Preparaty nawilżające w okulistyce – przegląd najnowszych badań klinicznych z lat 2020-2023

wykorzystywanych w okulistyce. Wynika to z tego, że ich działanie ma wpływ na procesy terapeutyczne w wielu jednostkach chorobowych, w których niezbędna jest poprawa nawilżenia powierzchni oka. Są główną grupą leczniczą w DED, zespole Sjögrena (SS – Sjögren’s syndrome), stanach zapalnych i alergicznych, wspomagają procesy regeneracyjne narządu wzroku po zabiegach operacyjnych czy urazach, stosowane są też w celu poprawy komfortu nawilżenia powierzchni oka przy wszelkiego rodzaju podrażnieniach i stosowaniu soczewek kontaktowych. Ze względu na swobodny dostęp, szeroką gamę oraz niski profil ryzyka są często wybierane samodzielnie i stosowane bez konsultacji okulistycznej. Niemniej to na barkach lekarza okulisty spoczywa dobór odpowiedniego dla danego pacjenta preparatu, w zależności od zaburzeń w poszczególnych warstwach filmu łzowego czy stanu klinicznego.

Film łzowy ¹ to cienka powłoka ochronna powierzchni oka o złożonej, trójwarstwowej strukturze. Poszczególne warstwy nie mieszają się ze sobą, zachowują jednak integralność powłoki. Najbliżej gałki ocznej znajduje się warstwa śluzowa (mucynowa), której głównym składnikiem jest mucyna – glikoproteina zapewniająca utrzymanie filmu łzowego na powierzchni oka. Warstwę tę wytwarzają komórki kubkowe spojówki oraz gruczoły Molla i Krase’a. Warstwę środkową stanowi część wodnista zawierająca wodę, białka i sole mineralne oraz rozpuszczony tlen. Pełni ona funkcję nawadniania nabłonka rogówki oraz wypłukiwania zanieczyszczeń dzięki rozpuszczonym substancjom antybakteryjnym. Część wodnista łez produkowana jest przez gruczoł łzowy. Zewnętrzną część tworzy warstwa lipidowa zatrzymująca parowanie wody oraz zapewniająca gładką powierzchnię optyczną. W skład warstwy tłuszczowej wchodzą estry cholesterolu i woski estrowe wytwarzane w gruczołach tarczkowych Meiboma. W filmie łzowym znajduje się również wiele innych ważnych substancji, takich jak czynniki wzrostu, fibronektyna i witaminy, które przyczyniają się do odbudowy nabłonka rogówki i spojówki.

W ocenie stanu filmu łzowego przeprowadza się badania dodatkowe: test Schirmera, ocenę wartości wskaźnika zaburzeń powierzchni oka (OSDI – ocular surface disease index), czas przerwania filmu łzowego (TBUT – tear break-up time) czy barwienie powierzchni oka fluoresceiną (CFS – corneal fluorescein staining), różem bengalskim lub zielenią lizaminy.

W terapii DED stosowane są substancje nawilżające poprawiające jakość filmu łzowego, przywracające prawidłowe jego funkcje, a przede wszystkim podnoszące jakość życia (QoL – quality of life) pacjentów. Wiele badań klinicznych bada skuteczność i bezpieczeństwo poszczególnych preparatów, analizując nowo wprowadzone substancje i zmieniając stężenie dotychczas przebadanych substancji albo łącząc kilka substancji w jednym preparacie w określonych proporcjach.

Woda stanowi bazę w większości preparatów nawilżających, a substancje czynne to związki zwiększające lepkość, takie jak karbomer 940 (CMC – karboksymetyloceluloza), dekstran, kwas hialuronowy (HA – hialuronian acid), guar (HP – hydroksypropyloguar), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC; hypromeloza), alkohol poliwinylowy (poliwinylopirolidon) i glikol polietylenowy, które wspomagają nawilżenie powierzchni oka ² . Preparaty na bazie wody działają głównie na śluzowo-wodną warstwę filmu łzowego, ale wykazano, że łagodzą objawy DED związane ze wszystkimi jego podtypami ² .

W ostatnich latach nastąpił wzrost popularności i dostępności kropli, których bazę stanowią związki lipidowe. Wpływają one na powierzchowną lipidową warstwę filmu łzowego, której zaburzenia w postaci nadmiernego parowania łez związane są z dysfunkcją gruczołów Meiboma. Mogą one występować w postaci nanoemulsji lub aerozoli liposomalnych, które stosowane są na zamknięte powieki, co ułatwia aplikację pacjentom, którzy mają trudności z zakropleniem, np. z powodu obniżonej sprawności manualnej czy drżenia rąk. Dostępne są także preparaty całkowicie bezwodne, składające się w 100% z lipidów – perfluoroheksylooktanu. Preparaty zawierające związki lipidowe są preferencyjne u chorych z DED z nadmiernym parowaniem ³ .

