie kolagenu i poprawiał jego stabilność.

Najczęściej stosowany do oceny statusu miedzi pomiar stężenia miedzi lub ceruloplazminy w surowicy jest metodą najmniej skuteczną, ponieważ jej obniżony poziom można zaobserwować dopiero przy głębokim niedoborze, co wskazuje na silne mechanizmy regulujące homeostazę tego pierwiastka. Lepszą metodą oceny statusu miedzi jest oznaczenie enzymów zawierających miedź, takich jak CuZn-SOD. ⁴⁴ Niedobór miedzi osłabia syntezę kolagenu i obronę antyoksydacyjną ustroju, przyczyniając się do rozwoju i postępu krótkowzroczności.

Mangan

Mangan jest pierwiastkiem śladowym potrzebnym do syntezy kolagenu. Odgrywa rolę jako kofaktor procesu sieciowania kolagenu. ⁴⁵ Mn-SOD zawierająca w swojej budowie mangan stanowi skuteczną obronę przed reaktywnymi formami tlenu. ^{46, 47} W nadmiarze mangan może wykazywać działanie neurotoksyczne. Jego zwiększone wchłanianie z pożywienia obserwuje się przy niedoborze żelaza. ⁴⁷ Istnieją badania podkreślające wpływ niedoboru manganu u zwierząt na uszkodzenie fotoreceptorów siatkówki. ⁴⁸ Ze względu na nieliczne prace dotyczące oceny stężenia manganu u osób krótkowzrocznych istnieje potrzeba wykonania stosownych badań.

Podsumowanie

Niedobór cynku, miedzi, selenu i manganu odgrywa ważną rolę w krótkowzroczności. Mechanizm tego zjawiska wiąże się z osłabieniem obrony przeciwutleniającej i nasileniem stresu oksydacyjnego oraz z dysfunkcją metabolizmu kolagenu. Suplementacja diety pierwiastkami śladowymi wydaje się korzystna dla zapobiegania powstawaniu i progresji krótkowzroczności, należy jednak pamiętać o możliwości działań toksycznych selenu i manganu.