Wpływ niedoboru witaminy B 12 na narząd wzroku i zaburzenia widzenia

i suplementacja witaminy B₁₂ mogą zapobiec trwałemu uszkodzeniu nerwu wzrokowego. Znajomość okulistycznych manifestacji niedoboru kobalaminy jest kluczowa dla skutecznej diagnostyki i leczenia pacjentów z niewyjaśnionymi zaburzeniami widzenia.

Właściwości witaminy B₁₂

Kobalamina jest rozpuszczalną w wodzie witaminą niezbędną do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Jako kofaktor pełni kluczową funkcję w ważnych reakcjach enzymatycznych: uczestniczy w przemianie homocysteiny w metioninę (z udziałem kwasu foliowego, czyli witaminy B₉) oraz w konwersji metylomalonylo-CoA do bursztynylo-CoA. Dzięki temu wpływa na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA – deoxyribonucleic acid), produkcję erytrocytów i wytwarzanie osłonek mielinowych neuronów ^{1, 2} .

Organizm ludzki nie syntetyzuje witaminy B₁₂, dlatego musi być dostarczana wraz z dietą – jest obecna głównie w produktach pochodzenia zwierzęcego (mięso, ryby, nabiał, jaja). Po spożyciu wiąże się w żołądku z czynnikiem wewnętrznym Castle’a (IF – intrinsic factor) i w tej postaci jest wchłaniana w końcowym odcinku jelita krętego. Wątroba gromadzi duże zapasy witaminy B₁₂, co pokrywa wieloletnie zapotrzebowanie na tę substancję, dlatego pierwsze objawy niedoboru pojawiają się zwykle dopiero po kilku latach upośledzonego wchłaniania lub niedostatecznego dostarczania organizmowi ³ .

Grupami szczególnie narażonymi na niedobór witaminy B₁₂ są:

• osoby z wrodzonym lub nabytym brakiem IF, w tym:
  • po resekcji żołądka
  • z przewlekłym zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka
  • w niedokrwistości Addisona-Biermera
  • w zespołach złego wchłaniania, np. w celiakii, chorobie Leśniowskiego-Crohna, po resekcji jelita krętego
• seniorzy (ze względu na niskie jej aplikowanie i złe wchłanianie z powodu achlorhydrii)
• pacjenci z cukrzycą, zwłaszcza stosujący preparaty metforminy
• osoby nadużywające alkoholu
• zażywający leki obniżające pH soku żołądkowego (z grup inhibitorów pompy protonowej [IPP], antagonistów receptora histaminowego H2)
• chorzy z zespołem ślepej pętli (kompetencyjne wykorzystanie witaminy B₁₂ przez bakterie jelitowe), a także w przebiegu chorób pasożytniczych (np. zarażeni bruzdogłowcem szerokim)
• wegeterianie i weganie.

Diagnostyka laboratoryjna niedoboru opiera się na oznaczeniu stężenia witaminy B₁₂ w surowicy krwi. Za niedobór uznaje się zwykle stężenie <148 pmol/l (~200 pg/ml) w obecności charakterystycznych objawów klinicznych i odchyleń w morfologii krwi. Wynik w zakresie granicznym wymaga potwierdzenia dodatkowymi testami – najczęściej pomiarem stężenia kwasu metylomalonowego (MMA – methylmalonic acid) i homocysteiny, które mają podwyższone wartości przy niedoborze kobalaminy ⁴ . U osób w podeszłym wieku ze względu na częsty utajony niedobór zaleca się oznaczenie stężenia zarówno witaminy B₁₂, jak i wspomnianych markerów metabolizmu. W diagnostyce różnicowej niedokrwistości megaloblastycznej (makrocytarnej) standardowo oznacza się też stężenie kwasu foliowego.