Innymi składnikami mogą być środki osmotyczne, osmoprotekcyjne, przeciwutleniacze, konserwanty lub substancje nieaktywne, takie jak bufory pH, substancje pomocnicze i elektrolity ² . W opakowaniach wielodawkowych producenci często wykorzystują środki konserwujące w celu utrzymania sterylności i wydłużenia okresu przydatności użycia, wiadomo jednak, że nie są one obojętne dla organizmu, ponieważ mogą działać toksycznie oraz zaostrzać objawy DED. Zaleca się stosowanie produktów niezawierających konserwantów, zwłaszcza wszystkim chorym z DED ² .

Dane na podstawie literatury fachowej

Hialuronian

Hialuronian jest wielkocząsteczkowym polisacharydem zbudowanym z powtarzających się jednostek dwucukrowych – kwasu glukuronowego i N-acetyloglukozoaminy, które tworzą długie liniowe łańcuchy o różnej, ale zawsze dużej masie cząsteczkowej. To biopolimer o wyjątkowych właściwościach wiązania dużych ilości wody, dzięki czemu jest stosowany na szeroką skalę w wielu dziedzinach medycyny, również w okulistyce ⁴ . Jest naturalnym składnikiem tkanek ludzkich, niewywołującym reakcji alergicznych, nieposiadającym właściwości drażniących i ulegającym biodegradacji. W organizmie występuje w postaci soli – hialuronianu sodu, najobficiej w tkance chrzęstnej, płynie maziowym, ciele szklistym oka oraz skórze ⁵ . Kwas hialuronowy jest stosowany głównie w DED, dlatego też większość badań klinicznych odnosi się do skuteczności jego działania w tej jednostce chorobowej.

W ciągu ostatnich 30 lat ukazało się wiele publikacji opierających się na wynikach badań klinicznych oceniających skuteczność HA w DED. W opublikowanym w 2022 r. przeglądzie Hynnekleiv i wsp. ⁶ krytycznie ocenili aktualną wiedzę dotyczącą bezpieczeństwa i skuteczności kropli zawierających HA stosowanych w leczeniu DED. W swej pracy autorzy uwzględnili łącznie 53 badania kliniczne, w tym 8 kontrolowanych placebo. Stężenia HA wahały się od 0,1% do 0,4%. W żadnej publikacji nie zgłoszono żadnych poważnych powikłań ani zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem HA. Potwierdzono natomiast skuteczność HA w stężeniu 0,1-0,4% jako składnika aktywnego w leczeniu DED. Zidentyfikowano jednak lukę w literaturze dotyczącą określania optymalnego stężenia HA, częstotliwości aplikacji kropli, jego masy cząsteczkowej oraz potencjalnych różnic w optymalnym leczeniu różnych ciężkości i podtypów DED.

Park i wsp. ⁷ przeprowadzili wieloośrodkowe badanie kliniczne z randomizacją w celu oceny skuteczności preparatów zawierających 0,1%, 0,15%, i 0,3% hialuronianu sodu w porównaniu z zawierającym 0,05% cyklosporynę w leczeniu DED. Potwierdzono w nim skuteczność kropli do oczu zawierających hialuronian sodu w stężeniu 0,1-0,3% w łagodzeniu objawów DED. Wykazano, że efekt stosowania 1 kropli 5-6 × dziennie przez 12 tygodni jest porównywalny ze stosowaniem kropli do oczu z 0,05% cyklosporyną.

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym ⁸ porównywano skuteczność 0,15% hialuronianu sodu z 0,05% cyklosporyną w leczeniu DED. Skuteczność obydwu substancji w leczeniu tej jednostki chorobowej jest dobrze znana, badano natomiast wyższość jednego preparatu nad drugim. Autorzy sugerują, że na podstawie 12-tygodniowej obserwacji 438 pacjentów uznano, iż 0,15% HA może być równie skuteczny, a nawet bezpieczniejszy niż 0,05% cyklosporyna w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego DED.

Trehaloza

Trehaloza jest disacharydem nieredukującym złożonym z 2 cząsteczek glukozy połączonych wiązaniem α-glikozydowym między atomami węgla C₁. Występuje u wielu gatunków roślin i zwierząt (w tym w owadach i innych bezkręgowcach). Duże ilości trehalozy są też w grzybach, np. kapeluszowych, i drożdżach, niektórych bakteriach oraz w miodzie ⁹ . Coraz więcej dowodów wskazuje na wyjątkowe właściwości bioochronne tej substancji ¹⁰ . Wykazano, że działa ochronnie na nabłonek rogówki przed uszkodzeniem oksydacyjnym, zwiększa procesy autofagii oraz zapobiega śmierci komórek w wyniku wysychania. W połączeniu ze środkami nawilżającymi może poprawić homeostazę filmu łzowego i przynieść korzyści pacjentom cierpiącym na DED ¹¹ .

