Radiochirurgia CyberKnife zmian ogniskowych w wątrobie u 77-letniego chorego na nieresekcyjnego raka wątrobowokomórkowego

badaniu przedmiotowym. Schorzenia współistniejące to alkoholowa marskość wątroby, nadciśnienie tętnicze i dna moczanowa.

W badaniach laboratoryjnych zwracało uwagę znaczne zwiększenie stężenia α-fetoproteiny (AFP) do 1064 ng/ml (wartości prawidłowe 0-5,8) oraz nieznaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz: alaninowej (AlAT) do 63 j.m./l i asparaginowej (AspAT) do 73 j.m./l. W tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej wykonanej po podaniu środka cieniującego uwidoczniono dwa ogniska wzmacniające się w fazie tętniczej położone w segmentach 4a i 6, osiągające wielkość odpowiednio 3 i 1,8 cm. Wątroba była marska, ale niepowiększona. Pod kontrolą TK wykonano biopsję jednej ze zmian. W badaniu histopatologicznym uzyskanego materiału rozpoznano raka wątrobowokomórkowego (HCC – hepatocellular carcinoma).

Wymagany zakres wycięcia tkanki wątrobowej nie pozwolił zakwalifikować chorego do resekcji wątroby. Skierowano go zatem do Instytutu Chirurgii Cybernetycznej w podwarszawskim Wieliszewie w celu rozważenia możliwości zastosowania radiochirurgii aparatem CyberKnife (fot. 1).

Badaniem mającym zadecydować o możliwości takiego leczenia był rezonans magnetyczny (MR) wykonany po czterech miesiącach od ustalenia rozpoznania (fot. 2). Stwierdzono powiększenie rozmiarów opisywanych wcześniej ognisk w wątrobie. Zmiana położona w segmencie 4a, w okolicy pęcherzyka żółciowego, osiągnęła wymiary 7,3 x 6 cm, a zmiana w segmencie 6 – 3 x 2 cm. W segmentach 5 i 7 uwidoczniono też nowe ogniska o średnicy poniżej 1 cm, nieulegające wzmocnieniu po podaniu środka cieniującego, dostrzegalne jedynie na obrazach T2-zależnych oraz w badaniu wykonanym metodą obrazowania dyfuzyjnego (DWI – diffusion-weighted imaging). Pozostały miąższ wątroby wykazywał cechy przebudowy marskiej. Nie uwidoczniono innych nieprawidłowości w obrębie jamy brzusznej, w tym powiększonych węzłów więzadła wątrobowo-dwunastniczego.

Stopień zaawansowania nowotworu określono jako T3N0M0 według klasyfikacji TNM.

Ponowna ocena laboratoryjna wydolności marskiej wątroby wykazała graniczne stężenie bilirubiny – 1,06 mg/dl oraz zwiększoną aktywność γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP ) – 330 j.m./l, AspAT – 89 j.m./l i AlAT – 72 j.m./l. Nie stwierdzono wydłużenia czasu protrombinowego, a stężenie albuminy było prawidłowe. Brak wodobrzusza i objawów encefalopatii pozwoliły na zakwalifikowanie chorego do grupy A w skali Childa-Pugha.

Omówienie

Rak wątrobowokomórkowy jest rozpoznawany rocznie u 5 na 100 tys. osób. Zajmuje piąte miejsce wśród najczęściej występujących nowotworów złośliwych i trzecie miejsce wśród najczęstszych onkologicznych przyczyn zgonu. Rozwija się na podłożu marskości lub wirusowego zapalenia wątroby. Operacja stwarza szansę na wyleczenie, jej przeprowadzenie jest jednak możliwe jedynie u chorych na nowotwór we wczesnych stadiach zaawansowania. U większości chorych przydatne okazuje się zastosowanie metod pozwalających na wydłużenie czasu przeżycia, takich jak:

• resekcja chirurgiczna
• radioablacja
• krioablacja
• chemioterapia
• chemioembolizacja przeznaczyniowa.

Kolejną obiecującą i nieinwazyjną metodą leczenia miejscowego jest radioterapia stereotaktyczna, będąca przedmiotem niniejszego opracowania.

