Strategia switch u pacjentów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem

3) lub zanik geograficzny ³ .

Typy neowaskularyzacji w AMD

Postać wysiękowa AMD (wAMD – wet age-related macular degeneration) charakteryzuje się powstawaniem nowych nieprawidłowych naczyń (neowaskularyzacja plamkowa; MNV – macular neovascularisation). Neowaskularyzacja powstaje najczęściej w naczyniówce, gdy naczynia rozrastają się między błoną Brucha a nabłonkiem barwnikowym siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium), jest to tzw. typ 1 neowaskularyzacji. Typ 2 polega na proliferacji naczyń z naczyniówki przez błonę Brucha i RPE pod siatkówkę zmysłową. Typ 3 związany jest z proliferacją naczyń ze splotu głębokiego siatkówki rozrastającą się w kierunku zewnętrznych warstw siatkówki (dawniej RAP – retinal angiomatous proliferation). Polipoidalna waskulopatia naczyniówkowa (PCV – polypoidal choroidal vasculopathy) stanowi wariant typu 1 z rozgałęzioną siecią naczyniową i polipowatymi rozszerzeniami naczyń naczyniówki.

Podstawowym badaniem stosowanym w diagnostyce AMD jest optyczna koherentna tomografia (OCT – optical coherence tomography), która ze względu na swój nieinwazyjny charakter pozwala na częste monitorowanie pacjenta, kwalifikację do kolejnej iniekcji lub podjęcie decyzji o zaprzestaniu leczenia. W celu ostatecznego postawienia diagnozy w AMD konieczne jest jednak wykonanie angiografii fluoresceinowej lub – coraz częściej – nieinwazyjnej angiografii opartej na OCT.

Cechy świadczące o aktywności MNV w badaniu OCT to:

• płyn podsiatkówkowy
• zmiany w siatkówce sensorycznej, takie jak pseudocysty, płyn śródsiatkówkowy
• odwarstwienie RPE
• powiększanie się MNV
• podsiatkówkowy hiperrefleksyjny materiał między warstwą nabłonka barwnikowego i fotoreceptorami
• hiperrefleksyjne złogi w przestrzeni podsiatkówkowej
• perfuzja naczyniowa w obrębie MNV (widoczna w angiografii OCT).

Ze względu na dynamikę procesu chorobowego kluczowe jest wczesne i szybkie wdrożenie leczenia. Główny cel terapii AMD stanowi zapobieganie utracie widzenia poprzez ograniczenie aktywności choroby dzięki osiągnięciu regresji MNV i redukcji płynu w siatkówce. Obecnie w terapii wysiękowej postaci AMD wykorzystuje się doszklistkowe iniekcje preparatów przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyniowego, czyli anty-VEGF (anti-VEGF – anti-vascular endothelial growth factor).

Niestety mimo wdrożenia leczenia u niektórych pacjentów w badaniu OCT można stwierdzić obecność płynu śródsiatkówkowego lub podsiatkówkowego świadczącą o aktywności choroby. Są to tzw. non responders, czyli chorzy oporni na terapię (ryc. 1 i 2).

Rycina 1. Optyczna koherentna tomografia (OCT) – w kolejnych badaniach widoczny brak odpowiedzi na leczenie anty-VEGF. Utrzymywanie się płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego mimo zastosowania 3 iniekcji (fazy wysycającej leczenia)

Rycina 2. OCT – w kolejnych badaniach widoczna słaba odpowiedź na terapię anty-VEGF. Po trzeciej iniekcji pogorszenie parametrów anatomicznych siatkówki, nawrót płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego, utrzymujące się odwarstwienie nabłonka barwnikowego (PED)

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie stosuje się określenia: ,,niepełna odpowiedź”, ,,słaba odpowiedź”, ,,brak odpowiedzi”, ,,oporność na anty-VEGF’’; zaś utrzymujący się płyn, nawracający wysięk nazywane są ,,opornym neowaskularnym AMD”, ,,nawracającym neowaskularnym AMD”, „oporną na leczenie neowaskularną postacią AMD” ^{4, 5, 6} . Występowanie tego zjawiska ma istotne znaczenie dla zmiany preparatu anty-VEGF.