Objawy ogólnoustrojowe niedoboru witaminy B₁₂ są zróżnicowane i dotyczą przede wszystkim układu krwiotwórczego oraz nerwowego. Charakterystyczna jest niedokrwistość megaloblastyczna ze zwiększoną objętością krwinek czerwonych (MCV – mean corpuscular volume), której nierzadko towarzyszą: zmęczenie, zaburzenia koncentracji i pamięci, łatwa męczliwość, bladość powłok skórnych, tachykardia, a czasem łagodna żółtaczka (zażółcenie skóry i twardówek) wskutek nasilonej hemolizy nieefektywnie wytwarzanych krwinek. Może występować też bolesne wygładzenie języka (język Huntera [Hunter’s glossitis]) oraz utrata apetytu i masy ciała.

Do symptomów ze strony układu nerwowego należą: parestezje rąk i stóp jako wynik neuropatii obwodowej, poza tym zaburzenia równowagi, chodu, niezborność jako wynik zwyrodnienia sznurów tylnych rdzenia kręgowego, a także zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych, spowolnienie procesów psychicznych, depresja, zaburzenia spostrzegania (omamy, urojenia) jako wynik encefalopatii. Zmianom tym towarzyszą często objawy żołądkowo-jelitowe. Niedokrwistość nie zawsze jest obecna w chwili pojawienia się objawów neurologicznych.

W kontekście okulistycznym szczególną uwagę zwracają zaburzenia widzenia wynikające z neuropatii nerwu II wzrokowego – mogą one być jednym z objawów neurologicznych niedoboru witaminy B₁₂, a niekiedy nawet manifestacją wysuwającą się na pierwszy plan ⁵ .

Rola witaminy B₁₂ w narządzie wzroku

Witamina B₁₂ odgrywa istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu narządu wzroku, głównie za sprawą wpływu na układ nerwowy. Kobalamina (obok witamin B₁ [tiaminy] i B₆ [pirydoksyny]) należy do tzw. witamin neurotropowych, niezbędnych do utrzymania prawidłowej funkcji neuronów, w tym komórek siatkówki i nerwu wzrokowego. Jej prawidłowe stężenie warunkuje syntezę mieliny otaczającej włókna nerwowe – również aksony komórek zwojowych siat­kówki tworzące nerw wzrokowy. W przypadku niedoboru dochodzi do zaburzenia metabolizmu neuronów (deficyt adenozynotrifosforanu [ATP], stres oksydacyjny) i demielinizacji, co skutkuje degeneracją włókien nerwowych ^{6, 7} . Efektem tego procesu w oku jest stopniowe obumieranie włókien nerwu wzrokowego, zwłaszcza w obszarze pęczka plamkowo-tarczowego, który jest odpowiedzialny za centralne widzenie barwne.

Przewlekły niedobór witaminy B₁₂ może ponadto wpływać na naczynia siatkówki – wykazano m.in. zmniejszenie zarówno grubości włókien nerwowo-siatkówkowych, jak i gęstości naczyń kapilarnych siatkówki u pacjentów z niskim stężeniem kobalaminy. Prawdopodobnie jest to związane z uszkodzeniem komórek zwojowych siatkówki i towarzyszącą im redukcją zapotrzebowania metabolicznego. W literaturze opisywano również zwiększone ryzyko zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration) u osób z niedoborem witaminy B₁₂, co tłumaczy się podwyższonymi wartościami homocysteiny uszkadzającej śródbłonek naczyń ⁶ .

Z praktycznego punktu widzenia najważniejszym skutkiem niedoboru witaminy B₁₂ dla okulistów jest jednak neuropatia wzrokowa, która może prowadzić do znacznego pogorszenia ostrości wzroku (VA – visual acuity).