Opcje leczenia chirurgicznego

Postępowaniem z wyboru jest u chorych na HCC operacja wycięcia guza. Możliwość jej przeprowadzenia stwarza szansę na wyleczenie 10 proc. chorych. ¹ Wśród rodzajów operacji są:

• nieanatomiczna resekcja miąższu wątroby
• segmentektomia
• hemihepatektomia
• hepatektomia połączona z przeszczepieniem wątroby – metoda ta jest szczególnie godna uwagi, jeśli uwzględnić postępowanie stosowane w Instytucie Chirurgii Cybernetycznej.

Współistnienie u większości chorych przewlekłej hepatopatii znacznie ogranicza możliwości resekcji miąższu wątroby, zwłaszcza rozleglej, z uwagi na ryzyko niewydolności pozostawionego miąższu. Operacja ta nie pozwala również na usunięcie potencjalnych przerzutów znajdujących się w pozostawionej części wątroby. Resekcja z oczywistych względów nie wpływa na naturalny przebieg choroby podstawowej, czyli marskości wątroby, odpowiedzialnej za rozwój nowotworu.

Optymalną metodą leczenia wydaje się przeszczepienie wątroby, pozwalające u wybranych chorych na radykalne usunięcie nowotworu, a jednocześnie na wyleczenie marskości wątroby. Niestety, problemy z doborem dawców sprawiają, że zastosowanie tej metody jest możliwe jedynie w wybranej grupie, a czas oczekiwania na zabieg niekorzystnie wpływa na wyniki leczenia onkologicznego. Konieczne staje się zatem opracowanie standardów postępowania w okresie między ustaleniem rozpoznania a przeszczepieniem, uwzględniające zastosowanie w tym czasie metod skutecznych miejscowo. Optymalną metodą pomostową wydaje się radiochirurgia stereotaktyczna.

Dobierając najwłaściwszy dla chorego sposób postępowania, należy uwzględnić umiejscowienie zmian w wątrobie, konieczny obszar resekcji oraz rezerwę, czyli objętość zdrowej tkanki wątroby. Rezerwa ta nie może być mniejsza niż 30 proc. objętości całego narządu, by zapewnić regenerację i przejęcie jego czynności. ² U chorych ze współistnieniem marskości wątroby należy pozostawić co najmniej 40 proc. wyjściowej objętości wątroby.

O wyborze optymalnej dla danego chorego metody postępowania powinien decydować zespół lekarzy specjalizujących się w różnych dziedzinach (tzw. zespół wielospecjalistyczny).

Zabiegi ablacyjne

Zabiegi ablacyjne wykorzystywane w leczeniu chorych na HCC to ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA – radiofrequency ablation), ablacja mikrofalowa (MWA – microwave ablation) oraz krioablacja. ^{1, 2} Skuteczność wszystkich tych zabiegów jest większa, jeśli średnica guza nie przekracza 3-5 cm (w zależności od zastosowanej techniki). Zmniejsza się natomiast, gdy guz leży w pobliżu dużych naczyń krwionośnych lub wnęki wątroby, z uwagi na zmiany temperatury w następstwie kontaktu z przepływającą krwią.

Chemio- i radioterapia

Metodą uznanej przydatności w leczeniu chorych na HCC jest chemioterapia przeztętnicza (TACE – transarterial chemoembolization).

Skuteczność chemioterapii układowej ocenia się obecnie w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem młodych chorych na HCC, nieobciążonych schorzeniami współistniejącymi. Przeciwnowotworowe działanie ukierunkowanego leczenia sorafenibem udowodniono w badaniu klinicznym SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol), ale mediana czasu przeżycia chorych wydłużyła się zaledwie do 10,7 miesiąca. ³ Przedmiotem badania są również bewacyzumab i erlotynib.

Klasyczna radioterapia nie znalazła zastosowania w leczeniu chorych na HCC z uwagi na znaczną ruchomość oddechową wątroby, która przyczyniała się do napromieniania nie tylko ogniska nowotworu, lecz również szerokiego marginesu tkanek zdrowych. Zwiększało to ryzyko wystąpienia powikłań popromiennych w wątrobie (zespołu RILD – radiation induced liver disease), której tkanka cechuje się dużą wrażliwością na działanie promieniowania. ^{2, 4}