W randomizowanym badaniu klinicznym autorstwa Moryi i wsp. ¹¹ badano efekt terapeutyczny połączenia 0,1% HA i 3% trehalozy z 0,1% HA u 384 chorych z DED. Stwierdzono na podstawie testów Schirmera i TBUT, że leczenie zespołu suchego oka dzięki połączeniu HA i trehalozy daje lepsze efekty w porównaniu z terapią z użyciem samego HA. Korzyść tę obserwowano jednak tylko przy przedłużonej terapii do 8 tygodni, natomiast nie zauważono różnicy po 4 tygodniach leczenia. Poprawa ponadto była wyraźniejsza u osób z ciężkim DED. Wyniki te pokazują, że korzystny bioprotekcyjny wpływ trehalozy na komórki nabłonka rogówki ujawnia się dopiero po miesiącu stosowania – zarówno w odczuciu subiektywnym, jak i w testach obiektywnych.

W innym randomizowanym badaniu klinicznym Cagini i wsp. ¹² oceniali skuteczność połączenia hialuronianu sodu oraz trehalozy w leczeniu dyskomfortu pooperacyjnego, a także stabilności filmu łzowego u pacjentów poddawanych operacji usunięcia zaćmy. Do badania zakwalifikowano 135 osób z prawidłową powierzchnią oka, subklinicznym lub łagodnym DED. Ocenę filmu łzowego przeprowadzono przed operacją oraz po 2 i 4 tygodniach po operacji. Pierwsza grupa otrzymywała hialuronian sodu z trehalozą 2 × dziennie, natomiast grupa kontrolna (CG – control group) stosowała 0,9% chlorek sodu 2 × dziennie. Badanie trawło 4 tygodnie. Oceny dokonywano po 2 i 4 tygodniach. Odnotowano większą subiektywną poprawę w pierwszej grupie, TBUT wzrósł w obu grupach, ale z przewagą u pacjentów stosujących HA z trehalozą. Test Schirmera i CFS wykazały poprawę tylko w pierwszej grupie, co potwierdziło wyższość połączenia hialuronianu sodu z trehalozą. Znaczące różnice wykazano dopiero po 4 tygodniach stosowania preparatu.

Sacha inchi

Sacha inchi (Plukenetia volubilis) to roślina oleista pochodząca z tropikalnych lasów deszczowych w Ameryce Południowej. Jej nasiona stanowią potencjalne źródło makro- i mikroelementów, kwasu α-linolenowego i fitochemikaliów ¹³ .

W randomizowanym badaniu klinicznym autorstwa Laihii i wsp. ¹⁴ oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję wieloskładnikowych kropli do oczu z nową substancją – mikro­emulsją sacha inchi (SIME – sacha inchi microemulsion). Preparat ten zawiera m.in. 0,1% oleju z nasion tej rośliny, 0,2% HA o wysokiej masie cząsteczkowej oraz 2% trehalozę i glicerol. W badaniu wykazano bezpieczeństwo i skuteczność terapii SIME – łagodzi objawy DED oraz przywraca homeostazę powierzchni oka po miesiącu stosowania.

Mikroemulsję sacha inchi cechują wysoka skuteczność i bezpieczeństwo, co istotnie wpływa na poprawę stabilności filmu łzowego, zmniejsza hiperosmolarność, uszkodzenia strukturalne i stan zapalny powierzchni oka ¹³ .

Fosfolipidy

Spraye zawierające liposomy fosfolipidowe poprawiają właściwości polarne warstwy lipidowej (napięcie powierzchniowe i rozpuszczalność), zwiększając stopień rozprowadzania związków lipidowych na powierzchni oka ¹⁵ . Pult i wsp. ¹⁶ ocenili wpływ stężenia fosfolipidów w aerozolu do oczu na objawy i stabilność filmu łzowego. Badaniu poddano 30 osób. Wykazano, że liposomalny spray do oczu o wysokim stężeniu fosfolipidów znacząco poprawił subiektywne odczucia pacjentów i stabilność filmu łzowego w przeciwieństwie do sprayu do oczu o niższym stężeniu fosfolipidów, który nie dawał żadnego efektu.