Objawy okulistyczne niedoboru witaminy B₁₂

Neuropatia nerwu wzrokowego spowodowana niedoborem B₁₂ (określana też jako neuropatia niedoborowa lub żywieniowa nerwu wzrokowego [NON – nutritional optic neuropathy]) jest rzadką, ale dobrze opisaną manifestacją deficytu kobalaminy. Typowy obraz kliniczny stanowi postępujące, bezbo­-
les­ne pogorszenie VA o charakterze obustronnym i raczej symetrycznym ⁵ . Pacjenci zwykle zgłaszają narastające zamglone widzenie centralne, trudności w czytaniu oraz zaburzenia rozpoznawania barw. Charakterystyczne są mroczki centralne lub centrocekalne w polu widzenia (VF – visual field), czemu towarzyszy dyschromatopsja – szczególnie upośledzone bywa rozpoznawanie barwy czerwonej i zielonej. Widzenie obwodowe pozostaje zazwyczaj zachowane. Co istotne, przebieg jest bezbolesny, co odróżnia ten stan od zapalenia nerwu wzrokowego występującego np. w stwardnieniu rozsianym (SM – sclerosis multiplex) jako pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego. Zajęcie obu nerwów wzrokowych jest najczęściej równomierne, przez co odruch źreniczny na światło (względny dośrodkowy deficyt źreniczny [RAPD – relative afferent pupillary defect]) może być symetryczny, w związku z powyższym brak jest typowego objawu Marcusa Gunna, co również może pomóc odróżnić neuropatię niedoborową od jednostronnych neuropatii zapalnych lub niedokrwiennych ^{5, 6} .

W badaniu dna oka początkowo tarcze nerwów wzrokowych mogą wyglądać prawidłowo lub być lekko przekrwione. W miarę progresji choroby rozwija się zblednięcie skroniowe tarcz nerwów wzrokowych świadczące o zaniku włókien w pęczku plamkowo-tarczowym. Na dalszym etapie zanik może stać się całkowity (pallor), z widocznym odbarwieniem całej tarczy i wyraźnym zanikiem warstwy włókien nerwowych siatkówki ⁵ . Obraz ten odpowiada nieodwracalnemu uszkodzeniu nerwu wzrokowego.

Badania elektrofizjologiczne (wzrokowe potencjały wywołane [VEP – visual evoked potentials]) wykazują zazwyczaj prawidłową latencję fali P100 przy istotnie obniżonej amplitudzie, co potwierdza aksonalny charakter uszkodzenia przy zachowaniu osłonek mielinowych we wczesnym okresie choroby.

Optyczna koherentna tomografia siatkówki (OCT – optical coherence tomography) pozwala ujawnić ścieńczenie warstwy włókien nerwowych w okolicy tarczy, zwłaszcza w kwadrancie skroniowym, oraz ubytki warstwy zwojowej w dołku centralnym. W zaawansowanych przypadkach ubytek warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL – retinal nerve fiber layer) dotyczy już wszystkich kwadrantów ^{9, 10, 11} .

Retinopatia związana z niedoborem B₁₂ wynika głównie z ciężkiej niedokrwistości i towarzyszącej trombocytopenii, które pojawiają się w przebiegu zaawansowanej choroby Addisona-Biermera. U części pacjentów okulistyczne objawy niedokrwistości mogą być pierwszym sygnałem alarmowym – zalicza się do nich bladość spojówek, a w badaniu dna oka – bladość tła dna i zmniejszone wypełnienie naczyń siatkówki (zwłaszcza w łagodniejszych przypadkach).

W cięższych niedoborach witaminy B₁₂, gdy stężenie hemoglobiny spada znacznie poniżej normy (<6-8 g/dl) i współistnieje małopłytkowość, mogą wystąpić bardziej dramatyczne zmiany na dnie oka, analogiczne do obserwowanych w retinopatii białaczkowej. Pojawiają się wtedy liczne wybroczyny śródsiatkówkowe, czasem z białawym centrum (plamy Rotha), które świadczą o mikrozatorach i lokalnym niedotlenieniu siatkówki. Mogą im towarzyszyć ogniska miękkie (kłębki waty) będące wyrazem mikrozawałów warstwy włókien nerwowych, a także wysięki twarde i znaczne poszerzenie oraz krętość żył siatkówki. Taki obraz określa się mianem retinopatii niedokrwistości megaloblastycznej. Opisano przypadki ciężkiego niedoboru B₁₂, w których nagłe pogorszenie widzenia w jednym oku było spowodowane masywnymi krwotokami siatkówkowymi w plamce ¹³ . Zmianom tym mogą towarzyszyć objawy przedmiotowe, takie jak szum w uszach i mroczki przed oczami, wynikające z niedokrwistości.