Obiecującą nowoczesną metodą radioterapii jest wybiórcza wewnętrzna terapia izotopowa (SIRT – selective internal radiation therapy) polegająca na podaniu do tętnicy wątrobowej mikrosfer znakowanych itrem 90. Mikrosfery osadzają się w ogniskach HCC zaopatrywanych przez odgałęzienia tętnicy wątrobowej, nie przedostają się natomiast do naczyń żylnych, dzięki czemu cała energia promieniowania jest uwalniana w tkance nowotworu. Wykorzystanie tej metody zaleca się u chorych, u których współistnieje zakrzepica żylna lub nowotwór jest wieloogniskowy. Dotychczasowe jej zastosowanie przynosiło duże odsetki odpowiedzi, ostateczna ocena jej skuteczności wymaga jednak przeprowadzenia dalszych badań.

Fot. 2 Obraz MR przed leczeniem. (a) W projekcji osiowej widoczna zmiana w segmencie 6. (b) Na przekroju poprzecznym w segmencie 4 widoczna zmiana w okolicy pęcherzyka żółciowego.

Fot. 2 Obraz MR przed leczeniem. (a) W projekcji osiowej widoczna zmiana w segmencie 6. (b) Na przekroju poprzecznym w segmencie 4 widoczna zmiana w okolicy pęcherzyka żółciowego.

Radiochirurgia

Wprowadzenie nowych technologii, a także możliwość zastosowania radiochirurgii nie tylko w obrębie czaszki, zdolność do monitorowania toru oddechowego i precyzyjnego kierowania dawki na guz z minimalnym napromienianiem otaczającej go tkanki sprawiły, że metoda ta znalazła zastosowanie w leczeniu chorych na nowotwory wątroby. U chorych niekwalifikujących się do chirurgicznej resekcji zmian w wątrobie skuteczność radiochirurgii jest porównywalna z opisywaną dla innych metod miejscowej ablacji.

Aparat CyberKnife służy do wykonywania stereotaktycznej radioterapii pojedynczych zmian umiejscowionych, m.in. w wątrobie. Metoda ta budzi ogromne zainteresowanie, zwłaszcza że pojawia się coraz więcej doniesień o zachęcających wynikach jej wykorzystywania.

Fot. 3 Badanie TK wykonane w celu zaplanowania leczenia. (a) Na przekroju czołowym widoczny guz w segmencie 6. (b) Na przekroju poprzecznym widoczny guz w segmencie 4.

Fot. 3 Badanie TK wykonane w celu zaplanowania leczenia. (a) Na przekroju czołowym widoczny guz w segmencie 6. (b) Na przekroju poprzecznym widoczny guz w segmencie 4.

Tse i wsp. z Princess Margaret Hospital przedstawili zindywidualizowany schemat postępowania zastosowany w grupie 41 chorych na nieoperacyjnego HCC znacznej wielkości, podobnie jak u omawianego chorego. Dawkę promieniowania uzależniano od objętości napromienianej wątroby i podawano w sześciu frakcjach. Miejscowe opanowanie nowotworu uzyskano u 65 proc. leczonych, a metoda okazała się bezpieczna. ⁵

Autorzy z ośrodka CyberKnife w Lille opublikowali wyniki badań przeprowadzonych z udziałem dużych grup chorych na HCC oraz chorych z pojedynczymi przerzutami do wątroby. Napromieniano ich dawką wynoszącą 45 Gy podawaną w trzech frakcjach. Miejscowe opanowanie nowotworu obserwowano po roku u 84 proc., a po 2 latach u 74 proc. leczonych. Lepsze wyniki osiągano wśród chorych, u których ognisko nowotworu było mniejsze niż 5 cm. ⁶

Dewas i wsp. przedstawili wyniki uzyskane w grupie 345 chorych, w tym u 98 w wieku powyżej 70 lat i 17 w wieku powyżej 80 lat. Współistniejące schorzenia uniemożliwiały przeprowadzenie operacji resekcyjnej, natomiast bardzo dobrze tolerowali oni leczenie z użyciem CyberKnife. Zdaniem autorów wykorzystanie tej metody jest szczególnie cenne u chorych w podeszłym wieku, pozwala bowiem na miejscowe opanowanie nowotworu, bez narażania ich na wystąpienie powikłań. ⁷