Rodzaje leków anty-VEGF

Obecnie w leczeniu MNV podaje się 4 leki anty-VEGF:

• ranibizumab (stosowany w Polsce od 2007 r.) będący fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego
• aflibercept (stosowany w Polsce od 2013 r.) – rekombinowane białko fuzyjne, posiadające zdolność wiązania zarówno VEGFA, jak i łożyskowego czynnika wzrostu (PGF – placental growth factor) czy innych ligandów receptorów VEGFR1 i 2, które wywołują angiogenezę lub zapalenie
• brolucyzumab (stosowany w Polsce od 2020 r.) będący humanizowanym jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała monoklonalnego Fv (scFv)
• bewacyzumab – rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne pełnej długości (należy pamiętać, że bewacyzumab jest w Polsce zarejestrowany do leczenia chorób onkologicznych, w okulistyce podawany jest poza wskazaniami rejestracyjnymi) ⁷ .

Schematy leczenia preparatami anty-VEGF

Do schematów leczenia preparatami anty-VEGF należą:

• schemat sztywny, oparty na iniekcjach doszklistkowych w regularnych odstępach czasu (miesięcznych lub dwumiesięcznych); lek podawany jest niezależnie od aktywności choroby
• schemat PRN (pro re nata) – elastyczny schemat terapii polegający na wykonaniu trzech comiesięcznych iniekcji preparatu anty-VEGF, a następnie regularnej kontroli okulistycznej i ewentualnej kontynuacji leczenia w zależności od stanu klinicznego; wizyty kontrolne powinny odbywać się jak najczęściej, nie rzadziej niż co dwa miesiące, wówczas lek podawany jest jedynie w przypadku, gdy stwierdza się cechy aktywności choroby (zmiany w morfologii siatkówki i/lub pogorszenie ostrości wzroku)
• schemat treat and extend, w którym po fazie wysycającej leczenia okres między kolejnymi iniekcjami jest stopniowo wydłużany (o 2-4 tygodnie); obecnie jest to najczęściej stosowany model leczenia wysiękowego AMD ⁸ .

Leczenie zawsze rozpoczyna się od fazy wysycenia polegającej na wykonaniu trzech comiesięcznych iniekcji doszklistkowych niezależnie od stosowanego preparatu. W trakcie leczenia ranibizumabem po fazie wysycenia odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i/lub parametrów anatomicznych siatkówki. Stosując aflibercept, po fazie wysycenia podaje się 1 dawkę leku co 2 miesiące w pierwszym roku leczenia, po czym okres ten można wydłużyć w zależności od aktywności choroby. Po dawkach nasycających brolucyzumabu odstępy między dawkami zależą od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i/lub parametrów anatomicznych siatkówki.

Parametry mogące świadczyć o potencjalnej gorszej odpowiedzi na leczenie (biomarkery niekorzystne rokowniczo) to: obecność płynu śródsiatkówkowego (IRF – intraretinal fluid), wystąpienie odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (PED – pigment epithelium detachment), ścieńczenie naczyniówki, wielkość błony neowaskularnej oraz wzmożona adhezja szklistkowo-siatkówkowa w okolicy plamkowej, a także materiał hiperrefleksyjny w siatkówce sensorycznej lub pod nią. Jedyny czynnik pomyślny rokowniczo przy rozpoczęciu terapii to obecność płynu podsiatkówkowego (SFR – subretinal fluid) ⁹ .

Do możliwych scenariuszy odpowiedzi na leczenie preparatami anty-VEGF należą:

• poprawa ostrości wzroku po fazie wysycającej i jej utrzymanie bez leczenia w fazie wtórnej (bardzo rzadko)
• poprawa ostrości wzroku po fazie wysycającej i jej utrzymanie w fazie wtórnej (przy kontynuacji leczenia)
• poprawa ostrości wzroku po fazie wysycającej i dalsza poprawa w fazie wtórnej
• poprawa ostrości po fazie wysycającej i jej pogorszenie w fazie wtórnej
• brak poprawy po fazie wysycającej i w fazie wtórnej
• brak poprawy po fazie wysycającej i poprawa w fazie wtórnej.

Należy pamiętać, że odpowiedź w fazie pierwotnej leczenia nie zawsze odzwierciedla odpowiedź w fazie wtórnej. Z uwagi na możliwość późnej odpowiedzi na terapię zaleca się, żeby nie przerywać leczenia przed 5 kolejnymi iniekcjami, przy zalecanych kryteriach czasowych podania określonego leku. Odstępstwem od tych zaleceń będzie wyraźne pogorszenie funkcji lub morfologii zmian. Schemat leczenia iniekcjami anty-VEGF do komory ciała szklistego opiera się na charakterystyce produktu leczniczego.