Warto podkreślić, że retinopatia spowodowana niedoborem kobalaminy występuje stosunkowo rzadko, głównie w skrajnych przypadkach, niemniej badanie dna oka u każdego chorego z niedoborem B₁₂ jest istotne, ponieważ może ujawnić typowe zmiany i przyspieszyć właściwą diagnostykę ogólną.

Zaburzenia akomodacji oraz ruchomości gałek ocznych nie należą do typowych objawów niedoboru witaminy B₁₂, jednak w piśmiennictwie można znaleźć pojedyncze opisy takich powikłań. Dotyczą one zwykle bardzo nasilonych, długotrwałych niedoborów, prowadzących do zmian demielinizacyjnych w obrębie pnia mózgu. Opisano m.in. przypadki obustronnej międzyjądrowej oftalmoplegii oraz oczopląs pionowy ku dołowi (DBN – downbeat nystagmus) u pacjentów z ciężkim niedoborem kobalaminy ¹⁴ . Mechanizm tych zaburzeń wiąże się z uszkodzeniem osłonek mielinowych w okolicy pęczka podłużnego przyśrodkowego oraz w rejonie pnia mózgu, który jest odpowiedzialny za kontrolę ruchów gałek ocznych. Sporadycznie ciężki niedobór B₁₂ może także powodować uszkodzenie nerwu okoruchowego (III) z opadnięciem powieki i rozszerzeniem źrenicy, co skutkuje zaburzeniami akomodacji i widzenia do bliży. Należy jednak podkreślić, że zaburzenia w zakresie ruchów gałek ocznych są niezwykle rzadkie w przebiegu izolowanego niedoboru witaminy B₁₂ i zazwyczaj wskazują na konieczność poszerzenia diagnostyki neurologicznej w kierunku innych przyczyn.

Diagnostyka różnicowa

Zaburzenia okulistyczne spowodowane niedoborem witaminy B₁₂ wymagają różnicowania z innymi chorobami nerwu wzrokowego o podobnym obrazie klinicznym. Postępująca obustronna utrata wzroku z zanikiem tarcz i centralnymi ubytkami VF występuje w kilku schorzeniach, które należy brać pod uwagę w diagnostyce. Najważniejsze z nich opisano poniżej.

Warto podkreślić, że przed rozpoznaniem neuropatii z niedoboru witaminy B₁₂ konieczne jest wykluczenie innych potencjalnie uleczalnych przyczyn uszkodzenia nerwu wzrokowego. Zawsze wskazany jest pełny profil badań laboratoryjnych, w tym m.in. oznaczenie stężenia witamin B₁₂, B₉, B₁, miedzi, glukozy, parametrów zapalnych i autoimmunologicznych, aby ustalić właściwe rozpoznanie.

Dziedziczne neuropatie wzrokowe

Do tego typu schorzeń należą przede wszystkim:

• dziedziczna neuropatia Lebera (LHON – Leber’s hereditary optic neuropathy)
• dominująca atrofia nerwu wzrokowego Kjera (ADOA – autosomal dominant optic atrophy).

W LHON młodzi mężczyźni (zwykle między 15 a 35 r.ż.) doznają podostrego pogorszenia widzenia (typowe są centralne ubytki VF), często najpierw w jednym oku, a w ciągu tygodni do kilku miesięcy w drugim. Dno oka może być początkowo prawidłowe lub wykazywać mikroangiopatię okołotarczową, a następnie rozwija się zanik skroniowy tarczy. Charak­terystyczny jest brak bólu oka. Wywiad rodzinny (dziedziczenie mitochondrialne po linii matki) i badanie genetyczne (mutacje mitochondrialnego DNA [mtDNA], np. m.11778G>A) pozwalają potwierdzić rozpoznanie. Z kolei ADOA ujawnia się zwykle do 1-2 dekady życia i często towarzyszą jej inne cechy, np. oczopląs, upośledzenie słuchu. Tutaj również pomocne jest badanie genetyczne (mutacja w genie OPA1).