Kwon i wsp. stosowali CyberKnife w leczeniu chorych na nieoperacyjne HCC o niewielkich rozmiarach. Dawkę wynoszącą 30-39 Gy podawali w 3 frakcjach. Uzyskali dobre wyniki, roczne przeżycie chorych wyniosło bowiem 93 proc., a trzyletnie 58 proc. Autorzy podkreślają nieinwazyjność i dobrą tolerancję metody. ⁸

O’Connor i wsp. zastosowali pomostowe leczenie radiochirurgiczne za pomocą CyberKnife w grupie 10 chorych wstępnie zakwalifikowanych do przeszczepienia wątroby i oczekujących na dawcę narządu. Postępowanie to stwarzało im szansę na odroczenie radykalnego leczenia chirurgicznego. Wszyscy przeżyli 5 lat. ⁹

W wybranej grupie chorych radiochirurgia CyberKnife może być alternatywą dla operacji. Niewielka inwazyjność i dobra tolerancja tej metody sprawiają, że jej wykorzystanie zaleca się zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku, u których zabiegi otwarte lub laparoskopowe są obarczone dużym ryzykiem powikłań.

W Instytucie Chirurgii Cybernetycznej do leczenia metodą radiochirurgii z użyciem CyberKnife kwalifikujemy:

1. chorych z przerzutami do wątroby oraz chorych na HCC lub raka przewodów żółciowych, którym nie można zaproponować operacji

2. chorych z kilkoma ogniskami nowotworowymi w wątrobie, jeśli takich ognisk jest mniej niż pięć, maksymalna średnica każdego z nich jest mniejsza niż 5 cm lub łączna ich średnica jest mniejsza niż 10 cm

3. chorych, u których z obszaru napromieniania można wyłączyć co najmniej 700 ml zdrowego miąższu wątroby

4. chorych w stanie ogólnym uznanym za dobry zgodnie z ogólnie przyjętymi kryteriami, u których marskość wątroby tylko nieznacznie upośledza jej czynność (stopień A lub B w skali Childa-Pugha)

5. chorych, u których w badaniu MR nie stwierdzono satelitarnych ognisk nowotworu.

Dokładne zaplanowanie leczenia tą metodą wymaga wykonania badania MR z podaniem środka cieniującego.

Postępowanie z omawianym chorym

U omawianego chorego o niemożności przeprowadzenia resekcji zmian zadecydowała ich wieloogniskowość i umiejscowienie w obu płatach wątroby. Zakwalifikowano go zatem do radioterapii z użyciem CyberKnife. Zaplanowano napromienianie jedynie dwóch większych ognisk, o wymiarach odpowiednio 7,3 x 6 i 3 x 2 cm, pominięto natomiast dwa ogniska o średnicy mniejszej niż 1 cm – widoczne tylko w niektórych sekwencjach badania MR i niewzmacniające się po podaniu kontrastu, mogły więc odpowiadać guzkom regeneracyjnym wątroby.

Fot. 4 (a, b). Obraz MR po 7 miesiącach od zakończenia leczenia. Widoczna regresja obu zmian w wątrobie.

Fot. 4 (a, b). Obraz MR po 7 miesiącach od zakończenia leczenia. Widoczna regresja obu zmian w wątrobie.

Przed przystąpieniem do właściwego leczenia pod kontrolą ultrasonograficzną do każdego z ognisk nowotworu wszczepiono dwa złote znaczniki. Po 14 dniach, niezbędnych do ustabilizowania się pozycji znaczników, wykonano badanie TK z podaniem środka cieniującego (fot. 3). Na uzyskanych obrazach zaznaczono kontury obu zmian i obliczono makroskopową objętość nowotworu (GTV – gross tumor volume). Okazała się ona duża, łączna średnica obu ognisk nowotworu przekraczała bowiem 10 cm. Wraz ze współistnieniem marskości wątroby i podeszłym wiekiem chorego zwiększało to ryzyko wystąpienia zespołu RILD. Częstość pojawiania się tego powikłania wzrasta wraz ze wzrostem objętości napromienianej tkanki wątroby oraz zastosowanej dawki promieniowania. ⁴ Zrezygnowano zatem z wytyczania klinicznej objętości tarczowej (CTV – clinical target volume), czyli marginesu tkanek wokół guza pozostających poza jego zarysem widocznym w TK, w którym mogą się znaleźć komórki nowotworowe, a wyznaczono jedynie margines planowanej objętości tarczowej (PTV – planning target volume) uwzględniający niedoskonałości ustawienia i zapewniający dokładność napromieniania ruchomych celów aparatem CyberKnife.