Do przyczyn braku lub słabej odpowiedzi na leczenie, mimo kontynuowania terapii, należą: przewlekły proces zapalny, wysokie stężenie cytokin i czynnika VEGF, spadek liczby receptorów dla preparatu anty-VEGF oraz wytworzenie przeciwciał przeciwko temu preparatowi, zaburzenia jego wchłaniania i dystrybucji, czynniki genetyczne, styl życia (w tym palenie tytoniu), zbyt mała częstość iniekcji lub rozwijająca się tolerancja na dany lek, a także rozpoczęcie leczenia w zaawansowanym stadium choroby ¹⁰ .

W przypadku braku skuteczności dotychczasowej terapii, przy niespełnianiu kryteriów wyłączenia z leczenia preparatami doszklistkowymi, należy rozważyć zmianę leku w toku dalszej terapii anty-VEGF, czyli tzw. strategię switch (ryc. 3).

Rycina 3. OCT przy braku odpowiedzi na fazę wysycającą leczenia; dzięki zmianie leku natychmiastowa poprawa parametrów anatomicznych siatkówki (regresja PED, płynu pod- i śródsiatkówkowego)

Odpowiedź na leczenie anty-VEGF

W 2015 r. Amoaku i wsp. opublikowali konsensus zawierający kryteria odpowiedzi na leczenie preparatami anty-VEGF w toku terapii wAMD ¹¹ . Według ich zaleceń skuteczność leczenia należy oceniać na pierwszej wizycie kontrolnej (po miesiącu) po podaniu dawki wysycającej – odpowiedź pierwotna oraz w trakcie dalszego leczenia (w tym odpowiedź wtórna: 4-11 miesięcy i późna: ≥12 miesięcy). Wyzwania w trakcie leczenia wysiękowej postaci AMD stanowią ocena odpowiedzi na stosowane leki ze względu na brak bezpośredniej korelacji między odpowiedzią morfologiczną (badanie OCT) a funkcjonalną (najlepsza skorygowana ostrość wzroku pacjenta; BCVA – best corrected visual acuity) oraz brak ścisłej zależności między tzw. odpowiedzią pierwotną (po fazie nasycającej) i długofalową odpowiedzią na preparat (tab. 1).

Tabela 1. Rodzaje odpowiedzi na terapię anty-VEGF w wysiękowej postaci AMD

W tych samych zaleceniach zaproponowano schemat postępowania w przypadku nieuzyskania zadowalającego efektu dotychczasowej terapii iniekcjami doszklistkowymi (tab. 2).

Tabela 2. Algorytm postępowania w zależności od rodzaju odpowiedzi na terapię anty-VEGF w wysiękowej postaci AMD w oparciu o parametry morfologiczne i BCVA

Podsumowanie

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem mimo postępu diagnostyki stanowi główną przyczynę nieodwracalnego upośledzenia widzenia w populacji osób >50 r.ż. W leczeniu wysiękowej postaci AMD metodę z wyboru stanowi doszklistkowa terapia preparatami anty-VEGF. Mimo stosowania powtarzanych iniekcji preparatami blokującymi śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń do poprawy ostrości wzroku lub zatrzymania postępu choroby nie dochodzi nawet u 25% pacjentów. Wciąż poszukiwany jest mechanizm odpowiadający za wystąpienie oporności na terapię anty-VEGF. Dotychczas nie udało się również opracować jednego, uniwersalnego schematu leczenia tych chorych. Istnieją doniesienia, że w takich przypadkach skuteczną metodą może okazać się zmiana leku na inny z grupy anty-VEGF (tzw. strategia switch).

Zawsze należy pamiętać o przypadkach, w których kontynuacja leczenia nie będzie przynosiła korzyści ze względu na morfologię zmian (blizna, atrofia) i rozważyć odstąpienie od dalszej terapii. Problemem pozostaje fakt, że iniekcje anty-VEGF to obecnie jedyna dostępna forma leczenia i nie ma możliwości zaoferowania pacjentom innych terapii, co bezpośrednio wpływa na jakość ich dalszego życia.