Toksyczne neuropatie wzrokowe

Toksyczne neuropatie wzrokowe wynikają z uszkodzenia nerwu wzrokowego przez substancje toksyczne. Klasycznym przykładem jest tzw. ambliopia tytoniowo-alkoholowa (TAA – tobacco-alcohol amblyopia) obserwowana u osób nadużywających alkoholu i palących papierosy. Mechanizm nie jest do końca poznany; podejrzewa się działanie wolnych rodników oraz niedobory żywieniowe (witamin z grupy B) u tej grupy chorych. Istnieje teoria, że toksyny zawarte w tytoniu upośledzają wchłanianie witaminy B₁₂, potęgując jej niedobór. Innymi substancjami wywołującymi toksyczne uszkodzenie nerwu wzrokowego są m.in. leki przeciwgruźlicze (etambutol, izoniazyd), linezolid, inhibitory PDE-5 (sildenafil), a także metanol, glikol etylenowy i cyjanek potasu.

Neuropatie niedokrwienne i zapalne

Chociaż neuropatie niedokrwienne i zapalne mają zazwyczaj odmienny przebieg, czasem mogą imitować obraz obustronnej neuropatii niedoborowej. Przedni niedokrwienny zanik nerwu wzrokowego (NAION – non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy) przeważnie pojawia się nagle, jednostronnie, bez towarzyszącego bólu i wiąże się z występowaniem czyn­ników ryzyka sercowo-naczyniowego (cukrzyca, nadciśnienie tętnicze); u osób w podeszłym wieku zmiany mogą dotyczyć kolejno obojga oczu. W przeciwieństwie do niedoboru kobalaminy NAION cechuje obrzęk tarczy w ostrym okresie i altitudinalny ubytek VF (górna lub dolna połowa VF). Zapalenie pozagałkowe nerwów wzrokowych w przebiegu SM dotyka głównie młodych dorosłych i zazwyczaj przebiega z bólem oka przy ruchach oraz jednostronnie. Niemniej rzadsze postaci (np. zapalenie nerwów w przebiegu chorób ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego, NMOSD) mogą dawać obustronne ciężkie zaniewidzenie. Dlatego w każdym przypadku nietypowej neuropatii wzrokowej wskazane jest przeprowadzenie diagnostyki neurologicznej (rezonans magnetyczny mózgu i oczodołów, badanie płynu móz­gowo-rdzeniowego), by wykluczyć zmiany demielinizacyjne, naciekowe lub uciskowe.

Inne przyczyny

Spośród innych przyczyn postępującej obustronnej utraty wzroku z zanikiem tarcz i centralnymi ubytkami VF warto wspomnieć o:

• neuropatii popromiennej – dochodzi do niej po radioterapii (RTH – radiotherapy) okolicy oczodołu, siodła tureckiego; zmiany pojawiają się po 1-5 latach od RTH
• neuropatiach związanych z niedoborem innych witamin, np.:
  • witaminy B₁ – choroba beri-beri
  • witaminy E – ataksja z abetalipoproteinemią.

Leczenie i uzupełnianie niedoboru witaminy B₁₂

Leczenie niedoboru witaminy B₁₂ polega na suplementacji tej witaminy, najczęściej w postaci pozajelitowej. Standardowo stosuje się cyjanokobalaminę domięśniowo w dawce 1 mg. Zalecane schematy różnią się w zależności od nasilenia objawów – w ciężkich niedoborach z objawami neurologicznymi stosuje się początkowo dawki 1 mg codziennie lub co kilka dni przez 1-2 tygodnie, a następnie dawkę podtrzymującą 1 mg raz w miesiącu (często do końca życia, jeśli przyczyna niedoboru jest nieusuwalna jak w chorobie Addisona-Biermera). Według innych schematów – zwłaszcza przy braku ciężkich objawów neurologicznych – podaje się 1 mg cyjanokobalaminy raz w tygodniu przez 4-8 tygodni, a następnie raz na miesiąc. Coraz większą rolę odgrywa też doustna suplementacja wysokimi dawkami (np. 1-2 mg/24 godz.), która w badaniach większości przypadków okazała się równie skuteczna co iniekcje ² . Terapia doustna wymaga jednak dobrej współpracy pacjenta i regularnego przyjmowania leku, a przy zaburzeniach wchłaniania (typu brak czynnika wewnętrznego Castle’a, zespół złego wchłaniania) wskazane jest kontynuowanie iniekcji.