Na początku 2023 r. ukazała się praca autorstwa Sempa i wsp. ² zawierająca przegląd systematyczny 64 randomizowanych badań klinicznych porównujących skuteczność substancji nawilżających u chorych z DED. W podsumowaniu prac naukowych (z zastrzeżeniem, że na efekty może mieć wpływ stopień nasilenia DED i formuła kropli nawilżających, a także dane demograficzne chorych) autorzy wysunęli interesujące wnioski. Wykazali, że preparaty złożone są bardziej skuteczne niż zawierające pojedynczy składnik aktywny. Udowodnili wyższość połączenia HA z CMC oraz HA i hialuronianu sodu z trehalozą nad HA, a ponadto, że dodatek gliceryny do CMC powoduje szybszy efekt terapeutyczny, a koenzym Q10 w połączeniu z HA wykazuje wyższą skuteczność w leczeniu DED. Autorzy pracy sugerują wyższość jednych substancji nad innymi – na podstawie kilku prac wysunęli tezę, że preparaty zawierające glikol polietylenowy (PEG) są bardziej skuteczne niż mające w składzie CMC i HPMC, a złożone z HA mogą być lepsze niż te z HPMC, ale gorsze niż z CMC.

Oceniwszy większy efekt terapeutyczny substancji, Sempa i wsp. ² wykazali, że preparaty kationowe są skuteczniejsze niż hialuronian sodu i alkohol poliwinylowy. Natomiast krople zawierające karbomer mogą wykazywać większą skuteczność niż alkohol poliwinylowy CMC lub celuloza, ale są mniej lub równie skuteczne jak hialuronian sodu. Potwierdzili również, że preparaty nawilżające łagodzą objawy DED w ciągu miesiąca regularnego stosowania (mniej więcej 4 × dziennie), ale na znaczną poprawę objawów i stanu powierzchni oka trzeba poczekać kilka miesięcy (przy regularnym stosowaniu kropli). Wykazali, że nie wszyscy pacjenci z DED odnoszą korzyści z aplikacji sztucznych łez. Preparaty mogą nie być skuteczne nawet u 1/3 chorych – można wysnuć takie podejrzenie, gdy po miesiącu regularnego stosowania preparatu zgodnie z zaleceniami nie jest obserwowana poprawa.

W leczeniu ważna jest indywidualizacja terapii dla danego pacjenta, w zależności od typu DED. Badania wykazały, że krople zawierające fosfolipidy są bardziej skuteczne u osób, u których obserwuje się nadmierne parowanie. Środki osmoprotekcyjne przynoszą korzyści u tych z wysoką osmolarnością filmu łzowego.

Wnioski płynące z literatury

Stwierdzono, że:

• Preparaty nawilżające są skuteczne w leczeniu DED. Powinno się unikać aplikacji kropli zawierających w składzie konserwanty.
• Kwas hialuronowy w stężeniach 0,1-0,4% wykazuje skuteczność w leczeniu DED. Do tej pory nie wykazano żadnych poważnych powikłań ani zdarzeń niepożądanych związanych z jego stosowaniem. Wykazano ponadto, że jego częste stosowanie ma porównywalne działanie i jest bezpieczniejsze niż stosowanie cyklosporyny.
• Preparaty złożone są bardziej skuteczne niż zawierające pojedynczy składnik aktywny. Wiele korzyści wykazuje połączenie HA z trehalozą.
• Preparaty zawierające nowy składnik lipidowy, którym jest sacha inchi, wpływają korzystnie i bioprotekcyjnie na powierzchnię oka oraz właściwości filmu łzowego. Cechują się wysoką skutecznością i bezpieczeństwem.
• Pacjenci z DED z nadmiernym parowaniem odnoszą korzyści z preparatów zawierających liposomy fosfolipidowe, zwłaszcza o wyższym stężeniu fosfolipidów.
• Poprawa stanu powierzchni oka w trakcie terapii substancjami nawilżającymi następuje powoli. Wymagane jest regularne stosowanie preparatów minimum 4 × dziennie przez kilka miesięcy.
• Preparaty nawilżające mogą nie być skuteczne u niektórych pacjentów. Zaleca się, aby przy braku jakiejkolwiek poprawy po minimum miesięcznym stosowaniu rozważyć inne metody terapeutyczne.

Podsumowanie

Każdego roku publikowanych jest coraz więcej badań nad substancjami nawilżającymi w okulistyce. W większości z nich oceniany jest wpływ preparatów na przebieg terapii DED. Zostało wielokrotnie udowodnione, że są one skuteczne w leczeniu tej jednostki chorobowej. Ze względu na swoje właściwości działają terapeutycznie również w regeneracji powierzchni oka, w stanach zapalnych, alergicznych, po urazach i zabiegach operacyjnych. Są pomocnym środkiem w trakcie aplikacji i stosowania soczewek kontaktowych. Istotny jest jednak dobór odpowiedniego preparatu indywidualnie dla danego pacjenta, regularne stosowanie i monitorowanie efektu terapeutycznego.