Zmodyfikowano również dawkę promieniowania i schemat jej frakcjonowania. Podczas radykalnego leczenia pojedynczych ognisk nowotworowych w wątrobie standardowo podaje się dawkę 45 Gy/izodozę 75 proc. w trzech frakcjach. ¹⁰ Opierając się na wynikach uzyskanych przez Tse i wsp. ⁵ w grupie chorych z dużymi nieresekcyjnymi HCC, zaplanowano podanie 30 Gy/izodozę 75 proc. w sześciu frakcjach. Pozwoliło to na przeprowadzenie leczenia bez narażania chorego na wystąpienie powikłań zagrażających życiu.

Wykorzystano zautomatyzowany system do radiochirurgii CyberKnife. Składa się on z akceleratora LINAC generującego promieniowanie fotonowe 6 MV osadzonego na ramieniu robota o szerokim zakresie ruchu, pozwalającego skupić promieniowanie w dowolnym nieizocentrycznym punkcie. Dokładnemu obrazowaniu w czasie rzeczywistym (tzw. tracking, czyli śledzenie położenia objętości tarczowej) służył system lamp rentgenowskich kilowoltowych i detektorów sprzężonych z systemem poruszającym stołem terapeutycznym i z robotem. Wykonywane zwykle co 30–60 sekund zdjęcia portalowe natychmiast korelowano z prawidłowym ułożeniem chorego, które korygowano, jeśli przekroczono dopuszczalne wartości progowe. U chorych z guzami wątroby system śledzi położenie ognisk nowotworu na podstawie pozycji wszczepionych wcześniej złotych znaczników, znajdujących się w samym ognisku lub jego bezpośrednim sąsiedztwie. System synchronizacji ruchów oddechowych chorego z ruchami ramienia robota zapewnia stałe napromienianie ogniska nowotworu w różnych fazach oddechowych. Oszacowana przez producenta systemu dokładność w ustalaniu położenia ruchomych celów jest mniejsza niż 1,5 mm. ¹¹ Technologia ta umożliwia precyzyjne napromienianie ognisk nowotworu w wątrobie, udaje się przy tym zachować jej czynność.

Omawiany mężczyzna był jednym z pierwszych chorych, u których w naszym ośrodku zastosowano napromienianie ognisk nowotworu w wątrobie. Mimo dużej objętości zmian tolerancja leczenia i odpowiedź na nie była dobra. W wykonanym po siedmiu miesiącach od zakończenia leczenia badaniu MR jamy brzusznej (fot. 4) stwierdzono zmniejszenie rozmiarów obu ognisk: zmiany położonej przypęcherzykowo w segmencie 4 z 7,3 do 2,1 cm, a zmiany w segmencie 6 z 3 do 2,3 cm. W obu ogniskach uwidoczniono obszary martwicy centralnej.

Rozpoznany wcześniej, ale niepoddany leczeniu guzek w segmencie 7 nie zmienił się w porównaniu z badaniem poprzednim. Nie uwidoczniono drugiej drobnej zmiany opisywanej wyjściowo w segmencie 5. Wyniki wykonanych badań laboratoryjnych ujawniły zmniejszenie stężenia AFP do 13,5 ng/ml, natomiast utrzymywała się zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Dotychczasowa obserwacja trwa rok. Chory nie zgłasza dolegliwości, prowadzi aktywny tryb życia.

Podsumowanie

Najbardziej dostępną, a zatem najczęściej stosowaną, metodą leczenia chorych na HCC we wczesnych stadiach zaawansowania jest anatomiczna resekcja miąższu wątroby. Nową, obiecującą metodą jest radioterapia stereotaktyczna aparatem CyberKnife, którą można wykorzystać u chorych z przeciwwskazaniami do operacji. Jest ona przy tym nieinwazyjna i dobrze tolerowana, również przez chorych w podeszłym wieku. Dawkę promieniowania podaje się w trzech frakcjach.

Dane z piśmiennictwa świadczą, że wprowadzenie tej metody pozwoliło na uzyskanie lepszych wyników, niż po zastosowaniu innych metod leczenia miejscowego.