Przy współistniejącym niedoborze kwasu foliowego należy najpierw uzupełnić witaminę B₁₂, a dopiero w następnej kolejności foliany, suplementacja samej witaminy B₉ przy nierozpoznanym niedoborze B₁₂ może bowiem nasilić objawy neurologiczne (korygując obraz krwi, opóźnia rozpoznanie właściwej przyczyny) ¹⁵ .

Rokowanie

Rokowanie zależy od czasu rozpoczęcia leczenia. Zmiany hematologiczne (niedokrwistość) ustępują zwykle w ciągu kilku tygodni od wdrożenia suplementacji B₁₂. Poprawa objawów neurologicznych i okulistycznych jest wolniejsza i nie zawsze pełna – często trwa to kilka miesięcy. W opisanych w literaturze przypadkach zauważalna poprawa w zakresie VA i VF następowała mniej więcej po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia; ubytki barw mogą utrzymywać się dłużej. Jeśli doszło już do zaniku nerwu wzrokowego (bladości tarcz), rokowanie co do odzyskania pełnej funkcji wzroku jest niepewne – wiele doniesień wskazuje na częściową, niepełną poprawę widzenia mimo suplementacji, zwłaszcza gdy leczenie wdrożono późno ^{5, 15} . Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie. Okulista odgrywa kluczową rolę w wykryciu niedoboru B₁₂ – nie tylko poprzez znajomość charakterystycznych objawów ocznych (np. nietypowa obustronna neuropatia wzrokowa, zmiany na dnie oka w przebiegu niedokrwistości), lecz także kierując pacjenta na odpowiednie badania diagnostyczne.

W przypadku stwierdzenia niedoboru witaminy B₁₂ konieczna jest współpraca interdyscyplinarna (okulista, lekarz rodzinny, hematolog, neurolog), aby ustalić przyczynę niedoboru (np. dieta wegańska, choroba Addisona-Biermera, stan po resekcji żołądka, przewlekłe przyjmowanie metforminy) i wdrożyć adekwatne leczenie przyczynowe oraz suplementacyjne.

Podsumowanie

Niedobór kobalaminy może prowadzić do wielu powikłań okulistycznych, z których najpoważniejszym jest neuropatia nerwu wzrokowego skutkująca trwałym pogorszeniem wi­dzenia. Choć manifestacje oczne występują rzadko, ich roz­poznanie ma ogromne znaczenie – neuropatia z niedoboru witaminy B₁₂ jest potencjalnie odwracalna przy szybkim wdrożeniu leczenia, podczas gdy opóźnienie może skutkować nieodwracalnym zanikiem nerwu wzrokowego.

Okuliści powinni zachować czujność diagnostyczną u pacjentów z niewyjaśnionym pogorszeniem widzenia obuocznego, dyschromatopsją i anemicznymi zmianami dna oka. Przeprowadzenie podstawowych badań (morfologia krwi, stężenie witamin B₁₂ oraz B₉) jest prostym krokiem, który może ujawnić istotną przyczynę dolegliwości wzrokowych. W razie stwierdzenia niedoboru B₁₂ należy niezwłocznie rozpocząć suplementację oraz skierować pacjenta do odpowiedniego specjalisty w celu dalszej diagnostyki. Interwencja ta często pozwala nie tylko poprawić parametry hematologiczne, ale także zapobiec utracie wzroku.

Rola okulistów jest zatem kluczowa w wychwyceniu wczes­nych objawów ocznych niedoboru B₁₂ i inicjowaniu właściwego postępowania. W dobie starzejącego się społeczeństwa, rosnącej popularności diet wegańskich oraz powszechnego stosowania leków wpływających na wchłanianie B₁₂ (np. metformina, IPP) znajomość okulistycznych aspektów niedoboru kobalaminy jest niezbędna i pozwala lekarzowi okuliście na holistyczną opiekę nad pacjentem.